降低LDL-C是降低心血管事件的基石

1、1内 容2单击此处添加段落文字内容冠心病与冠心病与 LDL-C的关系的关系1单击此处添加段落文字内容冠心病患者LDL-C降低目标2冠心病与ASCVD的关系ASCVD与LDL-C的关系中国冠心病患者目前LDL-C达标现状？如何提高？3他汀降低冠心病患者LDL-C的临床疗效及安全性4ASCVD 作为与死亡密切相关的疾病逐渐被患者认识作为与死亡密切相关的疾病逐渐被患者认识我姐姐的死亡证明我丈夫的死亡证明我父亲的死亡证明http:/www.merriam- “动脉粥样硬化性心血管疾病（动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）”这一主题1./download/IAS

2、PP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 2.Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473488.2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议12014美国国家脂质协会血脂异常管理建议22013年IAS建议：冠心病患者是ASCVD的二级预防人群1ASCVD二级预防包含：二级预防包含：1.CHD2.卒中卒中3.外周动脉疾病、颈动脉疾病和其他动脉粥样硬化血管疾病外周动脉疾病、颈动脉疾病和其他动脉粥样硬化血管疾病1.http:/www.athero.or

3、g/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf ASCVD为全身性疾病，虽然不同部位动脉粥样硬化的临床表现不同，但其病因、危险因素、发病机制相同，上游预防措施相同。2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议体内体内LDL水平增加是导致水平增加是导致动脉粥样硬化形成以及动脉粥样硬化形成以及ASCVD发生的必要条件发生的必要条件11./download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立

4、场报告：全球血脂异常诊治建议他汀类药物的问世，他汀类药物的问世，为为ASCVD的防治提供了解决之道的防治提供了解决之道单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRPLibby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.他汀内内 容容8单击此处添加段落文字内容冠心病与 LDL-C的关系

5、1单击此处添加段落文字内容冠心病患者冠心病患者LDL-C降低目标降低目标2中国冠心病患者目前LDL-C达标现状？如何提高？3*：心血管极高危患者LDL-C目标1.8mmol/L和/或降幅50%他汀降低冠心病患者LDL-C的临床疗效及安全性4ASCVD（包含CHD）二级预防策略：降低LDL-C目前指南推荐的LDL-C降低目标“2013 IAS 全球血脂异常诊治建议全球血脂异常诊治建议”指出：指出：预防预防ASCVD的根本在于降低的根本在于降低LDL11./download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 20

6、13 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议ASCVD的预防重心应该为降低体内LDL水平并终身维持 OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.0LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%)y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195C

7、ARDS-PAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀LDL-C (mg/dL)507090110 130150 170 190 210冠心病事件 (%)y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT 80mgAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀510152025300一级预防一级预防二级预防二级预防他汀循证探索：他汀循证探索：LDL-C

8、：lower is better！LDL-C水平和水平和CHD事件密切相关：事件密切相关：LDL-C每降低每降低1 mmol/L，缺血性心脏病事件风险降低，缺血性心脏病事件风险降低11-36%11.M R Law, N J Wald, A R Rudnicka.BMJ. 2003;326:1423 对一项涉及58项随机临床研究，148,321例患者的荟萃分析显示：LDL-C水平每下降1 mmol/L，缺血性心脏病事件风险第1年下降11%，第35年可下降达33%。随访时间（年）随访时间（年）风险降低百分比（风险降低百分比（%）第1年11（4-18）第2年24（17-30）第3-5年33（28-3

9、7）第6年以后36（26-45）2014 Lancet：他汀降低ASCVD风险与基线LDL-C水平无关与对照组相比，他汀每降低1mmol/L的LDL-C，事件风险降低22%Lancet2014; 384: 60717Peter Libby et al. Am J Cardiol.2006;98suppl:26P-33P Indeed, a growing number of studies suggest that the clinical benefits of statins may exceed their effects on circulating lipid levels and

10、may extend to direct alterations of the composition and biology of the plaque 大量研究证实，他汀的临床获益已超越了单纯降脂本身，它还能直接作用于斑块，改变其成分和生物学特性 Peter LibbyLDL-C水平降至水平降至70mg/dL可减小斑块体积可减小斑块体积1对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。1.Stephen J. Nicholls; JA

11、MA. 2007;297(5):499-508斑块体积斑块体积百分比百分比(PAV)的的变化变化(%）治疗后的治疗后的LDL-C(mg/dL)210-1-2405060708090100110LDL-C降幅降幅 50%可逆转斑块可逆转斑块1REVERSAL研究纳入502例患者随机接受中度降脂治疗（普伐他汀40mg）和强效降脂治疗（阿托伐他汀80mg），并在基线和治疗18个月后的血管内超声检查，旨在比较强效降脂与中度降脂对于冠状动脉粥样硬化的影响。1.Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.LDL-C的变化（的变化（%）20151050-5-10-1

12、5粥样斑块的体积粥样斑块的体积(mm3)-80-70-60-50-40-30-20-1001020逆转斑块，逆转斑块，可降低可降低CAD患者的心梗和再次血管重建风险患者的心梗和再次血管重建风险11.Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1002该荟萃分析共纳入11项随机临床CAD研究，其中9项研究纳入的患者为稳定性心绞痛患者，共纳入7564例稳定性心绞痛患者ACS患者线性（ACS患者）稳定性心绞痛患者线性（稳定性心绞痛患者）横坐标：斑块体积的平均逆转纵坐标：MI或再次血运重建风

13、险他汀稳定/逆转斑块研究众多研究名称研究名称治疗干预治疗干预评估手段评估手段对斑块影响对斑块影响ASAP阿托伐80mg vs. 辛伐40mgCIMT逆转ARBITER阿托伐80mg vs. 普伐40mgCIMT逆转ESTABLISH阿托伐20mg vs. 常规IVUS逆转GAIN阿托伐平均32.5mg vs. 常规IVUS稳定REVERSAL阿托伐80mg vs.普伐40mgIVUS阻断进展ELPAS阿托伐他汀40mg（自身对照）MRA逆转SATURN瑞舒伐40mgVS.阿托伐80mgIVUS均逆转ARTMAP瑞舒伐10mgVS.阿托伐20mgIVUS均逆转ASTEROID瑞舒伐40mg （自

14、身对照）IVUS逆转COSMOS瑞舒伐2.5-25mg（自身对照）IVUS逆转METEOR瑞舒伐40mg vs. 安慰剂CIMT阻断进展REACH瑞舒伐5-20mg（自身对照）MRI未逆转JART瑞舒伐5-20mgVS.普伐20-80mgCIMT未逆转大型他汀研究的延长期研究显示：大型他汀研究的延长期研究显示：长期他汀治疗显著降低远期死亡风险长期他汀治疗显著降低远期死亡风险1 European Heart Journal (2011) 32, 25252 Strandberg TE, et al. Lancet 2004;364:7717773 Ian Ford, et al. N Engl

15、J Med 2007;357:1477-864 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 137987研究随访年RR/HRP值ASCOT-LLA-UK1110.860.024S210.40.850.02WOSCOPS314.70.880.03LIPID480.790.0001缺血性心脏病事件*降低（%）*缺血性心脏病死亡和非致死性心肌梗死11%24%33%36%0-10-20-30-40第1年 第2年 第3-5年 第6年及以后Law MR. BMJ, 2003;326:1423荟萃研究：他汀治疗时间越长，荟萃研究：他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死的风险越

16、低发生心梗和猝死的风险越低 纳入58项他汀随机对照研究的荟萃分析，评估LDL-C下降1mmol/L时，不同研究的随访年缺血性心脏病事件发生风险的降低临床实践中：他汀治疗时间越长，主要终点事件临床实践中：他汀治疗时间越长，主要终点事件发生风险越小发生风险越小一级预防（N46,332）0.51.01.5比值比（95% CI）有利于长期治疗有利于短期治疗未坚持治疗治疗18个月治疗2年治疗时间更长，获益更多European Heart Journal (2007) 28, 1541590.51.01.5比值比（95% CI）有利于长期治疗有利于短期治疗未坚持治疗治疗18个月治疗2年治疗时间更长，获益更

17、多二级预防（N12,762）旨在调查真实世界他汀治疗的疗效，数据来源于PHARMO数据库，共纳入59,094例于1991年1月至2004年12月期间开始使用他汀治疗的患者，研究主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究0.720.701.000.770.701.002014 Lancet2014 Lancet：他汀被证实能够显著降低他汀被证实能够显著降低ASCVDASCVD风险风险一项纳入27项随机研究的Cholesterol Treatment Trialists Collaboration meta分析结果显示，他汀能够显著降低ASCVD风险他汀每降低他汀每降低1mmol/L1mmol/L的的

18、LDL-CLDL-C水平水平主要冠脉主要冠脉事件事件24%24%95% CI95% CI073073079079卒中卒中15%15%95% CI95% CI080080089089冠脉冠脉血运重建血运重建24%24%95% CI95% CI073073079079Lancet2014; 384: 607172014 Lancet2014 Lancet：不同不同ASCVDASCVD风险人群均能从他汀治疗获益风险人群均能从他汀治疗获益与对照组相比，与对照组相比，他汀每降低他汀每降低1mmol/L的的LDL-C，事件风险降低，事件风险降低21%Lancet2014; 384: 60717对于不同类型

19、的对于不同类型的ASCVD患者或高危人群，患者或高危人群，应选择应选择被证实被证实广泛获益的他汀广泛获益的他汀他汀ACSCHD非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症糖尿病合并高胆固醇血症高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素阿托伐他汀MIRACL1（+）PROVE IT2（+）GREACE3（+）ALLIANCE4（+）TNT5（+）IDEAL6（+）SPARCL7（+）CARDS8（+）ASCOT-LLA9（+）辛伐他汀A to Z 10（-）4S11（+）无HPS12（+）无普伐他汀PACT13（-）LIPID14（+） CARE15（+）无无ALLHAT-LLT16（-）氟伐他汀FLO

20、RIDA17（-）LIPS18（+）无无无瑞舒伐他汀-*“+”表示研究结果为阳性;“-”表示研究结果为阴性*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病）的预防作用尚未被证实19*瑞舒伐他汀目前尚无被指南引用的ASCVD人群二级预防研究确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高风险1.MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 2.PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-5043.GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin

21、. 2002;18:220-84.ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-95.TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-356.IDEAL: Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-457.SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-598.CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-969.ASCOT-LLA: Sever

22、 PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-5810.A TO Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292(11):1307-1611.4S: Lancet. 1994;344(8934):1383-912.HPS: Lancet. 2002;360:7-2213.PACT: Thompson PL, et al. Am Heart J. 2004;148(1):e214.LIPID: N Engl J Med. 1998;339(19):1349-5715.CARE: Sacks FM, et al. N Engl Med. 1996;

23、335(14):1001-916.ALLHAT-LLT: ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2998-300717.FLORIDA: Liem AH, et al. Eur Heart J. 2002;23(24):1931-718.LIPS: Serruys PW, et al. JAMA. 2002;287(24):3215-2219.可定产品说明书. 2014年1月2日版阿托伐他汀钙循证证据阿托伐他汀钙循证证据贯穿贯穿“LDL-C斑块斑块事件事件”链全程链全程CURVESNASDACPediatrics Study降脂

24、疗效降脂疗效临床终点临床终点替代终点替代终点非心血管非心血管亚组分析亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亚组糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组老年患者亚组CARDSPROVE IT*ARBITER、GREACE和PROVE IT为非辉瑞赞助研究LDL-C 斑块斑块 事件事

25、件内 容25单击此处添加段落文字内容冠心病与 LDL-C的关系1单击此处添加段落文字内容冠心病患者LDL-C降低目标2中国冠心病患者目前中国冠心病患者目前LDL-C达标现状？如何提高？达标现状？如何提高？3*：心血管极高危患者LDL-C目标1.8mmol/L和/或降幅50%他汀降低冠心病患者LDL-C的临床疗效及安全性4在我国，在我国，ASCVD带来的疾病负担带来的疾病负担占全国慢病负担的占全国慢病负担的50%以上以上1卒中/TIA700万2心肌梗死冠心病（缺血性心脏病）1000万2,5250万2糖尿病1.14亿3血脂异常2亿4高血压2.7亿21.2011 World Bank Report:

26、 Towards a healthy and harmonious life in China2.中国心血管报告20133.Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-594.中国心血管报告20115.http:/ 2014 Aug;235(2):463-9. 多中心、横断面、非干预性研究，在全国22个省市122家医院多个科室入选25,697例接受降脂治疗的患者，依据中国成人血脂异常防治指南2007版界定是否达标LDL-C未达标率（%）LDL-C目标值（mmol/L） 2.07 2.59 3.37 4.14 （mg/dl ） 80 100 130 160接

27、近40%的患者血脂不达标；危险程度越高，达标率越低DYSIS-China调查研究调脂药的使用情况（剂量）调查研究调脂药的使用情况（剂量）11.F. Wang et al. Atherosclerosis 237 (2014) 99-105高危、极高危患者以高危、极高危患者以阿托伐他汀（阿托伐他汀（10、20mg）和和辛伐他汀（辛伐他汀（20、40mg）治疗为主治疗为主他汀效价患者比例（%）纳入研究的所有患者，98%的患者采用他汀单药治疗，以阿托伐他汀和辛伐他汀治疗为主纳入研究的所有患者，94%的患者属于高危和极高危患者，以阿托伐他汀（10、20mg）和辛伐他汀（20、40mg）治疗为主。美国回

28、顾性队列研究：美国回顾性队列研究：阿托伐他汀治疗依从性高的患者阿托伐他汀治疗依从性高的患者CV事件风险较低事件风险较低Am J Ther. 2012 Jan;19(1):24-32一级预防二级预防HR 95%CIHR 95%CI依从（vs. 未依从） 0.82 0.74-0.91 0.74 0.66-0.82 上述研究提示：患者干预治疗的质量应着重在治疗依从性的不断改善 入选2003-2004年初始处方阿托伐他汀的94287例患者，其中79010例为一级预防，15277例为二级预防。应用COX回归模型分析用药依从性和CV事件风险之间的关系。依从的定义为初始处方阿托伐他汀后一年中有60%或以上的

29、服药天数且在第 10-12个月期间完全服药。心血管事件：入院诊断为心脏病发作、心绞痛、卒中、黑朦、短暂性脑缺血发作、外周或中枢神经系统血管疾病、主动脉瘤、充血性心力衰竭、心脏血运重建、经皮冠状动脉介入治疗用药依从性与CV事件风险间相关性Poster presented at the European Society of Cardiology Congress, September 15, 2007*重大心血管事件包括心梗、卒中或冠脉重建英国英国THIN换药研究：从阿托伐他汀换为辛伐他汀，换药研究：从阿托伐他汀换为辛伐他汀，死亡和主要死亡和主要CV事件事件增加增加30%死亡或初发重大心血管事件

30、* (%)入组后年数阿托伐他汀组换药组30%P=0.03数据源于英国健康促进网络数据库(The Health Improvement Network, THIN)，共纳入11520例服用阿托伐他汀治疗6个月的患者，定义继续阿托伐他汀治疗的患者为“对照组”（n=9009），换为辛伐他汀治疗的患者为“换药组”（n=2511）数据同时校正了年龄、基线总胆固醇浓度和既往累积他汀治疗量，以及匹配的协变量（性别、心肌梗死史、糖尿病、以及至末次他汀使用的时间）2014最新最新NICE指南：阿托伐他汀取代辛伐他汀，被指南：阿托伐他汀取代辛伐他汀，被推荐作为心血管疾病预防的一线降脂治疗推荐作为心血管疾病预防的一

31、线降脂治疗2008 NICE血脂指南2014 NICE血脂指南辛伐他汀40mg/d阿托伐他汀20mg/dLipid modification: Full Guideline May 2008 (revised March 2010)Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356因素因素相对危险度相对危险度（95% CI）P值值他汀效力21.473（0.962-2.255）0.074431.796（1.187-2.719）0.005642.253（1.364-3.722）0.0015中断治疗1.353（0.913-2.004）0.1315更换他汀药物0.85

32、9（0.597-1.235）0.4117上调他汀剂量1.015（0.694-1.484）0.9380下调他汀剂量1.254（0.852-1.846）0.2517REALITY-Asia调查研究显示：调查研究显示：起始他汀效力和起始他汀效力和LDL-C达标显著相关达标显著相关11.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2008;24(7): 19511963他汀效力他汀效力辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2 （低）（低）10mg3（中）（中）20mg10mg5mg4-6（高）（高）40mg20mg10mg他汀类别他汀类别起始他汀效力决

33、定患者后期的起始他汀效力决定患者后期的LDL-CLDL-C达标达标起始选择起始选择强效他汀强效他汀提升提升LDL-C达标率达标率稳定稳定/逆转逆转斑块斑块降低降低ASCVD心血管事件心血管事件风险风险起始选择强效他汀给ASCVD患者带来的获益33内 容34单击此处添加段落文字内容冠心病与 LDL-C的关系1单击此处添加段落文字内容冠心病患者LDL-C降低目标2中国冠心病患者目前LDL-C达标现状？如何提高？3*：心血管极高危患者LDL-C目标5ULN和/或碱性磷酸酶2ULN的报告才被纳入）他汀相关肝损伤的发生率 1.2/10万结论：考虑到他汀在全球范围内的广泛使用，临床重要的肝脏损伤非常罕见2

34、012年年2月，月，FDA公告公告最新修改调脂药说明书最新修改调脂药说明书：他汀他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑的肝脏安全性临床无需过多顾虑Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as cl

35、inically indicated thereafter2012年FDA建议修改他汀说明书：取消对服用他汀患者定期监测肝酶的规定，推荐在起始使用他汀前和出现临床指征时才进行肝酶检测/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀类药物安全性评价专家共识他汀类药物安全性评价专家共识2014有关有关肝功能检测的推荐肝功能检测的推荐他汀类药物安全性评价专家共识他汀类药物安全性评价专家共识2014有关肝酶检测的推荐：有关肝酶检测的推荐：p 他汀治疗他汀治疗开始后开始后48周复查肝功能周复查肝功能，如无异常，则，如无异常，则逐步调整为逐步调整为612

36、个个月复查一次月复查一次1p 如如AST或或ALT超过超过3倍正常上限（倍正常上限（ULN）,应暂停给药，且仍需每周复应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常查肝功能，直至恢复正常1p 轻度的转氨酶升高小于正常值上限轻度的转氨酶升高小于正常值上限3倍并不看作是治疗的禁忌症倍并不看作是治疗的禁忌症21.中国医师协会心血管内科医师分会 等 心血管疾病防治指南和共识2014 人民卫生出版社 2014；279-2932. 中国成人血脂异常防治指南 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-409他汀导致肝酶升高的机制探讨他汀导致肝酶升高的机制探讨1,21.Jacobson TA. J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-4.2.他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志. 2014;42(11):890-4.美国脂质协会（NLA）他汀肝脏安全性评估共识1血清转氨酶水平升高和HMG-CoA还原酶抑制剂他汀治疗有关2014他汀类药物安全性评价专家共识22011 FDA不良事件报告数据分析：不良事件报告数据分析：不同他汀的肾脏安全性不同他汀的肾脏安全性 四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀与急性肾衰的相关性处于临界值 未检测到阿托伐