加强对骨髓增殖性肿瘤患者关注和援助的请求

1、加强对骨髓增殖性肿瘤患者关注和援助的请求（征求意见稿）说明：远游宜人今天前往中国抗癌协会，联系了郭艳容秘书长和秦茵副秘书长，在和秦茵副秘书长的交谈中，远游宜人简单表达了MPN患者的希望与诉求，秦副秘书长表示她将向郭秘书长转达，并建议我写一份书面材料给他们。为此，远游宜人决定将三月份写的这份初稿发到网上，广泛征求病友们的意见，希望广大病友充分提出修改意见，以便我尽快修改后交给中国抗癌协会等组织。一定义及目的：本文所说“骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）”是指世界卫生组织（WHO）2008年修订慢性髓性肿瘤分类和诊断标准时确认的以下九种疾病：. 慢性

2、粒细胞白血病(CML). 真性红细胞增多症(PV). 原发性血小板增多症(ET). 慢性原发性骨髓纤维化(IMF). 慢性中性粒细胞白血病(CNL). 慢性嗜酸细胞性白血病(CEL). 高嗜酸细胞综合症(HES). 肥大细胞病(MCD). 不能分类的骨髓增殖性肿瘤 (MPN-U)近10年来，WHO对本组疾病的分类及诊断标准进行过两次调整修改：2008年以前本组疾病的名称为“骨髓增殖性疾病（myeloproliferativedisorders，MPD）”。2001年以前本组疾病仅包括上述的-种疾病，即慢性粒细胞白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤

3、维化(IMF)。2001年WHO将本组疾病调整为7种：除上述4种外，增加了慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综合症(CEL/ HES)和尚不能分类的骨髓增殖性疾病（MPDU）三种。本组疾病中的各种疾病之间可能互相转化或者合并存在。由于髓细胞白血病在医保政策、治疗、科研、药品研发和社会救助等方面都已经受到全社会较为广泛的关注和援助，本文主要表述非白血病性骨髓增殖性肿瘤（费城染色体阴性）的慢性骨髓增生性疾病（PV、ET、IMF、HES 、MCD、MPN-U）患者的诉求。二本组疾病的特点1疾病性质：上个世纪多认为本组疾病属于造血干细胞病，是骨髓的多能干细胞在向定向祖细

4、胞分化过程中，受原因不明的内外环境作用所产生的肿瘤或肿瘤样增殖，也有认为是原因不明的克隆增殖性疾病。由于病因及发病机制不清，因此没有根治或治愈的方法及手段，治疗的目的是缓解病情、改善生活质量和延长生存期。2008年WHO修改本组疾病的名称标志着MPD的肿瘤本质得到确认，因此将“疾病”改称“肿瘤”。2009年我国已经有医院将本组疾病改按WHO新标准称为骨髓增殖性肿瘤/MPN，但是我国的大城市和发达地区目前主要仍采用WHO 2001年的分类方法和诊断标准，更多的地方仍然在采用2001年以前的分类和诊断标准。2危险因素：本组疾病中的慢性粒细胞白血病的病程较长，通常经历慢性期、加速期和急变期，危险因素

5、是在急变期经急性变而导致的死亡。非白血病性骨髓肿瘤（真红、血小板增多症）的早期危险因素是血栓栓塞性疾病，主要是心肌梗死和脑梗塞，其次是出血和间歇性跛行；真红、骨髓纤维化的晚期危险因素大多是骨髓纤维化所造成的严重贫血和心力衰竭、出血和反复感染而导致的死亡，部分患者最终转化为急性白血病。预后相对较好的血小板增多症患者也会部分转化为真红、骨髓纤维化或慢性粒细胞白血病。由于各种疾病之间可互相转化或合并存在，部分PV、ET、IMF患者具有白血病倾向，容易造成漏误诊。3罕见病：本组疾病的单病种发病率大多在1/10万以下，应属于罕见疾病。由于病程长，患者分散，一般都是以门诊治疗为主，更为此类疾病的诊断、治疗

6、和科研带来了很大的困难。例如一项丹参酮IIA抑制体外巨核细胞生长和诱导人巨核细胞系(Meg-01 )凋亡研究中所用的Meg-01细胞由澳大利亚新南威尔士大学LH Chong教授实验室赠送，可能就是因为试验所需人骨髓细胞的采集、扩增较为困难的缘故。传统中医著作中没有此类疾病的记载、命名和有效治疗方法，现代中医血液病学专著对此类疾病的命名、分类、诊断标准等还在借用2001年前的西医概念和标准。4漏误诊率高：除在体检中发现外周血异常而跟踪复查并确诊的患者外，本病的漏诊、误诊率很高。据文献报导，在某医院血液科确诊的19例真红患者中有10例误诊，误诊率超过50%，最严重的一位患者已经脑梗塞三次并瘫痪在床

7、之后才被诊断为真红。某真红、血小板增多、骨髓纤维化患者，由于近一年时间的漏误诊造成两次心肌梗死后仍然未诊断出本组疾病。切脾是骨髓纤维化患者严格限制的治疗方法，可是有的患者在行脾切出术之后，仍然未能诊断出骨髓纤维化。5发病人数增多：从某些城市三级甲等医院的接诊情况看，近10年来，非白血病性骨髓增殖性肿瘤患者人数约增加了三倍左右。其中的原因之一是我国近年来医疗条件改善，医保覆盖面加大，一些原先无钱看病的患者现在有条件就诊了、通过体检发现的患者数量也有增加；二是环境污染加重，导致发病率提高。患者低龄化也是近年来该病发展变化的一个特点，非白血病性骨髓增殖性肿瘤的患者本应以中老年为主，但是据不完全的消息

8、，国内最低发病年龄真红已下降为19岁，血小板增多症为14岁，骨髓纤维化为16岁。 6缺乏有效的治疗方法：对于PV和ET的治疗，除了异基因骨髓移植外，到目前为止尚未找到其他清除异常克隆的治疗方法。因此，常规治疗的目的主要仍是从两个方面考虑，一是降低血栓并发症的危险，二是防止向骨髓纤维化和急性白血病进展。而骨髓纤维化的晚期患者主要只能依靠输血来维持生命，特别是许多中晚期患者由于长期白细胞升高，或者血液中出现原始、早幼等白血病细胞，在严重贫血或靠输血维持生命的情况下，仍不得不大剂量的使用骨髓抑制剂羟基脲和毒性大的蚤休、山慈姑、雄黄等中药，以至于有病友说：现在骨髓纤维化患者比慢性粒细胞白血病患者都难。

9、MPN-U患者的诊断、治疗情况更差，甚至于随访观察一两年之后仍然不能做出明确的诊断，因此更无法获得有效治疗。三我国的治疗现状与展望：1医疗水平低，发展不平衡：目前，本组疾病的治疗水平总体情况是大陆滞后于境外，西部落后于东部，县乡落后于大城市。境外已经成功应用的异基因干细胞移植、新开发的靶向治疗药物，国内患者普遍没有条件使用，许多地方的医保部门拒绝承认这些疾病为肿瘤性疾病，我国患者的治疗水平总体上比境外滞后10-20年，甚至更长。境外已普遍作为一线治疗新药的盐酸阿那给雷、伊马替尼等西药由于价格昂贵，在国内很难采用。即使由中华慈善基金捐助75%费用的伊马替尼治疗慢粒项目，由于患者自己每年需首先承担

10、7-8万元费用，使大多数患者难以接受。用于治疗骨髓纤维化的新药雷利度胺价格更高，据病友交流信息，每月需达10万元之多。但是印度国内生产的伊马替尼价格只有瑞士诺华产品的1/10-1/20，从而使得印度患者的治疗水平高于我国。由于伊马替尼的副作用大，耐受性差，在境外已经可能逐渐被升级产品尼罗替尼、达沙替尼所替代。有消息报导，发达国家尚在研发或临床试验之中用于治疗骨髓纤维化的雷利度胺、CYT-387等药物，印度已经着手准备生产，可见我国患者的治疗水平比印度都有较大差距。国外认为唯一可能治愈真红、骨髓纤维化的异基因造血干细胞移植在国内未能得到推广应用，见于报导的仅有一例骨髓纤维化患者移植+细胞因子治疗

11、获得成功，另一例年轻真红患者进行了移植，结果是人死了，家里房子也卖了。甚至有的三甲医院连血常规检查的可靠性与可信度都不能保证。因此有的病友在网上评价我国MPN的治疗水平时认为基本上是20年前的水平。按资料报导的发病率推算，该组疾病的发病人数除粒细胞白血病之外，我国应该在30万左右。但从网友之间、医患之间的交流情况看，我国的确诊人数可能不到3万，而且多数患者集中在东部地区和北京、上海等大城市，西部和县以下地区的人数较少。 2国内研究和治疗水平提高缓慢：本组疾病的前四个病种除慢粒外，是知道较早而研究较少的疾病，对后几种疾病的研究更少。近20年来国内的科研治疗水平变化不大，与国际水平的差距不断扩大。

12、国际上近20年来对于骨髓增殖性肿瘤的关注度很高，世界卫生组织WHO不仅综合形态学，免疫学，遗传学，分子生物学及临床等方面的研究成果，多次调整和修改其分类和诊断标准，而且还专门成立了一些国际研究组织，著名的有真红研究组。近年来，发达国家对于骨髓增殖性肿瘤，诊断治疗的新研究成果不断出现，在分子生物学和靶向治疗方面的研究成果和新药不断推出。从国内情况看，20年前治疗MPN方法和药物的研究工作比较活跃，研究单位和项目比较多，例如在真红的治疗方面天津有中国医学科学院血液病所的活血逐瘀法、沈阳多家医院联合成立的“真性红细胞增多症研究协作组”研究了龙胆泻肝饮、广州中医药大学有真红缓解汤、福建有三尖杉酯碱治疗

13、真红等成果，都取得了不错的进展，基本上是采用中药或中药提取物。此后，专家们的精力主要集中在研究常见病、多发病方面，对于MPN这类发病率较低的罕见疾病研究较少，除三氧化二砷和复方黄黛片等治疗髓细胞白血病的新研究成果外，治疗非白血病性骨髓增殖性肿瘤的研究基本上停滞不前，例如在中药抑制成纤维细胞增生方面，近些年来的研究成果有关于肝纤维化及肝硬化、肺纤维化及矽肺、心肌纤维化、肾纤维化等多项研究，甚至连皮肤瘢痕组织纤维化都有美容院出资研究，唯独在骨髓纤维化方面没有找到研究成果及文献。除慢粒等白血病已为大家所熟知外，国内许多医师终生未听说过PV、ET 、IMF和MPN-U，大多数医师终生未接触过此类病患，

14、以至于有些医学专家都感叹的称“PV、ET和IMF属于研究最多而了解最少的疾病。”使得许多县及县以下地区的患者不可能得到及时和有效的治疗。近年来，我们只能从网上查到一些民营医院的“逐步换髓法”、“乾坤胶囊”、“化髓丹”、“祖传秘方”等令人啼笑皆非的新方法和成果。3患者看病难的问题仍难有较大改善：MPN患者看病难的问题短期内仍不能有较大改善，主要有以下问题和原因：医保和社会救助覆盖面的死角，治疗药物缺，报效范围窄。对于本组疾病的名称、分类、诊断标准，我国目前仍未与国际接轨，因此许多地方至今仍拒绝把非白血病性骨髓增殖性肿瘤纳入大病医保范围。有些地方的医保部门规定的用药和报销范围也很窄，从而使患者可以

15、用于治疗PV、ET、MPN-U治疗的一线药物只有廉价的抗癌化疗药羟基脲和抗血栓药物阿司匹林，服用这两种药1-3个月仅能报销药费不足100元。有些地方基因重组的人干扰素也不能纳入医保报销范围，仅此一项，患者每年就要自费负担近万元，连上海这样的发达地区也不例外，县以下地区和广大农村的患者更加困难。国外进口的伊马替尼、阿那格雷、雷利度胺等昂贵药物只有富人才能使用。 目前，上网求救的骨髓纤维化中晚期病友中半数都在靠输血维持生命，和他们交流时我的心都在流泪。近日，有一位不到40岁的骨髓纤维化中晚期病友，下岗多年之后好不容易才找到一份工作，现在疾病缠身，又怕丢掉工作。或许异基因造血干细胞移植能够治愈他的病

16、，可是钱怎么办？谁能帮他？医保、慈善机构还是爱心人士？社会关注度低：如前文所述，社会关注度低不仅直接造成了国际上西医治疗MPN的新研究成果、新技术、新药品在国内的推广应用迟缓，而且也造成了国内新技术和新药品的研发进展缓慢，影响了国内研究和治疗水平的提高。除医保有严格的限制外，中国抗癌协会下属专业委员会及癌症康复会、中国慈善基金会等社会救助机构也没有覆盖非白血病性MPN（PV、ET、IMF、MPN-U），使得这群罕见病的患者不能得到好的治疗和应有的关心。在科研方面，我国目前既没有国际上“真红研究组”那样的组织，也没有20年前沈阳出现的“真红研究协作组”那样多家医院的协作。由四川省卫生厅基金资助的

17、一项丹参酮IIA抑制骨髓巨核细胞增生的体外试验研究居然是由成都儿童医院和香港中文大学医学院儿科的医师承担的，由于不能接续其后的临床试验，研究成果至今不能被ET患者有效利用。又例如可能用于MPN患者的另一味好药川芎嗪的命运也和丹参酮一样，口服磷酸川芎嗪的出厂价只有每瓶6-8元钱，要厂家再拿出一大笔科研经费来做抑制骨髓成纤维细胞增生的体外试验、动物试验和临床试验恐怕也是不可能的。而且由于价格低，患者也很难从医院或者药店买到川芎嗪。类似这样的问题不少，解决的方法只能是提高社会对MPN的关注度：即各级政府和科研管理部门、抗癌协会、医院、大学应该把它们纳入相应的规划、计划和援助项目；也希望社会慈善机构和

18、爱心人士能适当为这些项目提供资助。年轻患者心理压力大，MPN患者的中位生存期，真红为15年；骨髓纤维化为5年，急性髓纤为1年；血小板增多症为10-15年以上。这一组数字对于20-35岁的年轻患者构成了很大的心理压力，尤其是20岁左右尚未就业，尚未结婚、生育的年轻患者压力更大。担心会由于社会的歧视而找不到工作，成不了家，担心后代是否会感染遗传性疾病，因此有些病人看病时都不敢使用自己的真实姓名。甚至有的年轻患者，由于承受不了疾病和家庭经济两方面的巨大压力，而想跳楼轻生。 其实只要能得到及时诊断和有效治疗，使患者不造成严重的血栓栓塞性疾病，这群人的工作能力基本上不会受到影响，因此不会成为 工作单位的

19、负担。至于结婚生育的问题，由于涉及到中华民族的健康繁衍和患者的家庭幸福，应该纳入国家的相关科研规划与计划，由相关的学术部门通过大范围的遗传学调查研究，做出科学的结论。4中西医结合有望使中国的医疗水平领先于国际。虽然国外对于MPN的研究和治疗，近年来不断取得重大进展，但是也存在很多明显的问题难以解决：异基因干细胞移植的死亡率和复发率高，治疗费用高昂；血细胞去除术（单采）实际上是扬汤止沸，仅对于有严重血栓栓塞危险的患者具有短期的明显疗效；目前成效最显著的分子靶向治疗与MPN之间的因果关系并不不明朗，其疗效和前途难以预估；揭示MPN的发病机制，探索MPN靶向治疗的临床疗效和不良反应仍有很长的路要走；

20、抗血管新生治疗方法在治疗骨髓纤维化的同时，也妨碍了患者受损伤器官的修复，并且会促进人体器官的功能减退；伊马替尼、阿那格雷、雷利度胺等药物不仅价格昂贵，患者很难承受，而且副作用严重，伊马替尼、阿那格雷都可能导致心力衰竭，连干扰素都属于严重心脏病和心肌梗死患者禁用的药物。MPN患者在不同的阶段一般都会出现不同程度的血瘀、血热、阳亢、阳虚、阴虚、气滞、气虚、血虚、皮肤瘙痒等症状，西医对此缺乏有效手段进行治疗，而中医认为两者之间存在因果关系，从而能够通过多组分、多靶点整体综合调节，给与有效的治疗，而且副作用小，医疗费用低。可见在治疗MPN方面，中西医之间仍具有高度的互补性。以前，WHO已经认准了中医辩

21、证论治诊疗体系，即个体化具体治疗体系，是临床研究的最高层次。近几十年来，在中医药研发方面我国通过不断吸收西医的循证医学理念和现代药理学方法，使得中医治疗血液病治疗方法及药物不断被发现和证明。早在上个世纪就已经证明传统清热解毒中药大青叶及其提取物青黛、靛玉红、异靛甲治疗血液病的疗效与羟基脲相近。直到现在，不断有MPN患者使用传统中药青黄散、六神丸、大黄蛰虫丸、当归龙荟丸等进行治疗，也有病友摸索试用大小蓟、水蛭、丹参、绞股蓝等中草药降血小板，均显示出一定的疗效。在现代研究中，采用体外试验和动物试验等方法，筛选出了许多能抑制组织器官成纤维细胞增生的中草药。从有关医学文献资料的论述来看，其中许多品种都

22、可能用于治疗骨髓纤维化，例如丹参酮IIA、川芎嗪、汉防己甲素、莪术、苦杏仁甙、冬虫夏草、黄花夹竹桃甙、红花、三七总甙、灯盏细辛和中成药鳖甲软肝片、复方柴芩汤等，目前还没有具备这类治疗效果的西药可以使用。抗血管新生的中草药方面，现有医学研究文献已经发现和证明的有：姜黄、丹参、人参皂苷Rg3、从薏苡仁提取的康莱特液、雷公藤红素、熊果酸、槲皮素、青篙琥酯、鲨鱼软骨、云芝胞内多糖、羟基它里宁、金雀异黄素、海参、昆布、川芎嗪、三七皂苷、灯盏花、桃仁、三氧化二砷、蝎毒、去甲斑蝥素、烃基红花黄色素、苦参素、莪术油、鳖甲煎丸、六神丸、桃红四物汤等，其中可能会有能够代替沙利度胺和雷利度胺，用于骨髓纤维化患者晚期

23、治疗的品种。从多方面进行中西药对比，可以发现许多中草药可能具有更多的价值和优越性，还以丹参与国际上治疗血小板增多症的一线药物阿那格雷为例，丹参的良好表现有：. 丹参和丹参酮IIA活血化淤的作用强，中医素来有“一味丹参，功同四物”的说法。 这里的“四物”是指传统活血化瘀中药方“桃红四物汤”。.在扩张血管方面，丹参/丹参酮IIA比硝酸酯类药物更适合MPN患者。.丹参/丹参酮IIA在改善心脏功能方面，国内有大量研究成果证明它具有良好的效果。.数十例临床研究证明丹参有一定降低血小板的作用；临床研究还证明丹参+小剂量羟基脲可治疗ET；丹参酮IIA的体外试验表明它能够抑制骨髓巨核细胞的增生，并呈现出剂量依

24、赖性。研究还发现丹参酮IIA对骨髓基质细胞生长、5羟色胺(5-HT )的释放也有一定程度抑制作用。显示丹参酮IIA可能用于治疗血小板增多症。.多项研究表明，丹参酮IIA对体外培养成纤维细胞增殖具有明显的抑制作用，表明丹参酮IIA可能成为治疗骨髓纤维化的药物之一。.有资料说丹参酮IIA除抑制血小板聚集，改善血液循环，抗炎、抗菌、抑制自由基、抗氧化、性激素样活性等多方面的作用外，还有直接杀伤肿瘤细胞的作用，可诱导白血病细胞HL-60和K562细胞的分化和凋亡，可能有利于防止MPN向白血病转化。.丹参酮IIA的安全性好，对于其副作用的报导少见，并且未见严重的毒副作用。从以上分析可见丹参/丹参酮IIA

25、可能是治疗MPN一味好药，而阿那格雷除了能降低血小板之外，令人生畏的是它的高价格，还有可能导致水钠潴留和心力衰竭的副作用。尽管在刚闭幕的第51届美国血液病年会上，Greaves教授证明了白血病ALL的发生遵循达尔文的自然选择，但是究竟是什么自然力量，最终作出了这种选择呢？现代医学仍然没有作出回答。或许中医病因学中的“六淫”、“七情”、“饮食”、“五邪”、“痰饮”、“瘀血”、“劳逸”等观点就是我们所要寻找的答案。中药治疗恶性肿瘤，无论是在减轻临床症状，提高生存质量，防止复发转移，延长生存期，还是在与放化疗配合，增效减毒等方面都有很好的效果。中医药实验研究的蓬勃开展，使我们对中药在抑制肿瘤生长，提

26、高机体免疫功能，防止肿瘤转移的分子机制上有了初步的认识，中药在肿瘤治疗中的多靶点效应正在得到广泛的认可。中医药对肿瘤的影响也从最初的免疫功能调节研究，发展到抗肿瘤血管生成，诱导细胞凋亡，抑制端粒酶活性等研究。综合上述，我们有理由相信，采用中西医结合的治疗方法有可能使中国骨髓增殖性肿瘤患者的治疗水平达到国际领先水平。四骨髓增殖性肿瘤患者的诉求：1.从政策和组织上关爱MPN患者我们殷切期望我国对该组疾病的名称、分类、诊断标准尽快与国际接轨，全国统一采用WHO标准。并据此将MPN纳入各种医疗保障的覆盖范围，包括各类社会医疗基本保险、大病医疗保险、补充医疗保险和商业医疗保险。改善基层医院采用中西医结合

27、方法承担MPN疾病日常治疗的能力和条件。请求卫生行政主管部门加强对治疗MPN新技术、新医药的科研、生产、应用、推广工作的关注，将它们纳入相应的工作规划与计划，并推动和监督其执行。希望各级抗癌和慈善社会团体工作范围能覆盖MPN疾病，并设立关注和援助MPN患者的部门、机构和项目，建议中国抗癌协会设立类似于国际上“真红研究组”的中西医结合MPN专业研究机构，加强和协调新技术、新医药的开发与应用推广；在癌症康复会设立MPN患者的自救和互助组织；建立便于全国MPN患者交流的现代信息平台和心理咨询等志愿者组织。鼓励、促进和组织治疗MPN新药伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、阿那格雷、雷利度胺、CYT-387、

28、INBCO18424的国内生产，加强价廉物美的治疗MPN中成药的生产和流通。2.从经济上关心和援助MPN患者扩大基本医疗保险和大病医疗保险的覆盖范围和报销范围，提高报销比例，将非人血制品的干扰素等主要治疗药物和血液病体检列入医保报销范围。希望各级政府科学研究主管部门和科协的科研基金适当向中西医结合治疗MPN相关的各项医学研究倾斜，不断增加科技投入，加强与MPN相关的医学研究，推动我国中西医结合治疗MPN技术走向世界领先水平。希望中华慈善总会等各类慈善组织和爱心人士能将低收入的MPN患者纳入救助和援助范围，推动异体和自体造血干细胞移植；靶向治疗新药伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、阿那格雷、雷利度胺、CYT-387、INBCO18424等在我国MPN患者中的应用，推动中西医结合治疗MPN的发展和应用。支