浅谈免疫的非线性数学模型开发

1、浅谈免疫的非线性数学模型开发    【摘要】    第一章    绪论 1.1 研究动机与目的 众所周知，数学是一门以高度的抽象性、严谨性为特        第一章    绪论1.1 研究动机与目的众所周知，数学是一门以高度的抽象性、严谨性为特点的学科，但同时数学在其他各门学科也有广泛的应用性，而且随着大型计算机的飞速发展，数学也越来越多的渗透到各个领域中.

2、人们通过对所要解决的问题建立数学模型，使许多实际问题得到了完满的解决.建立在数学模型和计算机模拟基础的CAD(Computer Aided Design)技术，以其快速、经济、方便等优势，大量地替代了传统工程设计中的现场实验、物理模拟等手段.而非线性数学模型是深入了解免疫系统工作原理的重要工具，本文通过讨论来了解有关抗体产生与免疫反应的动力学问题，介绍有关的数学模型，揭示在免疫系统中应用的各个不同的非线性数学模型的构建,得出这些数学模型在医学的免疫分支中应用，指出在现代医学上应用数学模型的前景.1.2 研究背景由于人体的免疫系统对疾病的发生、发展和治疗有密切的关系，所以近年来对免疫系

3、统的研究已经成为了医学界广泛关注的一个热点课题.而乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是目前世界上广泛流行的免疫学科的传染病之一，据不完全统计，全球至少有20亿人曾感染过乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV），约3亿人成为慢性感染者，在我国是一种常见的感染性疾病，流行很广，受其感染的病人可出现不同的疾病表现，如急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌等，此病还有家族性, 且亲子间的感染几率大于夫妻，严重威胁人类的健康.人体感染HBV后，出现不同临床结果的机制尚不清.有研究显示，HBV复制并不直接损伤肝细胞,其引发疾病并出现不同的临床过程和表现主要决定于个体的免疫状况，也就是说，受个体检验方

4、法体免疫应答能力所决定.有关乙型病毒性肝炎一直是各国有关专家和官员关注的课题，人们不可能通过试验获取数据，主要通过机理分析的方法来建立模型，从而为HBV的预防和控制提供可靠、足够的信息模型.1.3 研究方法与系统描述本课题主要采用SPSS软件辅助分析，进行了描述行分析，尽量从不同角度，多层次进行研究，考虑不同因素综合影响下的结果，以期更全面地反映问题.初步研究如下：1 描述性分析通过对人体自身免疫系统的研究，初步了解免疫系统，并在此基础上引出了非线性的数学模型，指出在现代医学上应用数学模型的必要性.2 数据收集与分析对于本次课题的资料提取，先在网站查找资料，从整个

5、大局分析,分析现今医学的免疫体系应用数学模型的情况并分析对人体免疫中有关抗体产生与免疫反应的动力学问题.3. 模型建立应用基于数学模型的Visual Foxpro软件进行模型的建立、求解及结果的分析，得出相关结论.       第二章  免疫反应动力学的几个数学模型2.1 可解释耐受性的一个最优控制模型   Perelson假设的B淋巴细胞可有三种状态.小淋巴细胞不产生抗体 .经抗原刺激后小淋巴细胞转化的大淋巴细胞 以速率 产生抗体. 进一步分化形成的浆细胞 以速率 产生抗体.注入抗原后，小淋巴细胞经刺激

6、在 时，形成 大淋巴细胞,则有: ，       其中， 是 仍保持为大淋巴细胞的比例，而 是 分化为浆细胞的比例. 分别是 增殖成  或分化成 的速率. 分别为  ， 的消除速率.我们注意到该模型实际上没有明确假设从小淋巴细胞(实际上可视为前体占细胞)到浆细胞的形成过程需要信号的次数，而只是以 笼统地概括转化机制.若 表示足以抵抗抗原攻击，而使机体无损的最佳抗体量.Perelson假设免疫系统应采用使获取该量抗体的时间 ，  ， 最短的优化策略(选择 ,则可得： 1)  时，  ， ，2)&#

7、160; 时， . 是可以确定的转折点，该策略是bang-bang控制情况1)缺乏生物学意义，可不予考虑.情况2)表示在初始的一段时间内(由引入的抗原量等决定)，产生的 全部增殖生成 ，随后产生的又全部分化生成 .     第一章    绪论 1.1 研究动机与目的 众所周知，数学是一门以高度的抽象性、严谨性为特        当抗原剂量很大时， 大部分能对抗原剌激应答的小淋巴细咆都被激活生成 ，随后增殖生成 ，最终又全部分化

8、成 .当再次给予抗原时，机体因缺乏可予应答的小淋巴细胞而不能产生抗体. 故产生所谓的高带免疫耐受性.当给予抗原剂量很小时，较高亲和性的淋巴细胞优先被激活成 ，随后 将全部分化成 .这样，再次给予抗刺激时，只剩有低亲和性的小淋巴细胞可予应答，只能产生微弱的免疫反应，故有低带免疫耐受性.当考虑大淋巴细胞以增大的速率 产生抗体或考虑到抗体亲和性的异质性等情况时，可得类似bang-bang控制策略.注意这里 的增长可以反映抗体亲和性的增加.没有考虑该模型是否可以解释免疫记忆现象.我们也注意到并无先验的知识肯定免疫系统将按前述优化准则(或其它优化准则)反应.我们可选择其它优化准则，如系统在一定的时间内产

9、生最大量的扰体(与上述准则不同)等.另一方面，模型所预测的大淋巴细胞群的增殖与分化不能同时发生(bangbang控制)，也并无实验根据1.2.2 一个解释抗体产生细胞量周期性消长的模型Grossman建立了一个考虑时间延滞的模型，设  分别为免疫前体细胞(包括记忆细胞)、激活细胞及抗体产生细胞(浆细胞).这时有:   这描述了机体以恒速 产生 ,并以速率  消除 .单价抗原 与抗体(实际上是 细胞膜上的抗体样受体)作用激活X细胞 . 是 的消除及分化速率.在 时刻激活的在 时刻成为 细胞 .在 时刻已形成的 在 时刻增殖生成 (记忆细胞， 由于

10、在此段时问内有增殖发生， .当 细胞被再次激活 时，经过时间 分化成 细胞 .若认为 时刻到 时刻内， 的增殖可增加 的话，这时 .这里 细胞经过 时间后死亡或丧失功能2.我们注意到在Grossman模型中认为前体细胞 变成 需经两次激活.进一步可写出抗原  、抗体 及其复合物 的状态方程： 这表示 细胞以速率 产生抗体, 与 结合速率为 ,抗体以速率 消除. 与 ， 分别以速率 和 结合. 以速率 解离，且以速率 消除.通过解析分析结合数值仿真，该模型可预测到，由于不同状态的免疫细胞群活动的时间延滞及已产生的抗体对免疫前体细胞激活的抑制效应等，产生抗体细胞 量呈波动性消长

11、同时在反应初期呈阶梯状增长.该模型还可预测高(低)带免疫耐受现象，即当抗原量大子某个阈值时，抗体作短时间增长后，将维持在一个较低的稳态水平上.这可解释为，当给予大剂量的抗原后产生的 大多数将分化成浆细胞 .可应答的前体细胞x耗竭，从而导致高带免疫耐受性(与前述Perelson模型的分析相似).多次输入小剂量的抗原时，同样地可导致类似的免疫耐受性.另外，该模型亦可预测免疫记忆现象，它可解释为，当二次免疫时，免疫前体细胞初始量的增加效应(与Hingley解释不同).摄后该模型提示亲和性波动现象所作的预测有待证实3.2.3 一个解释免疫(亲和性)成熟现象的模型Weinand等提出一个动力学模型. 淋

12、巴细胞分成普通和特异的两类.普通 细胞组成一个单克隆(单一亲和性)且不增生，有较低的应答阈限.激活后可分化为产生抗体细胞，但只产生低亲和性的抗体，而特异的B细胞被激活后可增生，有较高的应答阈限，且产生较高亲和性的抗体， 其亲和性由高到低存在一个范围内.无抗原刺激时，由于免疫细胞的产生和代谢的平衡， 细胞群保持在一个定常的平衡状态.抗原与 细胞表面受体可逆地结合.当一个B细胞表面被结合的受体数超过一定阈限时，B细胞被激活.激活的 细胞内吞抗原受体复合物后，于膜面呈现生长因子( ，由T细胞，巨噬细胞与抗原反应产生的非特异性可溶性因子)的受体. 的数量与内吞的抗原成比例.结含了 的 细胞增生成一个克

13、隆，克隆的大小与 细胞结合的 数成比例.增生完成后，细胞分化为终了的产生抗体的浆细胞.抗体与自由抗原可可逆地结合形成免疫复合料，而最终被巨噬细胞消除.对基于这些假设建立的动力学模型，进行数值模拟可解释亲和性成熟现象(包括当较低剂量时，抗体平均亲和性随时间增加现象)4.     第一章    绪论 1.1 研究动机与目的 众所周知，数学是一门以高度的抽象性、严谨性为特        Weinand模型同时也可解释高带免疫耐受性，即认为这是

14、由于高亲和性的 细胞己被饱合结喝及 因子供不应求.注意到，在上述两个假设中，如果将 细胞分为两类的条件去掉，可得到Perelson的激活细胞分化或增殖行为的Hang-Bang控制模式.应该指出，Weinand在这里所假设前两类免疫细胞是否存在，目前尚待证实5.第三章 乙型病毒性肝炎数学模型及其控制前面介绍的模型主要讨论胸腺非依赖型体液免疫系统的动力学行为.这些工作集中讨论高、低带免疫耐受，免疫记忆及免疫成熟等现象.乙型肝炎是当前危害人民健康最严重的传染病，建立数学模型来描述乙型肝炎，并利用该模型预测未来，寻找控制方案非常重要.目前有一些文献研究乙型肝炎数学模型，然而对乙型肝炎数学模型

15、施加有效控制，使乙肝病毒最终消除的研究却很少.本文根据我国乙肝的流行状况，针对乙型肝炎病毒的传播方式以及各种状态间的转化模式建立乙型肝炎数学模型，得出了乙肝病毒最终消除的免疫条件.3.1建立模型乙型肝炎的自然病程为：易感者通过与乙型肝炎病人和乙型肝炎病毒携带者发生有效接触感染乙肝病毒，成为乙肝病毒感染者，潜伏期为45150天，平均90天，潜伏期后期具有传染性，然后成为急性乙型肝炎，急性乙型肝炎病期在4个月之内，少数至6个月临床完全恢复，90以上的急性乙型肝炎患者都能痊愈，约有510的急性乙型肝炎转为慢性乙肝从目前统计情况来看中国现有乙肝病例几乎都是慢性乙肝，绝大多数没有明显的急性期，并且彻底治

16、愈的慢性乙肝病人几乎没有，通常变为乙肝病毒携带者.因此急、慢性乙型肝炎患者通过治疗大多数成为乙肝病毒携带者，少数成为有免疫力者.乙型肝炎数学模型符合SIR模型.把总人口分为5部分：易感者 ；乙型肝炎病毒感染 ，由于潜伏期后期具有传染性，因而不考虑传染性；乙型肝炎患者 ；乙型肝炎病毒携带者 ， ， 具有传染性；有免疫力者 .五类人群之间的转化模式如图l：          其中： 为死亡率和生育率，死亡率和生育率相等以保证人口总数不变； 为传染力； 分别为各状态间的转化率； 表示乙肝病毒携带者育龄生产妇女占

17、乙肝病毒携带者 的比率，他们所生的婴儿几乎100地会成为乙肝病毒携带者.由于 ， 具有传染性，且互相转化，在一般情况下 总是以 的形式存在，因此把 和 看作同一类，称之为传染者 .用上页图2来表示 ， ， ， 之间的转化模型.其中：  同上； 分别为各状态间的转化率； 表示乙肝病毒携带者育龄生产妇女占乙肝病毒携带者 的比例.做以下假设： 设在时刻 时总的人口数 为常量； 把总人口分为4部分： ， (不具有传染性)， ， .  均有自然死亡率和生育率，二者都为  ，且满足 则由动力学建模方法得乙型肝炎数学模型即系统（1）： 显然，此系统为微分代数

18、系统6.3.2 实施控制记 容易证明 是系统（1）的正向不变集.系统的平衡点有两个： 和 .这里， 定理1 系统有正平衡点的充分必要条件为 即 定理2 如果系统有正平衡点，则平衡点 不稳定，即疾病消除点是不稳定的.证明 由于系统在平衡点 对应的特征方程为 又因为系统有正平衡点，从而: 显然其特征根为两正、一负，从而平衡点 不稳定.本文研究的目的是对该模型实施有效控制，使HBV最终灭绝HBV威胁大小和感染者的年龄成反比，对胎儿的影响最大携带HBV的孕妇几乎100地会把乙肝病毒传染给下一代.因此对传染者中的育龄妇女实施控制，使新生儿免于HBV感染是非常必要的

19、.目前，乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的配合使用，是阻断母婴传播的最佳手段，其阻断率可达97.在使新生儿免于HBV感染的同时，再对新生儿实施免疫控制，其目的就是要最终消除乙肝病毒.用表示新出生婴儿中成功免疫的比例，称为免疫率.如果对育龄妇女传染者采取母婴阻断措施，则 .从而对系统采取母婴阻断和新出生婴儿免疫控制方法，同时对传染者采取隔离措施还可以理解为对易感人群采取隔离或免疫措施)，隔离率也为 ，则系统（1）就变为系统（2）：     第一章    绪论 1.1 研究动机与目的 众所周知，数学是一门以高度的抽象性、严谨性

20、为特         此时平衡点为 另一正平衡点为 这里: 采取上述的母婴阻断和新出生婴儿免疫控制方法，并对传染者采取隔离措施，目的是使 成为全局稳定的平衡点，消除该传染病.  则  则系统（2）变为系统（3）：  为此系统的平衡点.定理3 若 一定存在 ，满足 使  证明 若 一定存在 ，满足 使  由于   所以 即:  定理4 对于系统(3)，如果 则平衡点 是全局渐近稳定的.证明 构造如下的Lyapunov函数 因为 皆大于零，所以Lyapunov函数 为正定的.又因为 再由已知条件得 则 是系统(3)的全局渐近稳定的平衡点.从而 是系统(2)的全局渐近稳定的平衡点.由此可见，要消灭乙肝病毒，控制新生儿免遭乙肝病毒侵扰，并使新生儿成为免疫者，对传染者进行隔离是有效、可行的方法7.3.3 模型参数估计据19791980年全国调查，HmAg携带率为8.83;1985年在我国4省(河北、湖南、黑龙江、河南)对年龄在070岁之间10484人进行了一次乙型肝炎病毒调查，结果6051人感染乙肝病毒.1