心脏标志物在诊断心血管疾病中的进展

1、心脏标志物在诊断心血管疾病中的进展    摘要 本文结合国内外对心脏标志物检验方面的新进展，主要对以下三类标志物在心脏疾病检验中的应用进行综述：反映心肌组织损伤的标志物、反映心脏功能的标志物以及反映冠状动脉疾病危险因素的标志物。 关键词 心脏标志物；心血管疾病；肌钙蛋白；肌红蛋白；肌酸激酶同工酶；利钠肽；高敏C反应蛋白 中图分类号 R543    文献标识码 A    文章编号 1674-4721（2012）03（c）-0019-03 心脏标志物检验医学的发展，是临床诊断心血

2、管疾病最为令人振奋的进展之一。近年来，随着实验科学的飞速发展，肌钙蛋白（cTn）、肌红蛋白（Myo）、C-反应蛋白（CRP）、利钠肽（BNP）等的应用大大提高了心肌梗死和心力衰竭的诊断准确率，成为当前心血管疾病诊治的重要工具，改变了许多心血管疾病的基本认识和诊断标准，重新定义了心肌梗死，规定了急性冠状动脉综合征的概念，推动了心脏病学的发展1。本文结合目前国内外对心脏标志物检验方面的新进展，着重对以下三类标志物进行综述：反映心肌组织损伤的标志物、反映心脏功能的标志物和反映冠状动脉疾病危险因素的标志物。 1 反映心肌组织损伤的标志物 临床实践中已陆续发现多种反映心肌组织损伤的标志物，这些标志物在正

3、常情况下存在于心肌细胞中，心肌梗死发作后释放入血，若在血中发现这些物质水平升高则表明有心肌损伤存在。 1.1 肌钙蛋白I（cTnI）和肌钙蛋白T（cTnT） 肌钙蛋白（cTn）是存在于心肌肌原纤维中细肌丝上的调节收缩蛋白，主要由cTnI、cTnC、cTnT三个亚单位组成。cTnI是心肌细胞所特有，有抑制肌钙蛋白连接，防止肌肉收缩的作用。正常情况不能通过完整的细胞膜释放入血，当心肌损伤时，cTnI快速释放入血循环，血清cTnI水平35 升高，1224 达高峰，510 后降至正常。由于cTnI是心肌的特有抗原，很少在慢性肾病，骨骼肌疾病和创伤性疾病中升高，因此对于心肌损伤具有高度的特异性2。cTn

4、T为肌钙蛋白中附于原肌凝蛋白分子上的亚单位，6%8%以游离形式存在于胞浆中，92%98%以结合形式存在于心肌收缩单位的细肌丝上3。当出现可逆性心肌缺血，胞浆中的游离cTnT可短暂释放入血，因此当AMI发作时，由于不可逆性心肌缺血导致心肌细胞坏死，细肌丝降解，可导致结合池cTnT 28 h释放入血，1224 h达高峰，在血中可维持14 d左右，因此它的最大有效诊断窗口期宽至2 h14 d4。cTn诊断AMI有着高度的敏感性和特异性，是目前诊断心肌损伤、坏死时特异度和敏感度较高的生物标志物，在急性冠状动脉综合征（ACS）的危险分层中也有重要的临床应用价值，正取代CK-MB成为“金标准”5。 1.2

5、 肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB） 肌酸激酶（CK）存在于人体心脏、骨骼肌及脑组织的细胞质和线粒体中，与细胞内能量转运、肌肉收缩有直接关系，横纹肌中含量丰富，其次为心肌、脑、神经组织和平滑肌，这些组织的损伤均会使血液中CK升高。急性心肌梗死时总CK活性在梗死后46 h升高，24 h达峰值，如无并发症34 d恢复正常。CK-MB为肌酸激酶的同工酶，主要存在于心肌细胞的外浆层，一般急性心肌梗死患者心肌损伤 38 h后CK-MB升高，1624 h达高峰，可升高1020倍，而3 d后基本恢复正常。1979年WHO制订的急性心肌梗死3条标准中CK-MB的变化是其中之一，其被作为诊断急性心肌

6、梗死的金标准沿用至今。CK-MB可作为诊断急性心肌梗死早期标志物，连续监测 CK-MB，其特征性的升高与下降对急性心肌梗死的诊断有特异性5。 1.3 肌红蛋白（myoglobin） 肌红蛋白（myoglobin）是一种含血红素的呼吸蛋白质，在心肌细胞中含量丰富，心肌受损后，小分子量的Mb迅速释放入血，12 h后血清浓度即可升高，并可在69 h达到高峰，比CK-MB的释放早36 h，是目前较好的早期标志物，该指标灵敏度高，峰值早，与心电图结合能提高心肌梗死早期诊断的有效率，肌红蛋白升高不能诊断心肌梗死，但胸痛发作后612 h不升高是除外急性心肌梗死很好的指标7，有助于在急性心肌梗死病程中观察有无

7、再梗死或梗死再扩展，如频繁出现增高，提示原有梗死仍在延续，是溶栓治疗中判断有无再灌注的较敏感而准确的指标。 1.4 反映心肌组织损伤的标志物比较 cTnT和cTnI均作为心肌损伤时释放的结构蛋白，在临床应用时各具特点。cTnT在心脏有四种亚型的差异，从而导致cTnT测定的特异性低于cTnI，而且在肾衰竭、横纹肌溶解病、肺炎、败血症等，血中cTnT也可增高，在检测时会出现假阳性结果。与此相反，cTnI因在心肌中无其他亚型存在，是一种理想的心肌细胞特异性标志物，特异性优于cTnT，另外，cTnI的分子量也小于cTnT，故 cTnI在AMI发病时比cTnT更早释放入血。但在升高倍数和持续时间上cTn

8、T优于cTnI，cTnT在血液和淋巴液中消除速率慢，cTnT较cTnI持续时间长。国外研究资料显示，48 h以内cTnT和cTnI的敏感性分别为99和96，特异性分别为78和88。6 h以内CK-MB亚型的敏感性和特异性分别为91和89，是很好的AMI早期诊断标志物。此时cTnI的敏感性分别为58和94，cTnT的敏感性分别为62和96。cTnT和cTnI在AMI后持续10 d以上，升高的幅度比CK-MB高，持续的时间比CK-MB长，在目前所有的心肌标志物中，是敏感性和特异性是最高的8。CK-MB、CK和Myo等标志物特异性相对较差，但Myo具有高的阴性预测值，而CK-MB作为传统的心肌标志物

9、还有它的应用价值，特别是ACS的预后和介入治疗等方面又有新的应用。因此，专家建议同时快速检测cTn和CK-MB来确诊 ACS。 2 反映心脏功能的标志物 2.1 B型利钠肽（BNP）与N末端B型利钠肽原（NT-proBNP） B型利钠肽（BNP）又称脑钠肽，由心室分泌，其效应包括扩血管、利尿和排钠。近年来，国内外大量研究表明，BNP是诊断慢性心力衰竭和评价心脏功能的最佳心肌标志物，尤其可鉴别诊断心源性还是肺源性心力衰竭，BNP 不高特别有助于排除左心收缩功能不全的诊断。国内外研究资料显示，心力衰竭患者血浆BNP水平随心力衰竭严重程度的增加而升高，是评价心功能的敏感指标，是严重心力衰竭患者一年期

10、心血管事件发生的独立危险因子。但检测BNP并不是诊断心力衰竭的必要条件，不能替代目前常用的各种辅助检查5。 N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）又称N-端脑利钠肽前体，是BNP激素原（proBNP）分裂后无活性的N端片段，主要在心肌细胞受到容量负荷和压力负荷增高时由左心室分泌。在心室容量负荷和压力负荷增加时，心脏合成释放NT-proBNP增加，血浆浓度显著升高，可用于对充血性心力衰竭的诊断，但还不能代替超声心动图、左室射血分数等检查。 2.2 内皮素-1（Et-1） 内皮素（Et）是由血管内皮细胞合成和释放的血管活性肽，对心血管起主要作用的是内皮素-1（Et-1），它也是人体内重要的神经激

11、素，主要来源于血管内皮、心内膜、心肌细胞，可引起血管收缩，尤以冠状动脉最为敏感。体外试验证实，Et-1的收缩血管作用比血管紧张素要强，与心血管疾病密切相关，可使血管收缩、心肌细胞增殖、肥厚、参与心室重塑，Et-1是心力衰竭发生、发展过程中的重要神经内分泌因子。Et-1在心力衰竭患者中明显升高，其增高水平与心力衰竭严重程度及预后相关5。                      2.3 判断心脏功能

12、的标志物的比较 在心力衰竭检测和心功能评价方面，BNP和NT-proBNP在体外的稳定性有差异，但都足以满足中心实验室和床旁检测的需要；不过在临床应用方面，BNP和NT-proBNP相比，BNP受肾功能的影响更小一些；另外，由于半衰期原因，BNP在监控心力衰竭患者药物治疗方面能更灵敏地反映患者治疗当下的状态，但在以下几个方面，NT-proBNP的表现要优于BNP：（1）NT-proBNP在临床实验室检测非常方便，稳定性高并可使用多种标本种类；（2）多种分子形式的NT-proBNP和相关的肽类都存在于血循环中；（3）如果检测NT-proBNP的不同方法采用同等的抗体和定标器，所得的结果的一致性好

13、，不同检测方法的检测差异降至最小9。国内研究成果还发现，血浆NT-proBNP浓度与超声心动图仪的心功能检查指标间的相关性优于ET-1，提示作为早期心功能损害的标志物，NT-proBNP可能更佳10。 3 反映冠状动脉疾病危险因素的标志物 心脏病发作和心力衰竭经常是由动脉粥样硬化所致的心脏动脉中形成栓塞引起，脂质代谢紊乱是心血管疾病的重要治病因素之一，血脂代谢异常与动脉粥样硬化（AS）的发生、发展关系密切，是导致冠心病机型事件发生的主要危险因素。炎症参与了动脉粥样硬化疾病的整个过程，可能是急性冠状动脉综合征（ACS）预防和治疗中的一个新靶点11。 3.1 血脂组合 血清总胆固醇（TC）是指血液

14、中所有脂蛋白所含胆固醇之总和，大量的流行病学研究已证明空腹血清TC水平增高是冠状动脉粥样硬化疾病的独立危险因素，降低血清总胆固醇水平能够降低导致冠状动脉疾病发病的危险。我国人群中总胆固醇 5.17 mmol/L为合适水平， 5.69 mmol/L为高危水平。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为心血管病的主要危险因素已被许多国外研究证实，国内已有实证研究表明LDL-C水平控制在2.60 mmol/L以下即可预防40%的男性缺血性心血管病。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是脂蛋白中密度最高、体积最小的颗粒，具有逆向胆固醇转运作用。因此HDL-C可以抗动脉粥样硬化，减少患冠状动脉心脏病的危险。HDL

15、-C 40 mg/dL者冠心病发病率增加，HDL-C 60 mg/dL具有心血管保护效益。三酰甘油（TG）增高也是冠心病的独立危险因素，血清TG增高常见于代谢综合征，2.265.63 mmol/L为高TG水平；5.64 mmol/L为TG很高水平12。脂蛋白aLpa是公认的致AS的独立危险因素，血浆水平高的高脂血症患者，大多呈家族集聚性，与遗传密切相关。 3.2 C反应蛋白（CRP）与高敏C反应蛋白（hs-CRP） C反应蛋白（CRP）是一种急性时相反应蛋白，在感染时明显增高。高敏C反应蛋白（hs-CRP）即用较敏感的方法检测出血清中较低浓度的CRP，是目前发现的最重要的急性冠状动脉综合征（A

16、CS）炎性标志物，作用主要是激活补体、抗感染。hs-CRP在ACS时明显增加不仅是预测ACS发生和判断冠心病严重程度的指标，还是心脏破裂猝死和支架术后心血管事件的预测因子13。hs-CRP是ACS系列炎症标志物中研究最多的一个，在心血管疾病的初级预防及风险评估中发挥重要的辅助作用。 3.3 脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2） 脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）是促进动脉斑块形成中的重要炎症介质，可预测心血管事件的发生率，独立于其他传统危险因素。有研究报道，血浆中LP-PLA2升高预示有斑块形成和破裂的危险性，其患冠心病的危险较其他人高 37%6。 3.4 冠状动脉疾病危险因素标志物比较

17、 早在1970年，美国提出了血脂异常与心血管病关系密切的设想，在众多的血脂异常检测项目中，最早被重视并应用的是血清总胆固醇（TC），之后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）以及C反应蛋白（CRP）也逐步成为评估心血管疾病的重要指标14。1997年我国中华心血管病杂志组织国内专家制订的我国“血脂异常防治建议” 中也将血清总胆固醇列为重要的检测项目。胆固醇是形成动脉硬化的主要物质，此值随冠心病危险的增加而增加，对心脏事件的危险评估更为重要7。hsCRP可能是比LDL-C更有效的独立的心血管疾病预测指标，可以增加血脂检查、代谢综合征危险评分的预后价值，

18、也可用于疑似ACS患者的危险分层，对急性冠状动脉综合征则是预后指标11。在鉴别冠状动脉综合征高危患者方面，hsCRP 可以与LP-PLA2相互补充，但hs-CRP检测可自动化、精确度高、速度快、大批量进行。 4 多项指标联合检测 4.1 CK-MB、cTnI和Myo联合检测 心肌梗死生物标志物测定的最佳采血时间取决于标志物的性质和患者的因素，早期测定肌钙蛋白cTn和CK-MB，尤其是联合肌红蛋白Myo，被认为是提高心肌梗死早期诊断和有利于早期启动治疗的途径，将有助于急性心肌梗死诊断，急性冠状动脉综合征的早期诊断及危险分层，检测心脏手术造成的心肌损伤，各种胸痛原因的鉴别诊断。 4.2 NT-pr

19、oBNP和cTnI联合检测 国内外大量研究表明，将肌钙蛋白（cTnI）与B型利钠肽（BNP）或者NT-proBNP联合应用，能使急性不稳定性心力衰竭（HF）的危险分层更准确。NT-proBNP对于短期风险的预测优于BNP。cTnI是心肌损伤检测的首选标志物，NT-proBNP是评估心脏功能最优秀的标志物。NT-proBNP/cTnI联合检测对心力衰竭及急性冠状动脉综合征的诊断、预后及危险分层能更全面地评估，有良好的临床价值。 4.3 hsCRP、LP-PLA2和血脂联合检测 hsCRP在炎症过程中参与动脉粥样硬化斑块的形成，并使易损斑块不稳定，导致急性冠状动脉综合征，可作为首次急性冠状动脉综合

20、征事件风险及并发症的预测指标。血浆中LP-PLA2升高预示有斑块形成和破裂的危险性。LP-PLA2与hsCRP相互补充，联合检测可提高预测冠心病的价值。hs-CRP还可以同总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇的比值结合，较其他的危险因子更能预示发生心、脑血管疾病的危险性。 综上所述，心脏生物标志物在心血管疾病的诊治中发挥越来越重要的作用，临床上合理选择与有效应用这些实验室检查指标对心血管疾病的临床诊断、危险分层、治疗方案选择以及预后判断有重要意义。 参考文献 1 AlanH B Wu，邹雄，潘柏申. 心脏标志物M. 北京：人民卫生出版社，2009：1-236. 2 Lin JC，Apple FS，Mu

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