广州华港肝病医院讲解肝硬化的治疗进展

1、肝硬化治疗的一些进展与共识肝硬化治疗的一些进展与共识 广州华港中医肝病医院广州华港中医肝病医院n绪言绪言n肝硬化的病因学肝硬化的病因学n肝硬化的自然史肝硬化的自然史n肝硬化及其并发症的治疗肝硬化及其并发症的治疗肝硬化由于各种原因作用于肝脏，引起弥漫性肝细胞变性坏死，网状支架塌陷，结缔组织增生、降解失衡，形成纤维间隔，最终导致原有肝小叶结构破坏、形成假小叶。绪 言正常肝脏正常肝脏肝硬化肝硬化PTCVFibrosisRegenerating Nodule绪 言绪言临床上主要临床上主要表现为肝功表现为肝功能损害和门能损害和门脉高压症及脉高压症及其所导致的其所导致的门腔静脉门腔静脉分流。分流。 肝硬化

2、的病因学肝硬化的病因学n已确定的肝硬化病因已确定的肝硬化病因 n未证实的病因未证实的病因 n病因不明或暂时未能明确病因不明或暂时未能明确已确定的肝硬化病因n感染性因素感染性因素 病毒感染：病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎，丁型肝炎， 巨细胞病毒巨细胞病毒 血吸虫病血吸虫病 弓形体病弓形体病 棘球绦虫病棘球绦虫病 梅毒梅毒n酒精酒精 n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎n代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病病因学n糖原累积病糖原累积病n胆道疾病胆道疾病n非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝n药物和毒物药物和毒物n静脉流出道阻塞静脉流出道阻塞n肉瘤样病肉瘤样

3、病n空回肠短路空回肠短路 病因学未证实的病因未证实的病因n真菌毒素真菌毒素n营养不良营养不良n肥胖肥胖n糖尿病糖尿病n移植物抗宿主病移植物抗宿主病 病因学病因不明或暂时未能明确病因不明或暂时未能明确n主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化；主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化；n约占约占1010-25-25；n在我国，隐原性肝硬化主要由在我国，隐原性肝硬化主要由HBVHBV所导致的，所导致的，但由于免疫低下或病毒变异而使临床常用的检但由于免疫低下或病毒变异而使临床常用的检测指标阴性，应该进行测指标阴性，应该进行HBVDNAHBVDNA的检测或者肝组的检测或者肝组织中织中HBVHBV基因或特异性抗原的

4、检测；基因或特异性抗原的检测；n西方国家隐原性肝硬化常常由酒精所引起；西方国家隐原性肝硬化常常由酒精所引起；病因学肝硬化的自然史慢性乙型肝炎的自然病程慢性乙型肝炎的自然病程HBeAg阳性的阳性的 CHB肝硬化肝硬化失代偿性肝病失代偿性肝病死亡死亡肝细胞肝癌肝细胞肝癌 (HCC)HBeAg阴性的阴性的 CHBn肝硬化的发生肝硬化的发生n肝癌的发生肝癌的发生n肝硬化的预后肝硬化的预后自然史n慢性慢性HBVHBV感染进展到肝硬化的情况因种族、血感染进展到肝硬化的情况因种族、血清免疫学特征以及临床表现不同而不同。清免疫学特征以及临床表现不同而不同。n对未治疗慢性乙型肝炎病人的长期研究表明，对未治疗慢性

5、乙型肝炎病人的长期研究表明，肝硬化的发生率为肝硬化的发生率为2 25/1005/100人年。人年。n由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的5 5年累计发生年累计发生率为率为8 82020间。间。nHBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率高于高于HBeAgHBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，发生率阴性的慢性乙型肝炎患者，发生率为为8 810/10010/100人年。人年。自然史肝硬化的发生肝硬化的发生n临床发现肝硬化患者的平均年龄为临床发现肝硬化患者的平均年龄为4141 5252岁。岁。n男性显著高于女性，男女之比为男性显著高于女性

6、，男女之比为2.22.2 1818。n代偿性肝硬化进展隐匿，大约仅有代偿性肝硬化进展隐匿，大约仅有2424的病的病人临床表现显著。人临床表现显著。自然史各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量自然史亚洲和欧洲的亚洲和欧洲的HBVHBV感染者肝硬化感染者肝硬化失代偿发生率失代偿发生率自然史肝硬化肝硬化失代偿初期阶段失代偿初期阶段表现表现 自然史肝癌肝癌的的发生发生n宿主因素宿主因素 男性感染者发生率高于女性的男性感染者发生率高于女性的3 3到到6 6倍倍n病毒因素病毒因素n一些其它环境因素一些其它环境因素 酒精、合并酒精、合并HCVHCV或丁型肝炎病毒（或丁型

7、肝炎病毒（HDVHDV）感染增）感染增加了肝癌发生的危险性加了肝癌发生的危险性 自然史病毒复制状态不同人群肝癌发生率自然史病毒因素病毒因素肝癌发生率肝癌发生率自然史肝硬化肝硬化的预后的预后自然史自然史肝硬化及其并发症的治疗n早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强支持治早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强支持治疗和一般治疗，阻断肝纤维化的进展，促进病情疗和一般治疗，阻断肝纤维化的进展，促进病情缓解，延长代偿期；缓解，延长代偿期；n失代偿患者的治疗主要是对症治疗，抢救并发症；失代偿患者的治疗主要是对症治疗，抢救并发症；n有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症和时有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症

8、和时机进行手术治疗。机进行手术治疗。n一般监测和处理一般监测和处理n抗病毒治疗抗病毒治疗n腹水腹水 n上消化道出血上消化道出血n继发感染继发感染 n肝性脑病肝性脑病 n肝肾综合征肝肾综合征 n原发性肝癌原发性肝癌 治疗一般监测和处理n避免肝功能的进一步损伤避免肝功能的进一步损伤 n疾病监测疾病监测 治疗避免肝功能的进一步损伤避免肝功能的进一步损伤n禁酒禁酒n避免过度劳累避免过度劳累n避免潜在的肝毒性药物避免潜在的肝毒性药物n避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药n避免重叠感染避免重叠感染n育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠 治疗疾病监测疾病监

9、测每每3 36 6个月根据实验室和临床指标监测疾病的严个月根据实验室和临床指标监测疾病的严重。重。所有肝硬化患者都应该每所有肝硬化患者都应该每2 2年年1 1次采用内镜监测食次采用内镜监测食道和胃底静脉曲张道和胃底静脉曲张 对于由对于由HBVHBV所导致的肝硬化，在抗病毒治疗时应所导致的肝硬化，在抗病毒治疗时应每每3-63-6个月监测个月监测HBV DNAHBV DNA和和HBeAgHBeAg；对于代偿性的丙型肝炎肝硬化，应用聚乙二醇干对于代偿性的丙型肝炎肝硬化，应用聚乙二醇干扰素治疗前应该检测病毒的基因型，在治疗期间，扰素治疗前应该检测病毒的基因型，在治疗期间，特别是最初特别是最初1212周

10、监测周监测HCVRNAHCVRNA的水平和动态变化。的水平和动态变化。 对肝癌发生的监测对肝癌发生的监测 每每6 6个月检测血清个月检测血清AFPAFP水平和水平和肝脏超声。肝脏超声。 治疗抗病毒治疗抗病毒治疗治疗n干扰素干扰素 n拉米夫定拉米夫定 n阿德福韦阿德福韦 抗病毒治疗抗病毒治疗是关键！是关键！治疗干扰素n在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性肝硬化在内的部分患者有效而且安全。肝硬化在内的部分患者有效而且安全。n长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获得长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获得显著的组织学改善，降低失代偿的危险性。显著的组织学改善，

11、降低失代偿的危险性。n与未治疗者或无反应者相比，肝癌的发生率降与未治疗者或无反应者相比，肝癌的发生率降低并且存活率增加。低并且存活率增加。n总的反应率仍较低，仅仅总的反应率仍较低，仅仅20203030。n即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者致命性的肝炎活动和感染并发症。致命性的肝炎活动和感染并发症。n干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的。干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的。 治疗慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎IFNIFN治疗的远期疗效治疗的远期疗效治疗 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a-2a对于丙型肝炎肝硬化对于丙型肝炎肝硬化不仅可以获得较高的病毒和生

12、物化学应答，不仅可以获得较高的病毒和生物化学应答，而且，可以获得显著的组织学改善。而且，可以获得显著的组织学改善。 在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效干扰素尤其是聚乙二醇干干扰素尤其是聚乙二醇干扰素对于代偿性肝硬化的扰素对于代偿性肝硬化的效果是确切的效果是确切的 治疗拉米夫定拉米夫定n拉米夫定可以有效抑制拉米夫定可以有效抑制HBVHBV复制，使复制，使9090的治的治疗者血清疗者血清HBV DNAHBV DNA水平降至杂交检测水平以下。水平降至杂交检测水平以下。n能获得显著的血清学反应和组织学改善。能获得显著的血清学反应和组织学改善。n除了发生耐药性突变者，很少出现肝炎的

13、波动。除了发生耐药性突变者，很少出现肝炎的波动。 治疗 与干扰素相比，拉米夫定更适合乙型肝炎肝硬化的治疗 n可以显著降低可以显著降低Child-PughChild-Pugh评分评分n血血ALTALT水平和胆红素水平水平和胆红素水平n升高白蛋白水平升高白蛋白水平n显著降低住院率和并发症的发生率显著降低住院率和并发症的发生率n有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善而退出肝移植的等待。而退出肝移植的等待。n耐药突变为耐药突变为7 72121n患者的存活率为患者的存活率为8383100100。 治疗接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代偿

14、性肝硬化患者偿性肝硬化患者 治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水平以及高水平平以及高水平HBVDNAHBVDNAn与拉米夫定治疗与拉米夫定治疗6 6个月内的死亡率有关个月内的死亡率有关 n对于那些无法进行肝移植的患者，还可以预对于那些无法进行肝移植的患者，还可以预测哪些患者可应用拉米夫定，从而改善生活测哪些患者可应用拉米夫定，从而改善生活质量，延长生存期，降低住院率。质量，延长生存期，降低住院率。治疗 为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳n大多数学者认为一旦开始应用，即使临床出大多数学者认为一旦开始应用，即使临床出现显著改善或者进行肝

15、移植，拉米夫定也应现显著改善或者进行肝移植，拉米夫定也应该继续使用下去。该继续使用下去。n而对于等待肝移植的患者，除非已经获得持而对于等待肝移植的患者，除非已经获得持续的改善并且制定了可行详细的监测方案，续的改善并且制定了可行详细的监测方案，否则仍应进行肝移植。否则仍应进行肝移植。 治疗失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施毒复制，是一种较为有效的治疗措施使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期使用

16、拉米夫定前应告知患者该治疗的长期在治疗过程中加强定期监测在治疗过程中加强定期监测阿德福韦阿德福韦n拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研究显示究显示n大多数患者的大多数患者的HBV DNAHBV DNA降低降低3-43-4个指数单位，肝功能稳个指数单位，肝功能稳定或显著改善。定或显著改善。n但但2828的失代偿性肝硬化患者在的失代偿性肝硬化患者在4848周治疗后出血清肌周治疗后出血清肌酐水平上升至酐水平上升至0.5mg/dL0.5mg/dL以上，以上，n因为缺乏对照组，还不能明确肌酐水平的升高是与阿因为缺乏对照组，还不能明确肌酐水平的升高是与阿德福

17、韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关。德福韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关。n在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为失代偿性肝硬化的一线药物。失代偿性肝硬化的一线药物。 治疗腹水腹水治疗腹水的形成及持续时间的长短与肝功腹水的形成及持续时间的长短与肝功能损害的程度密切相关，所以，针对能损害的程度密切相关，所以，针对腹水的各种治疗方法都应该建立在改腹水的各种治疗方法都应该建立在改善肝功能的基础上，特别是对肝炎肝善肝功能的基础上，特别是对肝炎肝硬化患者。硬化患者。n腹水的分析腹水的分析 n对利尿剂敏感的腹水治疗对利尿剂敏感的腹水治疗 n顽固性腹水的治疗顽

18、固性腹水的治疗 治疗腹水的分析腹水的分析n应常规检查腹水的白细胞计数和分类应常规检查腹水的白细胞计数和分类n测定其总蛋白和白蛋白浓度，测定采集腹水同时的测定其总蛋白和白蛋白浓度，测定采集腹水同时的血清白蛋白水平。血清白蛋白水平。n因为腹水中多形核白细胞因为腹水中多形核白细胞250/mm250/mm3 3时，时，8080细菌培细菌培养阳性，所以，对该部分患者应进行腹水培养。养阳性，所以，对该部分患者应进行腹水培养。n计算血清计算血清- -腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高压的存在情况（准确性压的存在情况（准确性9797）n当血清白蛋白腹水白蛋白当血清白蛋白腹水白蛋白1.

19、1g/dL1.1g/dL， 表示有门静脉高压存在。表示有门静脉高压存在。n结果结果1.1g/dL1.1g/dL， 则门静脉高压可能不存在。则门静脉高压可能不存在。治疗对利尿剂敏感的腹水治疗对利尿剂敏感的腹水治疗n非利尿剂治疗非利尿剂治疗 n利尿剂治疗利尿剂治疗 n大剂量穿刺放液大剂量穿刺放液 n肝移植肝移植 治疗非利尿剂治疗非利尿剂治疗n患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。n当血清钠低于当血清钠低于120mmol/L120mmol/L时表示肾脏游离水清除时表示肾脏游离水清除率降低，这时应该将饮食中的钠摄入量限制在率降低，这时应该将饮食中的钠摄入量

20、限制在88mmol/88mmol/日，并测量尿钠排泄量，直至尿钠排泄日，并测量尿钠排泄量，直至尿钠排泄量增加到量增加到78mmol/78mmol/日以上（即应该大于摄入的日以上（即应该大于摄入的88mmol/88mmol/日非尿丧失的日非尿丧失的10mmol/10mmol/日）。日）。治疗利尿剂治疗利尿剂治疗治疗螺内脂螺内脂200mg200mg或螺内脂和速尿或螺内脂和速尿5 5：2 2增加增加螺内脂螺内脂100mg100mg或螺内脂或螺内脂100mg+100mg+速尿速尿40mg40mg。反应好反应好调整剂量调整剂量反应差反应差增加剂量增加剂量反应好反应好调整剂量调整剂量反应差反应差顽固性腹水

21、顽固性腹水n如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良 好的效果，比单用速尿有效。好的效果，比单用速尿有效。 缺点：缺点：n可能并发高血钾和男子乳腺发育可能并发高血钾和男子乳腺发育n起效慢起效慢n有实质性肾脏疾病时，对螺内脂的耐受性可能减低。有实质性肾脏疾病时，对螺内脂的耐受性可能减低。n患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。n在水肿消退后，每日体重减轻的最大值应在在水肿消退后，每日体重减轻的最大值应在0.5kg0.5kg左左 右，以免有效血容量降低而引起肾脏灌注不足，引右，以免有效血容量降低而引起肾脏

22、灌注不足，引 起氮脂血症。起氮脂血症。 治疗治疗治疗性放腹水治疗性放腹水4 46L6L顽固性腹水顽固性腹水限盐利尿剂限盐利尿剂白蛋白静滴（白蛋白静滴（6 68g/L)8g/L) 6L6L 6L6L腹膜腹膜- -静脉静脉分流术分流术肝移植术肝移植术 6L6L经颈静脉肝经颈静脉肝内门体分流术内门体分流术顽固性腹水的治疗顽固性腹水的治疗补充白蛋白对腹腔穿刺放腹水后并发症发生的影响补充白蛋白对腹腔穿刺放腹水后并发症发生的影响治疗上消化道出血上消化道出血补充失血量、止血补充失血量、止血 迅速恢复有效循环血容量迅速恢复有效循环血容量去除病因去除病因治疗原则治疗原则治疗n一般治疗一般治疗 n补充血容量补充血

23、容量 n止血止血 n再出血评估再出血评估 治疗一般治疗一般治疗n卧床休息，观察皮肤温度和神志，准确卧床休息，观察皮肤温度和神志，准确记录血压、脉搏、出血量、尿量记录血压、脉搏、出血量、尿量n大出血需要禁食至出血停止，少量出血大出血需要禁食至出血停止，少量出血可以进食流食。可以进食流食。n大出血可以适当使用镇静剂。大出血可以适当使用镇静剂。 治疗补充血容量补充血容量n当血红蛋白低于当血红蛋白低于80g/L80g/L，收缩压低于，收缩压低于12kPa12kPa时时可以输入新鲜血，避免库血诱发肝性脑病。可以输入新鲜血，避免库血诱发肝性脑病。n对于门静脉高压患者，为防止再出血，一般对于门静脉高压患者，

24、为防止再出血，一般输入出血量的输入出血量的2/32/3或或3/43/4。 治疗止血止血n胃内降温止血胃内降温止血 n抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌 n质子泵阻断剂质子泵阻断剂n生长抑素或类似物生长抑素或类似物n加压素加压素n内镜下止血内镜下止血n三腔管压迫止血三腔管压迫止血n介入止血或外科治疗介入止血或外科治疗治疗治疗急性食管静脉曲张出血的药物治疗急性食管静脉曲张出血的药物治疗再出血评估再出血评估门脉高压时静脉曲张出血复发性出血的风门脉高压时静脉曲张出血复发性出血的风险和出血致死率的评估险和出血致死率的评估治疗第一次食管静脉曲张出血后第一次食管静脉曲张出血后2 2年存活率与年存活率与ChildChi

25、ld分级关系分级关系治疗食管静脉曲张出血的自然病程食管静脉曲张出血的自然病程治疗继发感染继发感染治疗自发性腹膜炎的病原菌自发性腹膜炎的病原菌n革兰氏阴性细菌革兰氏阴性细菌n大肠杆菌大肠杆菌n阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌n肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌n革兰氏阳性细菌革兰氏阳性细菌n粪肠球菌粪肠球菌n表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌治疗自发性腹膜炎的治疗自发性腹膜炎的治疗多形核细胞数多形核细胞数 0.250.2510109 9/L/L 培养阳性培养阳性腹水中多形核白细胞数腹水中多形核白细胞数 0.250.2510109 9/L/L 5 57 7天后腹水穿刺检查天后腹水穿刺检查症状症状SBFSBF治疗治疗不治疗不治

26、疗腹水穿刺检查腹水穿刺检查 0.250.2510109 9/L/L 0.250.2510109 9/L/L 无症状无症状多形核细胞减少到多形核细胞减少到继续治疗至继续治疗至 0.250.2510109 9/L/L 治疗有效治疗有效改口服抗生素改口服抗生素治疗继发感染的治疗继发感染的治疗n头孢噻肟单独用药的临床治愈率较高且二重感染的头孢噻肟单独用药的临床治愈率较高且二重感染的发生率明显降低，其它第三代头孢菌素也可获得类发生率明显降低，其它第三代头孢菌素也可获得类似疗效。似疗效。n内酰胺酶抑制剂与青霉素或头孢菌素合用可以增内酰胺酶抑制剂与青霉素或头孢菌素合用可以增加疗效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西

27、林加克拉维加疗效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉维酸可以获得较好的临床疗效。酸可以获得较好的临床疗效。n喹诺酮类药物抗菌谱广，耐受性好，在治疗喹诺酮类药物抗菌谱广，耐受性好，在治疗SBPSBP中畅中畅作为首选药物。作为首选药物。n若患者对若患者对内酰胺酶类过敏，可以考虑喹诺酮类静脉用药。内酰胺酶类过敏，可以考虑喹诺酮类静脉用药。n但在原用喹诺酮类预防性用药过程中发生但在原用喹诺酮类预防性用药过程中发生SBPSBP者，主张使者，主张使用第三代头孢菌素。用第三代头孢菌素。治疗除非发生败血症，一般不需要联合用药，初除非发生败血症，一般不需要联合用药，初期治疗也不需要联合抗厌氧菌药物。期治疗也不需

28、要联合抗厌氧菌药物。抗菌治疗的疗程一般为抗菌治疗的疗程一般为3 3周，最短周，最短1 1周。但有周。但有些治疗指南认为些治疗指南认为5 5天疗程与天疗程与1010天疗程同样有效。天疗程同样有效。 治疗喹诺酮类药物预防用药的指征喹诺酮类药物预防用药的指征n失代偿性肝硬化腹水患者曾有失代偿性肝硬化腹水患者曾有SBPSBP史史n肝硬化腹水合并静脉曲张出血者肝硬化腹水合并静脉曲张出血者n肝硬化腹水总蛋白低于肝硬化腹水总蛋白低于1 1克克/dL/dLn肝硬化腹水患者需要进行口腔科肝硬化腹水患者需要进行口腔科操作治疗或者内镜检查者。操作治疗或者内镜检查者。治疗肝性脑病肝性脑病治疗肝性脑病是严重肝病引起的，以代谢肝性脑病是严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症，其主要临床表现是意识的综合病症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。障碍、行为失常和昏迷。BRAINLIVERToxic N2 metabolitesFrom IntestinesPortasystemicshunts肝性