中医药科研的几个问题

1、中医药科研方法与新产品开发的技术要中医药科研方法与新产品开发的技术要点点湖北民族学院医学院中医系陈龙全 教授 硕士研究生导师一、一、 五十年回顾，中医药科研成果累累五十年回顾，中医药科研成果累累 国家重视、投入增多，中医药科研形势喜人国家重视、投入增多，中医药科研形势喜人 1959年 中医科技工作列入国家十二年科学发展远景规划 1982年 发展传统医药列入宪法 1986年 成立国家中医药管理局，下设科技教育司 1989年 国家自然科学基金设立中医中药学部 1990年 中医药科研课题列入国家攀登计划 1999年 中医药科研课题进入国家973计划2000年 九届四次全国人大会议通过国家十五计划纲要

2、，其中三处提到发展“现代中药”。（第四章第二节）：发展有特色的“中草药”（第八章第一节）：“大力发展中医药，促进中西医结合”（第十九章第三节）：2001年发布的国家攻关计划中“中医药现代化”名列其中，预计总经费9.03亿元。 近期国家发展计划委员会、国家经贸委都增列现代中药产业化专项。 上海中药产业化行动纲要列中药新产品开发和院内制剂多中心临床验证两个专项，香港斥资5亿美圆筹建中药港。 吉林、四川、贵州等国家中药现代化科技产业示范基地，广东、山东、河南、黑龙江都在积极行动。 湖北“十五生物医药产业发展纲要”中明确提出以“中药现代化为突破口”，已有23个此类项目进入湖北省十五重大科技攻关项目计划

3、。二、中医药研究的三个主攻方向 基础研究“假说”新观点、新学说、新理论 临床研究“四新”新方法、新方案、新药前期研究（新的治则、治法引导下的新药前期研究）、新诊疗设备 开发研究“新药”新药、新制药技术 主攻方向要清晰，研究目标要具体而明确! 没有确认临床疗效之前不要做机理研究 “临床与实验研究”不符合要求 疗效有利于提高疗效! 三、从中医药的优势与特色出发开展科研 l、系统的生命科学理论 中医学认为人体生命活动是有机体在内外环境作用下，由多种因素相互作用而维持的动态的相对平衡过程。 在这一生命观下产生的健康观认为人体的健康状态，不仅是没有器质性和功能性病变，同时还包括精力充沛、心情舒畅、饮食睡

4、眠正常、社会适应能力强等； 中医医疗目的就在于保持人体的平衡状态，维持人体健康的生命活动，包括了治病、康复和养生保健等内容； 在以上观念指引下的医学模式则是“生物社会心理环境医学模式”； “以人为本”是其办医院的观念和模式； 中医学的生命观、健康观、医学模式和办院模式形成了中医药理论的基本学术优势和特色。 2、从人体功能状态入手，建立了个体化诊疗体系中医学将人体生命活动的功能状态作为其研究的主体，将功能状态的变化规律作为其研究的主要内容，将干预因素与功能状态变化规律相关联作为研究的重要方法，形成了中医学应用系统方法认识人体生命活动的独特体系。 通过人体外在的形体、情感的表现，来研究内在功能状态

5、的变化规律。从个体、动态、整体上掌握了人体生命活动的变化。 同时中医学应用人体的感官，通过望闻问切将人体外在的和内在的些宏观的表征搜集起来，通过理性思维，形成证候对个体功能状态进行描述和划分，作为中医药干预的依据。形成了因人、因时、因地治宜的辨证论治方法和个体化诊疗体系。 3、综合调节的医疗手段和方法 中药是中医治病的重要手段之。方剂是在辨证论治的基础上，按照“君臣佐使”配伍而成，通过多途径，多环节、多靶点的综合调节，促进机体的动态平衡，恢复健康，具有副作用小、耐药性和药源性疾病少的特点，是治疗多因素疾病、耐药性疾病以及养生保健的有效方法。 以针灸学为代表的中医外治法，通过对体表穴位及特定部位

6、的适宜刺激来调节人体的机能状态，整合抗病修复因素，充分调动机体自身的调整能力，通过多种有效的途径和环节，达到防病治病，养生保健的目的。其操作简便、无毒副作用、适应范围广泛，是对现代医学的一大贡献，已在世界100多个国家和地区广泛应用，成为医学体系的重要组成部分。 4、丰富系统的养生保健理论和实践 养生保健，延年益寿几千年来一直是中医追求的目标。正因如此，中医学在“天人合一”、“法于自然”、“形神共调”等观念的指导下，建立了系统的养生保健理论，创立了许多实用有效的养生保健方法，被人们广泛应用，产生了巨大的社会和经济效益。随着老龄化社会的形成和健康观念的转变，这些理论和方法的优势将会越来越明显。

7、5、浩瀚的医籍文献资源 中医药现存古代医籍8000余种，记载着数千年来历代医家的医学理论与实践经验，其中蕴藏着丰富的尚未挖掘的生命科学信息，是进行临床医学研究和中药新药开发研究以及中医药理论研究的重要资源宝库。今天，这一巨大的信息资源宝库的价值和作用显得优为突出和重要。 6、融自然、人文科学于一体的学科特色 中医学由于具有从功能状态入手研究人体生命活动规律的特点和其“生物社会心理环境医学模式”，以及“以人为本”的医疗观念，决定了其一开始就从自然、社会、哲学、人文科学的多重角度去综合进行研究，形成了融自然、人文科学于一体的学科特色，富含中华文化的深厚底蕴。 四、与时俱进，结合现代社会需求 l、疾

8、病谱变化 生活条件、环境、医学水平的提高和变化，已由感染和营养失调等单因素致病（疾病），转向由生活、精神、环境等多因素致病（疾病），多因素疾病是多种因素长期作用于人体，互为因果导致机体多系统、脏器代谢与调控失常而发病，一旦病理状态形成，基本上都需要终身治疗和康复。 2、老龄化社会的形成和健康观念的转变要求提高生存质量、养生保健。3、综合集成疗法 治疗多因素疾病使用对单因素疾病和原因明确的疾病采用的拮抗、补充治疗思维和方法，往往收不到良好效果；任何一种单一治疗都有其局限性，因此，要求综合疗法。 4、中药治疗成为时尚 多因素疾病病理环节复杂，采用以往单个化学成分作用于单靶点和单一环节的药物，已经不

9、能满足多因素、多环节、多层次、多靶点治疗康复的需要：同时由于终身用药的特点，单一化学成分药物对单一靶点的长期作用所产生的毒副反应、耐药性和药源性疾病及其所导致的药物使用周期缩短、费用提高等，将成为难以克服的问题； 中药（及复方）以其多化学有效组分可以针对多靶点、副作用少的特点，在治疗多因素疾病时显现优势。 5、 优势也有可能变成劣势。 (1)中医“望闻问切”依靠人体感官采集信息，信息获取不足，定量能力和分辨能力较低，使基于四诊的中医个体化诊疗的准确性、可重复性、可继承性处于较低的水平； (2)中药源于天然，具有多源性的特点，有效组分不容易弄清楚，不被现代标准（或曰西药标准）所接受；用原料不稳定

10、的药材，通过简单工艺变化制剂，比较难以保证其疗效的准确性和稳定性； (3)中医药的相对不确定性，使之传播、继承、研究进展缓慢；其标准不容易被世人所接受，经常被质疑。 （4）中医药既有科学的面，也有文化的一面，应当加以区分：文化的内涵要勇于继承，全面继承，保持其民族性和特色；科学的内涵要在继承的基础上勇于创新，按科学规律发展。 五、瞄准国际市场开展中医药评价标准和技术标准研究 1、中医 临床疗效是中医存在的基础，也是中医药发展的根本动力。但中医学到目前为止尚未建立起现代社会可以接受，符合中医自身规律，可以客观评价中医药的临床疗效的评价方法和标准，阻碍了人们对中医的接受和选择。 (1)完善并规范中

11、医辨证方法及共使用范围以及与西医辨病的关系，制定出便于国际交流与应用的中医临床各科诊断标准； (2)结合中医理论、临床实际及专家群体经验，建立符合科学规律和国际惯例，体现中医药综合评价的中医临床疗效评价标准； (3)建立和完善中医各种疗法的技术标准。 2、中药 中药的质量控制标准，是中药产业化和发展的基础，而中药的质量仍用某种“有效成分”或指标成分的定量或定性来检测，远远不能反映中药多种物质、微量物质以及动态变化的质量情况，严重阻碍了中药产业化和国际化的进程。 (1)完善常用中药材、饮片和中成药指纹图谱标准和技术要求，制订有效成分或有效部位含量测定标准方法和含量范围，以及重金属和农药残留量的限

12、量标准； (2)建立具有中医药特色并兼容国际规范的中药药效评价体系，基本阐明药效特征； (3)建立遵循中药药性和配伍理论的中药安全性评价理论与方法，既要重视单味中药的安全性，更要突出配伍后中药复方安全性考察的理论与方法； (4)建立国际承认的中药质量评价机构，确保产品质量标准符合国际需求。 六、在中医理论 指导下开展科研 1、没有基础理论的创新，发生质的飞跃是不可想象的。抓住证候、藏象、经络、方剂等几个有较多积累，有望突破的关键理论进行深入研究。 2、加强中医药理论在国外的推广，通过联合办医、联合办学等多种形式，宣传中医药理论和文化，推动“以医带药、医药结合”战略，赋予中药产品在国际医疗市场应

13、用的理论基础。 3、阐明常用中药及其复方的药效物质基础和作用机制。建立和完善对中药及其复方的药效物质基础研究的模式和方法，争取实现中药产品有效成分明确，质量可控，为研究开发具有国际竞争力的现代中药打下基础。 4、针对“濒危野生动植物国际公约”，加快濒危野生药用动植物基因和药用成分的鉴定研究，提供人工选育和繁殖的技术规范或替代品生产关键技术，满足中药生产需求的同时，保护濒危中药材资源。从根本上扭转国际上认为使用中药危及野生动植物生存的观念。 七、中医药基础研究的几个关键问题(一) 中医证候基础研究 1、证候量化指标的信息分析方法学研究 2、证候的生物学基础及证候的基因组学研究 3、“亚健康”状态

14、的证候学研究 4、证候信息学研究 5、证候与方剂相关的基础研究(方剂证候-疾病相关理论模式的探索) 6、病证动物模型研究 (二) 方剂基础研究 1、方剂作用原理的基因组学和蛋白质学研究 2、中药药性理论研究 3、 中药体内代谢过程和动力学数学模型 4、方证治疗的药效化学基础与作用机理研究 5、 方剂疗效评价和组效关系的数学模型及数据处理 (三) 针灸原理研究 1、针灸治疗作用规律研究 2、针灸调整作用的主要效应机制，探讨其生物学基础 3、针灸穴位的结构与功能，穴位的化学、物理、生物学特征 4、循经感传的信息传递、提取，经脉脏腑相关特异性联系的生物学基础 八、中医药临床科研选题思路八、中医药临床

15、科研选题思路 1.中医药防治每一种重大疾病的相对优势为切入点，揭示疾病发生、发展、演变及转归的特点，总结其辨证论治规律，完善防治方案和方法，建立科学规范的评价体系。 心脑血管疾病：控制和降低高危因素，延缓或控制疾病进程和合并症的发生，改善病理状态，促进病员康复，提高生存质量的研究。 恶性肿瘤：提高肿瘤辨证论治的水平，加强中医药抑癌及对放化疗的减毒增效、抗转移、防复发、缓解临床症状、提高生存质量、延长存活时间等方面的研 糖尿病：改善临床症状，防治心脑血管、肾损害神经病变等各种并发症的研究 骨质疏松：降低危险因素，改善骨质疏松症状，延缓发展进程及合并症发生的研究。 痴呆：延缓老年性痴呆和血管性痴呆

16、的进程，改善症状和认知功能，提高患者社会交往和生活自理能力的研究。 病毒性肝炎：调节免疫机制，抗病毒，改善肝功能，防治肝纤维化、肝硬化的研究。 多脏器衰竭：控制多脏器衰竭的进程，中医介入的时机和环节以及辨证论治规律的研究。 艾滋病、性病：艾滋病证候诊断标准和辨证论治规律以及调节免疫功能、改善全身状况、提高生存质量、延长生命的研究。性病的中医药防治规律的研究。 药物依赖性疾病：在戒断阶段缓解临床症状和康复阶段调整机体状态、消除稽延性症状以及防治复发的研究。2.对常见病、疑难病研究流行性感冒：进行预防和治疗流行性感冒的临床流行病学调查，调整免疫功能和辨证论治的规律以及有效药物的研究。 支气管哮喘、

17、肺心病、肺间质性病变、阻塞性肺气肿、慢性支气管炎：缓解哮喘，减少复发，延缓肺心病发展进程，缓解肺间质性病变临床症状等，延长生命及对西药协同增效等的研究。 萎缩性胃炎、胃食道反流病和消化性溃疡：缩短病程，防止复发以及食管和胃的癌前病变的研究。 脏器组织纤维化病变：对危险因素的干预，延缓和防止纤维化进程，改善机体状况和器官组织功能的研究。 难治性肾病、肾功能衰竭：控制疾病发展，改善肾功能和延缓肾衰进程，提高生存质量及对西药的协同增效作用的研究。 前列腺病变及性功能障碍：对中老年前列腺炎症、增生以及性功能障碍的预防和治疗的研究。 血液病：白血病、再障、难治性贫血和血小板减少性紫癜等疾病的研究。 妇科

18、病：调经及对功血、子宫内膜异位症、宫颈病变、不孕症等以及优生优育的研究。 九、中药新药开发的几个问题1、原中药新药的分类方式第一类：中药材的人工制成品新发现的中药材及其制品中药材中提取的有效成分及其制剂复方中提取的有效成分 中药新药的分类第二类中药注射剂中药材新的药用部位及其制剂中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂复方中提取的有效部位群第三类新的中药复方制剂以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂第四类改变剂型或改变给药途径的制剂国内异地引种和野生变家养的动植物药材第五类增加新主治病证的药品未在国内上市销售

19、的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。 即：“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从中药、天然药物中得到的未经过化学修饰的单一成份及其制剂。2、新的中药新药分类方式未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 即：“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（以下简称“法定标准”）收载的中药材及天然药物制成的制剂。中药材的代用品。 即：“中药材的代用品”是指用来代替中药材某些功能的药用物质，包括： 已被法定标准收载的中药材； 未被法定标准收载的药用物质

20、。未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 即：“未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂”是指具有法定标准的中药材原动、植物新的药用部位制成的制剂。未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 即：“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂”是指从中药、天然药物中提取的一类或数类成份制成的制剂。未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。 即：“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂”包括： 传统中药复方制剂； 现代中药复方制剂； 天然药物复方制剂。未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。 即：“未在国内上市销售的中药、

21、天然药物制成的注射剂”，其中包括水针、粉针、大输液之间的相互改变及其他剂型改成的注射剂。改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 即：“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂”包括： 不同给药途径之间相互改变的制剂； 局部给药改为全身给药的制剂。改变国内已上市销售药品剂型的制剂。 即：“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 即：“改变国内已上市销售药品工艺的制剂”包括： 工艺有质的改变的制剂； 工艺无质的改变的制剂。 工艺有质的改变主要是指在生产过程中改变提取溶媒、纯化工艺或其他制备工艺条件等，使提取物的成份发生较大变化。已

22、有国家标准的中成药和天然药物制剂。 即：“已有国家标准的中成药或天然药物制剂”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物制剂的注册申请。1、中药新药临床试验的分期期临床试验应观察人体对新药的耐受程度。有条件者，可进行对药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄等涉及药物代谢动力学方面的研究期临床试验的目的主要在于对新药的有效性和安全性作出评价，推荐期临床试验的最佳用量 中药新药临床试验的分期期临床试验是扩大的临床试验，进一步对新药的有效性、安全性作出客观的评价期临床试验则是新药经批准试产、上市后的监测。其重点是考察在社会人群的大样本使用中的安全性，尤其是有关的罕见不良反应的发生情况 2、临床试验分期与单个

23、临床试验 在一个新药的临床试验过程中，每一个临床试验分期都应当回答这一分期所应解决的阶段性问题，以便决定后续试验是否或如何进行。为了获得这种阶段性认识，在一个临床试验分期中可能需要进行多项有明确目的的单个临床试验。用多少单个临床试验才能完成某一个临床试验分期，需要根据不同药物的具体情况以及不同的分期合理确定。 (1) 参照新药处方组成、功能特点，以及既往临床研究工作基础。 (2) 要参照临床前的药效、毒理学实验结果。 临床前的药效学实验已证实的药理作用，是确定试验目的的重要依据之一。 一般临床试验目的应与药效学实验结果相应，而临 床前的毒理学实验的支持是确定试验目的的必要前提。 3、试验目的的

24、表述 临床试验目的的表述应围绕受试因素、受试对象、试验效应加以具体表述，注意突出主要试验目的。对试验目的的表述要具体明确。 临床试验的设计 1、临床试验设计的基本原则 临床试验必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床试验中出现偏倚的基本保障。 对照 为了评价一个新药的疗效和安全性，必须有供比较的对照组。对照组是处于与试验组 同样条件下的另一组受试者。对照组与试验组惟一的差别是试验组接受新药治疗，对照组 则接受对照药物的治疗。 设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化(如体征、症状、检测指标的改变以及死亡、复发、不良反应等)是由试验药物，而不是其他因素 (如病情的自然发展过程或者

25、受试者机体内环境的变化)引起的。 对照组的设置能科学地回答如果未服用试验药物会发生什么情况。临床试验要求试验组和对照组来自相同的受试者总体。 不但在试验开始时两组受试者 基本情况是相同的或相似的，而且在试验进行中除了试验药物不相同外，其他条件均保持 均衡。 随机 随机是指参加临床试验的每一个受试者都有相同机会进入试验组或对照组。 随机化有利于避免试验组和对照组两组之间的系统差异，使得各种影响因素，不论是已知的还是未知的影响因素，在两组中分布趋于相似，有利于两组具有可比性，为统计分析提供必要的基础。 重复 重复是指临床试验中各组的受试者应达到一定的数量(样本含量)，以尽量减少临床 试验中偏倚，反

26、映出所研究药物的疗效和安全性。 样本量过少，所给出的安全性和疗效的信息量较少，结论缺乏依据，稳定性较差。样本含量过多，会增加实际工作中的困难以及造成不必要的浪费。 因此，在研究方案实施前需据统计学要求、对样本含量作出估计，以保证在可靠性的条件下，以最少的受试者获得所需的试验结论。 2、临床试验设计的基本方法 随机化 临床试验的随机化主要包括分组随机和试验顺序随机，常采用分层(stratmed)、分段(block)随机化方法。 分层因素应根据试验目的和影响试验结果的因素来确定，如试验中心、疾病亚型等都可作为分层因素考虑。 分层对于层内的均衡性是有帮助的。但受试者数过少时，不宜过多分层，否则分层后

27、各个亚组(层次)受试者数更少，给试验和统计带来困难，甚至难以实施。 除了考虑分层的因素外，还应考虑按分段(即区组)随机地安排受试者，这有助于增加每一段的可比性。当受试者的人组随时间有所变化时，按分段安排可使每段内、各处理组的样本大小完全符合试验方案的要求。 盲法 临床试验根据设盲的程度分为双盲(doubleblind)、单盲(singleblind)o不设盲的试验称为是开放试验(openlabel)。 盲法的实施应符合有关法规的要求。如条件许可，应采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。 如果双盲不可行，则应考虑单盲试验。采用盲法或开放试验均应制订相应控制试验偏倚的措施，使已知的

28、偏倚来源达到最小。 例如，主要变量应尽可能客观，采用信封随机法人选受试者，参与疗效与安全性评判的研究者在试验过程中尽量处于盲态。 采用不同设盲方法的理由，以及通过其他方法使偏倚达到最小的措施，均应在试验方案中说明。 多中心临床试验 多中心临床试验是指由1个或几个主要研究者总负责，多个研究单位合作，按同一临床研究方案同时进行的临床试验。主要研究者所在的单位在我国俗称为组长单位或牵头单位。 多中心试验可以在较短的时间内搜集研究所需的受试者数，且搜集的受试者范围广，用药的临床条件广泛，试验的结果对将来的应用更具代表性。 多中心试验必须在统一组织领导下，按一个共同制定的研究方案开展临床试验。 多中心试

29、验要求各中心研究人员明确研究目的，采用相同的试验，方法，试验前人员应统一培训，试验过程要进行质量监控。当主要指标易受主观影响时，需进行一致性检验。若各中心实验室化验结果有较大差异或参考值范围不同，需采取措施取得一致的数值，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定。这对于实验室指标作为主要指标时尤为重要。 双盲临床试验的操作步骤 双盲临床试验的双盲原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。从方案制定、产生随机数编制盲底、根据盲底分配药物、受试者人组用药、研究者记录试验结果作出评价、监查员的检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲。 双盲

30、试验需要申办者、研究者、生物统计学专业人员、监查员、药品监督管理的行政人员制定严格的操作规范。为保障双盲临床试验的顺利实施，建议按照以下步骤操作。 (1)处理编码的产生 处理编码：又称为盲法编码，是用随机化方法写出的受试者所接受处理(在交叉试验中为处理顺序)的随机安排。一般采用文件形式予以确定。一般情况下，处理编码是按受试者号排列的编码，也可以是按处理排列的受试者号。药品按处理编码进行分配包装以后，处理编码又称为盲底。 (2)药品准备 首先，在申办者所准备的药物中(试验药与阳性对照药或安慰剂)进行随机抽样，提供相应的药检报告。 对于安慰剂内容包括：外观、形状、大小和颜色等是否一样；鉴别两者的真

31、伪；崩解度、重量等有无差异；测定是否符合质量标准等。 (3)标签与药盒准备 标签上面印制的内容主要有X X X药物的临床研究用药，规格，用法，试验批准文号，生产厂家，还需有药品编号一栏供编制处理编码时填写。 受试者分为几次就诊发放药物，则包装几个受试药瓶(盒)，每一受试者的全部试验药应有一个大包装(药盒)。大小包装上均需有标签。 如果各次访视发药量有所不同，还需在药瓶标签上列出第几次访视时发放的字样。标签上不应出现A、B、甲、乙或具体药物名称。 (4)应急信件的准备 信封上印有XXX药物的临床试验的应急信件、药品编号，和遇紧急情况揭盲的规定。如果拆阅，需注明拆阅者、拆阅日期、原因等，并在病例报

32、告表中记录。信纸上印有XXX药物临床研究，药品编号及分组。信纸装入相应的信封后密封，随药物发往各个中心，在试验结束后统一收回。信纸上写明该药盒所放置的具体药物名称、不良反应处理方法及应立即汇报的单位和地址。 (5)按处理编码对药物进行包装和编号 由与本次临床试验无关人员，根据已形成的处理编码将药物分装入每个受试者所使用的药盒中，并写上相应的处理编码，根据试验需要可在一次访视量的药盒中多加23天的附加量，以备受试者不慎将药片遗落毁损，或者不能赶上下一次随访之补充，多余药品需在下一次随访时收回、点数，并在病例报告表上作出记录。大药盒内的分装药瓶(盒)上也需，写上该编码。当各次访视所发放药物不相同时

33、，还需填上第几次访视时发放。整个过程需有有人监督和质控。 (6)处理编码和药品分装的编盲记录 全部药品编码过程应由编盲者书写成文件形式，即编盲记录，作为该临床试验的文件之一保存。其内容应包括：申办者药品的准备，药品的包装，用法，储存要求，药品发放办法，随机处理编码的产生，按每个受试者包装的药盒，应急信件，对试验药与安慰剂的检验报告，盲底的保存，揭盲的规定和各个中心分配药盒的编号等。 (7)包装后药盒的分发 将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，与相应药品编号的应急信件一起送往各个试验中心。 (8)盲底的保存 全部处理编码所形成的盲底连同产生随机数的初值、区组的长度等参数，密封后一式两份分别

34、交本次临床研究主要研究单位国家药品临床研究基地和申办单位两处妥善保存，试验期间盲底不得拆阅。 (9)应急信件与紧急揭盲 从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分人的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药品发往各临床试验中心，由该中心负责保存，非必要时不得拆阅。 在发生紧急情况(如严重不良事件，或病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。 一旦被拆阅，该编号受试者将退出试验，研究者应将退出原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回，以便试验结束后盲态审核。 试验方案

35、中要对严重不良事件，以及事先未预料的意外情况作出规定，包括如何紧急揭盲、如何处理、如何报告等。试验结束时应对破盲的原因、范围和时间作出分析，作为对疗效及安全性评价的参考。 (10)盲态审核与揭盲规定 盲态审核是指最后一个病历报告表输人数据库以后，直到第一次揭盲之前，对数据库数据进行的核对和评价。 当所有病例报告表经双份输入并核对无误后，由数据管理员写出数据库检查报告，其内容包括试验完成情况(含脱落受试者清单)、人选排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等。 3、临床试验设计的基本类型 在临床试验设计方案中，统计设计类型的选择是至关重要的，

36、因为它决定了样本含量的估计、研究过程及其质量控制。因此，研究者应根据试验目的和试验条件的不同，选择不同统计设计方案。新药临床试验设计中常用以下4种：1. 随机平行组对照设计 2. 交叉设计 3. 析因设计 4成组序贯设计 4、受试者的选择与退出 受试者选择标准 1诊断标准 中药新药的适应病症，既有以中医疾病、证候为主者，也有以西医疾病为主者。所以，临床试验设计要求凡以中医病、证为研究对象者，先列出中医病证和证候的诊断标准。以中医病、证为研究对象时，如果中医病证与西医病名相对应，则宜加列西医病名，并列出西医病的诊断标准及观测指标作为参考。如果中医病证不与西医病名相对应，则可不必列出西医病名。在以

37、西医病名为研究对象时，则先列出西医诊断标准，同时列出中医证候诊断标准。 (1)西医诊断标准 西医诊断标准应采用国际、国内普遍接受的诊断标准，或权威性机构颁布、全国性专业学会和一些权威性著作标准。 对疾病有不同分型的要列出分型(或分期、分度、分级)标准。 诊断标准原则上要公认、先进、可行，并注意注明西医诊断标准的名称、来源等。需要时对标准采用的具体情况加以说明。 (2)中医病名诊断标准 中医病名诊断标准应参照全国统一标准制定，若无现行标准，可考虑参照最新版的高等医药院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或国际会议等提出的标准。 对疾病有不同分类的要列出分类(或分期)标准。同样，中医病名诊断标准原

38、则上应公认、先进、可行，注意标明中医诊断标准的名称、来源等。需要时对标准采用的具体情况加以说明。 (3)中医证候诊断标准 中药新药研究必须突出中医辨证特色，体现中医学的理论特点。因此，中医证候的诊断及观察对中药新药的临床评价是必备的。 中医证候诊断标准应参照现行的全国统一标准制定，若无现行标准，可采用全国专业学会标准或国际会议等提出的标准。 中医证候诊断标准原则上应公认、权威、可行，注意说明诊断标准的名称、来源(包括原作者和修订者)、制定时间和简要的使用说明，以及采用形式等。 中医证候诊断标准的内容一般应包括主症和次症，主症和次症宜分别列出。要注意到中医舌、脉特征，并特别注意证候的特异性指标或

39、特征性指标。为使观察指标客观化，症状需分级量化。症状的分级量化应根据病症情况决定，分级量化要合理。 2入选标准 试验方案中应预先明确制定人选标准，严格执行，人选标准必须与临床试验的分期和试验目的相符合，包括疾病的诊断标准、证候诊断标准，人选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其他相关的标准，如年龄、性别等。 应注意的是，为了保障受试者的合法权益，患者签署知情同意书亦应作为人选的标准之一。 3排除标准 制定某种中药新药临床试验的受试者排除标准根据试验目的，可考虑以下因素，如年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、家族史、鉴别诊断等方面的

40、要求。 4受试者退出试验条件(1)研究者决定的退出 是指已经人选的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况下，研究者决定该病例退出试验。在制定临床研究方案时，根据药物的特点和疾病的具体情况以及伦理学原则，决定是否需要制订退出试验标准。通常，制定此标准在一些危重病、可能带来不良后果的疾病的临床试验中对于受试者及时获得有效治很有必要。 在制订标准时可考虑： 病情控制程度。如在某些临床试验中，使用受试药物的受试者在一定时间内病情未达到某种程度的改善，虽然尚未完成规定的疗程，为了保护受试者，让该受试者退出试验，接受其他已知的有效治疗。 合并症、并发症及特殊生理变化情况。在临床试验中，受试者发生了

41、某些合并症、并发症或特殊生理变化，可能不适宜继续接受试验，对此作出规定。受试者依从性情况，如对受试者在药物的使用、接受随诊等方面违背临床试验方案的程度作出规定。在双盲的试验中，破盲或紧急揭盲的情况。结合具体临床试验项目，对发生不良事件及严重不良事件，不适宜继续接受试验的受试者作出规定 。 (2)受试者自行退出试验 根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”(或称“脱落”)，应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。 如：自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因而失访等。 (

42、3)无论何种原因，对退出试验的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果转接为最终结果，对其疗效和不良反应进行全数据分析。 观测指标 1、指标的范围 一般说来，中药新药临床研究的观测指标有人口学指标、一般体格检查指标、安全性指标和疗效性指标四类。其中人口学指标反映受试样本的人口学特征，通常并非试验前的效应指标，故无须做试验后观察。各类指标的主要内容如下： 1人口学资料 包括年龄(范围)、性别、种族、身高、体重、健康史、用药史、患病史等。 2一般体格检查 如呼吸、心率、血压、脉搏等。 3安全性指标(1)试验过程中出现的不良事件。(2)与安全性判断相关的实验室数据和理化检查。(3)与预期不

43、良反应相关的检测指标。 4疗效指标(1)相关症状与体征：应注意与中医证候相关的症状与体征。(2)相关的理化检查。(3)特殊检查项目如病理、病原学检查等。特殊检查的受试者数需根据不同疾病来确定。 指标分类(1)主要指标和次要指标 主要指标是能够为临床试验目的提供可信证据的指标。临床试验的主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要指标必须在临床试验前确定，在试验方案中要有明确的定义，必要时说明其选择的理由。 主要指标的数目不宜太多。在有些临床研究中，可采用那些最能反映终点疗效的结局指标，如存活率、复发率、脑卒中发生率等。临床试验如果能够用结局指标作为判断疗效

44、的标准，具有更高的论证强度。如果应用结局指标难以操作，则选择与结局指标关联性最强的指标作为主要指标。 次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在试验方案中也需明确说明与定义。在评价临床试验的疗效或安全性时均应以主要指标为依据。 (2)复合指标 如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合起来构成一个复合指标。中医证候观察和临床上常采用的量表就是一种复合指标。当组成复合指标的某些单项指标具有临床意义时，也可以单独进行统计分析。 (3)综合指标 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设

45、定的指标称为综合评价指标，它通常是等级分类指标。综合评价指标在最后判定(如分属不同等级)时往往含有一定的主观成分。如必须通过综合评价指标确认疗效或安全性时，在试验方案中一定要明确规定判断等级的方法，并提供依据和理由。综合评价指标中的客观指标一般应该同时单独作为主要指标进行分析。 指标的观测与记录 1. 指标观测的时点 2. 指标观测的条件 3. 指标观测的人员 4. 观测结果的记录 各项观测指标的数据是临床试验的原始资料，应准确、及时和完整地予以记录。(1)各项观测指标应按临床试验方案规定的时点和规定方法进行检查和记录。(2) 自觉症状的描述应当以受试者自述、自我评价为主，研究者不能以暗示或诱

46、导的结果作为记录。 各观测时点客观指标测试条件应相同，如有异常发现时应重复检查，以便确定。为了于统计分析，记录尽可能用数字，少用文字。 对照组的选择 比较研究是临床试验的重要方法，说明一个新药的疗效和安全性，必须重视对照组的选择。 临床试验中的对照组设置常有3种类型，即安慰剂对照、阳性药物对照和剂量对照：对照可以是平行对照，也可以是交叉对照；可以是盲法，也可是非盲法；同一个临床试验可以采用一个或多个类型的对照组形式。给药方案 给药方案主要涉及临床试验给药剂量、给药间隔时间、给药时机、疗程、合并用药、注意事项等内容。工期临床试验已设专门章节讨论，此处只涉及、期临床试验。 不良反应 药品不良反应是

47、指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、但又与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，均应视为药品不良反应。 临床试验中，试验药品的不良反应是通过对临床试验过程中发生的不良事件与试验用药品因果关系的判断来确定的。不良事件是指受试者接受一种药品后出现的任何不良医学事件，但并不一定与所用药品有因果关系。不良事件有一般不良事件和严重不良事件之分。严重不良事件是指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、引起伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天性畸形等事件。 1、药品不良反应的类型

48、与严重程度 1.不良反应的类型 (1)A型不良反应 由于药物的药理作用增强所致，可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。如川乌头、炙附子类药物在剂量较大时可出现口周麻木、舌灼热感、烦躁不安、耳鸣、复视以及全身发痒无力等症状 。(2)B型不良反应 是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，死亡率高。B型不良反应又可分为药物异常性和受试者异常性两种。特异性遗传素质反应、药物过敏反应，以及致癌、致畸、致突变作用等均归属于B型不良反应。一般中药过敏反应多属此型。 (3)C

49、型不良反应 一般发生在长期用药后，潜伏期长，没有清晰的时间联系，难以预测。 C型不良反应的发病机制不清，尚在探讨之中。 2不良反应的严重程度 根据受试者的主观感受、是否影响治疗进程以及对受试者健康所造成的客观后果等方面，将不良反应的严重程度分为以下三种。 (1)轻度不良反应 受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响。 (2)中度不良反应 受试者难以忍受、需要撤药或做特殊处理，对受试者康复有直接影响。 (3)重度不良反应 危及受试者生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。 临床试验不良事件观测要点与方法 1、期临床试验 (1)根据药理与毒理资料及相关的研究资料设计不良事件观

50、测重点指标。 (2)注意观察毒理学研究中未曾出现或无法观察到的不良事件，如药物对精神行多(烦躁、失眠)和其他主观感觉症状(头痛、恶心)的影响等。 (3)详细观察受试者用药后以及药物剂量改变后不良事件出现和持续的时间。 (4)详细观察受试者用药后以及药物剂量改变后出现的不良事件特点和程度。 (5)根据不良事件的严重程度采取有效的处理措施和积极的救治。 (6)详细记录不良事件的发生过程、处理情况和转归。 (7)根据因果关系评价准则和判断标准确定药物与不良事件之间的因果关系。 (8)统计不良反应发生率。2、期临床试验 (1)结合药物成分特点、毒理实验、工期临床试验结果、既往文献及临床试验结果，列出药

51、物可能的特殊反应的观察指标，设计严密的不良事件观察方案(包括安全性检测指标)。 (2)试验中应密切观察和记录机体各系统不良事件的症状、体征以及实验室检查，特别注意观察新的(未列出的)、严重的不良事件以及迟发型反应。 (3)根据不良事件的严重程度采取有效的处理措施和积极的救治。 (4)详细记录不良事件的发生过程、处理情况和转归。 (5)根据因果关系评价准则和判断标准确定药物与不良事件之间的因果关系。 (6)统计不良反应发生率。 3、期临床试验 (1)密切注意老年、孕妇、婴幼儿以及肝肾功能不良的受试者用药后出现的的各种反应。 (2)注意观察新的、罕见的、严重的以及迟发型不良反应。 (3)根据不良事

52、件的严重程度采取有效的处理措施和积极的救治。 (4)详细记录不良事件的发生过程、处理情况和转归。 (5)根据因果关系评价准则和判断标准确定药物与不良事件之间的因果关系。 (6)统计不良反应发生率。 （十一）不良事件的处理与报告 1、不良事件的处理 (1)轻度不良事件 在不影响受试者健康的情况下，一般不需要特别处理或只对症治疗。 (2)中度不良事件 应中止试验，并对受试者做有针对性处理。 (3)重度不良事件 重度不良事件危及受试者生命，应立即停止其临床试验并进行紧急救治。2、不良事件的报告 临床试验中发生不良事件，研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。如发生严重不良事件，应退

53、出临床试验，立即对受试者采取适当的治疗措施，同时在规定时间内分别报告国家药品监督管理局药品注册司、安全监管司和省级药品监督管理部门、申办者及伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。试验中发生的任何严重不良事件，除及时向药品监督管理部门报告外，同时向涉及同一药品的临床试验的其他研究者通报。如果期临床试验中发生新的不良事件和严重不良事件，应同时报告国家药品不良反应监测中心。 （十二）随访 随访是指试验疗程结束后，继续对受试者进行追踪至随访终点或观察结局。随访是临床试验的一个重要步骤，对于客观评价观察药物的疗效及安全性具有十分重要的作用。 1、随访目的 根据药物的不同作用特点和试验目的，可分别随访远期

54、疗效、疗效的稳定性、控制疾病复发作用、生存率及生存时间、迟发或蓄积的不良反应和其他安全性指标。 2、随访要求 1. 随访计划要写进临床试验方案，病例报告表中应有随访内容的项目。2. 以相同的、实事求是的态度和方法随访各组(包括实验组和对照组)研究对象。如果系盲法试验，应在盲态下随访，以避免疑诊偏倚和期望偏倚。3. 按随访方案观察需要的临床结局。4. 根据试验目的，确定随访人群范围。5. 注意采用客观的随访检测指标。 3、随访指标 根据随访目的选择相关的随访指标，比如：1. 远期疗效。 2. 安全性观测指标，特别应注意不良反应发生时，应随访至各项指标完全正常或医学上认为可以停止观察时为止。3.

55、临床症状和客观指标变化情况，如体检、X线照片、心电图和实验室其他检查等。4. 死亡和死亡原因。5. 生存质量(在临床试验中特指与健康相关的生存质量)。 4、随访结果的评价1. 评价随访结果的指标有治愈率、缓解率、复发率、病死率、生存(存活)率等 应根据需要选择。2. 随访期间受试者病情、使用药物情况发生变化，应客观报告随访结果，并做出统计学分析。 5、随访的实施1. 一种中药的临床试验是否需要随访，应根据药物作用特点、治疗病种和要达到的试验目的确定。2. 随访的期限与次数、间隔时间，应根据研究病种的自然史和对随访终点的要求，并参考有关文献资料而制定。 （十二）试验的中止 试验中止是指临床试验尚

56、未按方案结束，中途停止全部试验。试验中止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。 临床试验的中止可从以下方面考虑： 1. 试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验。2. 试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，应中止试验，一方面避免延误受试者的有效治疗，同时避免不必要的经济损失。3. 在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或者一项设计较好方案，在实施中发生了重要偏差，再继续下去，难以评价药物效应。4. 申办者要求中止(如经费原因、管理原因等)。 （十三）病例报告表 病例报告表是临床资料的记录方式，它是按试验方案的规定设计的一种文件，用以

57、记录受试者试验过程的所有数据。具体临床试验中尽管方案很完善，如病例报告表设计不严谨，也将影响试验结论的可靠性、准确性，造成难以弥补的损失。因此，设计一个简明实用的病例报告表至关重要。 1、基本要求 按预先设计好的试验方案，详尽设计病例报告表，以便研究者真实、完整、准确、及时地将试验数据记录于病例报告表中，如条件许可时，应将检查报告粘贴在病例报告表上。病例报告表的每一页，都要有记录者签名。在病例报告表的设计过程中，自始至终都应有生物统计专业人员的参与，充分考虑病例报告表的数据录人、统计的需要。一般采说，病例报告表的设计应符合以下各项要求。 1. 一致性 病例报告表各观察项目与内容应和临床方案一致

58、，常常出现方案中有某一项目而在设计报告表时遗漏，这样记录后的报告表不能全面反映试验目的。 2. 操作性强，使用方便 病例报告表是给临床研究者填写数据使用的，在多中心试验时，可能有几十个使用对象，所以设计一定既要简明扼要，又不能出现观察项目的遗漏，可能时，尽量把每个项目都设计成符号(如画圈、打钩、涂墨等)记录。需要文字记录时，应留有足够的空间，排版不宜过密。把受试者人选标准、排除标准、疗效判定标准、临床操作流程图设计在病例报告表中或用手册形式印制，放在研究者最方便处，是有利于记录的做法，值得提倡。病例报告表设计好后，最好先进行模拟使用，以便发现问题进行修改。 3. 全面性 病例报告表的设计除了依

59、据临床试验方案，还要参照有关法规，故除了设计识别项目、诊断、鉴别诊断、判断疗效、不良反应项目、检测项目等外，还要有提示性项目(如告诉记录方法、判断方法、使用说明、观测日期与具体记录时间)及责任性项目(如签名项目及规定等)。总之，病例报告表设计得越全面，今后总结资料时越方便，所以，病例报告表的设计原则是“不要怕浪费纸张” 。 病例报告表应便于计算机处理。设计成无碳复写三联单式，以便于资料分别保存、检奉。病例报告表各项目的排列顺序应符合临床实际操作程序，尽可能方便研究者填写。 特别提醒的是：应尽可能避免修改病例报告表。病例报告表中每一页都需填写病人姓名和用药编号、填表日期和填表者签名。 2、病例报

60、告表的主要内容 1. 题目页 2. 填表要求 3. 临床试验流程表 4. 治疗前(第0天)记录 5. 用药后记录 (1)访视记录 (2)用药记录 (3)不良事件记录 (4)依从性记录 (5)试验中途退出记录 6. 受试者知情同意书记录 7. 结束页记录 （十四）伦理学要求 伦理学要求是基于保护受试者的合法权益而提出的，临床试验应遵循赫尔辛基宣言(2000年10月爱丁堡版)和我国有关临床试验研究规范、法规进行。 临床试验方案应经试验负责单位的伦理委员会批准后才可实施，伦理委员会批准的过程应有记录备查。 每一受试者人选某项研究前，研究者有责任以书面文字形式向其或其指定的代表完整、全面地介绍该项研究