Tadalafil及其类似物的合成研究进展

1、Tadalafil及其类似物的合成研究进展姓名：黄晓俊 学号：S1211W2131 5型磷酸二酯酶简介 目前已知的磷酸二酯酶（PDE）超过 50 种。PDE 主要功能在于切割水解细胞内的第二信使cAMP和(或) cGMP, 导致其水平下降, 继而使其下游蛋白激酶G( PKG)活性减弱, 从而调控各种生物学效应。多数细胞内含有众多不同的PDE 酶亚型,但各种PDE 表达的量以及在亚细胞空间分布不同,因此造成其功能也各异。目前作用于PDE 的药物如磷酸二酯酶抑制药已在临床上应用, 用于治疗心血管疾病、哮喘、勃起功能障碍和肺动脉高压等。 磷酸二酯酶抑制药根据其作用于PDE 的特性可分为相对非选择性的

2、和选择性的两大类。非选择性抑制药有兴奋药咖啡碱( caffeine)和支气管扩张药茶碱( theophy lline), 它们能同时抑制多种PDE的催化活性, 因此特异性不强。选择性抑制药又可分为 PDE-3、PDE-4、PDE -5 抑制药等, 如米力农(milrinon)可特异性阻抑 PDE-3, 曾用于治疗高血压和心功能衰竭, 但因其可能诱发致命性的心律失常, 目前临床已很少应用; 还有PDE-4抑制药 rolipram, PDE-4A抑制药 roflumilast和 cliomilast，3者都是潜在的有待开发的非甾体气道消炎药; PDE-5 抑制药, 主要用于勃起功能障碍和肺动脉高压

3、的治疗, 目前已经上市的有西地那非( sildenafil，Viagra,Pfizer, 1998)、他达拉非( tadalafil ，Cialis, Lilly, 2003)和伐地那非( vardenafil， Levitra, Bayer ,2003)等。2 他达拉非简介及其合成路线 (6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并1,2-1,6-吡啶并3,4-b吲哚-1,4-二酮 他达拉非 (Tadalafil ) 是一种5型磷酸二酯酶(PDE 5) 抑制剂，由葛兰素史克公司 (GSK) 最初研发， 并随后转让给ICOS公司，后

4、由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发。2003年经FDA 批准，作为治疗男性勃起功能障碍 (MED) 的药物在美国上市1。 目前, 发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压2-3。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长，患者有更大的自主性等优点。适应症：（1）勃起功能障碍（2）肺动脉高压合成路线：-芳基乙胺在酸性条件下与羰基化合物（如醛）缩合再环化为1,2,3,4-四氢异喹啉。 -芳香乙胺与醛在酸性条件下缩合脱水为亚胺（席夫碱），然后亚胺质子化后形成的亚胺离子作为亲电试剂，对芳环进行亲电芳香取代发生环化，便得到四氢异喹啉。13 这是一个 6-endo-trig 关环反应，Bald

5、win规则预测该环化反应是有利的（favoured）。 P-S反应路线一4-5：路线一：路线一中所用三氟乙酸的腐蚀性强,对操作人员以及反应设备要求高,反应时间较长，总收率只有25%。路线二6：路线二：路线二中不存在结晶诱导非对称性转变(crystallization一induced asymmetric transformation, CIAT) 的过程，因此产率相对较低，分离过程较复杂。 从以上的反应路线可以看出，他达拉非合成的关键步骤是P一S 反应制备顺式四氢-咔琳结构，但P一S 反应会生成顺式和反式两种产物，因此理想的情况是能够控制该反应的立体选择性，使生成单一的顺式产物。路线三7：路线

6、三：该路线的P一S反应中，D-色氨酸甲醋盐酸盐中的氯化氢代替了路线一中的三氟乙酸来催化环合反应；并且该路线的CIAT 过程是在异丙醇中进行的，总收率达到了83%。路线四8：路线四：该路线的CIAT 过程是在盐酸和甲醇的混合溶液中进行的，盐酸作为催化剂，而甲醇和水则作为 CIAT 过程的溶剂。反应完后冷却反应液以降低产物的溶解度，顺式异构体从溶液中析出，过滤即可，收率为85% 。 随后的两步反应的收率较高，最终制得他达拉非，总收率为53 % 。路线五9：路线五:这条路线收率很低,由于最后一步反应用了正丁基锂,并且还要求低温反应, 反应条件比较苛刻,不太适合工业化生产。三伐地那非简介 2-2-乙氧

7、基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰苯基-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并5,1-f1,2,4三嗪-4-酮盐酸盐 伐地那非(Vardenafil)是德国拜耳（Bayer）与葛兰素史克（Glaxo Smith Kline）公司经过多年研制开发的，是通过抑制5型磷酸二脂酶(PDE-5)起作用的，同西地那非相比，它有以下优点：用量少，只需20mg(西地那非需要120 mg-150mg) 。起效时间快，15至30分钟之内见效。副作用小，但因个体的差异，仍有不足2%的人会略感轻微头痛。四西地那非简介及其合成路线 1-4-乙氧基-3-5-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并4，3d嘧

8、啶）苯磺酰-4-甲基哌嗪枸橼酸盐 西地那非是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物，由美国Pfizer公司研制生产，1998年3 月经美国食品药品管理局批准为处方药， 用于治疗男性勃起功能障碍( MED) ，成为临床上第一个专门的有效治疗MED 的口服药。目前该药已在几十个国家和地区销售。适应症：（1）勃起功能障碍（2）肺动脉高压合成路线：路线一10：路线二11：路线三12：路线四13：路线五14：路线六15： 五展望 PDEs同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理功能。同时,不只每个PDE家族有特异性底物和调节特点,而且每个家族各成员间也有组织、细胞、亚细胞特异性表

9、达的不同,参与不同的信号传导通路。选择性PDEs抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs成为药物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE同工酶家族。而且随着分子生物学、生物化学、药理学的研究发展,PDE同工酶被细分为若干亚家族及次亚家族,所以药物可高特异性作用于某靶点,而大大减少毒副作用。对于选择性PDEs抑制剂的研究,目前大多尚处于基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将拥有一个艰辛而又前景无限的未来。参考文献：l Nathan H P, Me

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12、a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2, 2, 3,6, 7, 12, 12 a一hexahydropyrazino1, 2,-1, 6-pyrido-3, 4-b inbole-1, 4-dioneJ.J Med Chem , 2003, 46:4533一4542.6 Revell JD, Srinivasan N, Ganesan A.Two concise synthesis of cialis via the N-acyliminium Pictet-Spengler reaction J.Synlett, 2004, 1428一1

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