肿瘤相关因素对肝癌肝移植预后的影响

1、肿瘤相关因素对肝癌肝移植预后的影响徐泱 樊嘉* 周俭 邱双健 吴志全 余耀 黄晓武 汤钊猷 王玉琦【摘要】 目的 分析对预后有显著影响的肿瘤相关因素，为肝癌肝移植适应证的选择提供依据。 方法 回顾性分析我院2001年4月至2006年2月间251例肝细胞癌肝移植病例，Kaplan-Meier生存率统计分析各种肿瘤相关性因素对肝癌肝移植术后生存率及无瘤生存率的影响，Log Rank检验组间差异，COX多因素回归分析对预后有显著影响的危险因素。结果 对术后生存率和/或无瘤生存率有显著影响的因素有：大血管癌栓、淋巴结转移、Edmondson分级、镜下癌栓、肿瘤部位、播散灶、术前甲胎蛋白（AFP）等（p

2、0.05或p0.01）；而术前治疗史及肝炎背景对术后生存率及无瘤生存率均无显著影响（p0.05）。Cox多因素分析对生存率或无瘤生存率有显著影响的指标有：大血管癌栓、肿瘤播散灶及镜下癌栓（p0.05或p0.01）。结论 Edmondson分级-级、镜下癌栓、肿瘤位于左叶或两叶、肿瘤有播散灶及术前AFP300ng/dL等都是肝癌肝移植危险因素，提示预后不良。有大血管癌栓、淋巴结转移的预后极差，应列为肝癌肝移植禁忌证。【关键词】肝细胞癌 肝移植 生存率 Influence of tumor characteristics on the outcome of liver transplantatio

3、n among patients with hepatocellular carcinoma XU Yang, FAN Jia, ZHOU Jian, QIU Shuangjian, WU Zhiquan, YU Yao, HANG Xiaowu, TANG Zhaoyou, WANG Yuqi. Department of hepato-surgery ,Zhongshan hospital, Liver Cancer Institute, Fudan University,Shanghai,200032 , P. R. China【Abstract】 Objective To identi

4、fy study the influence of tumor characteristics on the outcome of liver transplantation (LT) among patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Patients and Methods A retrospective analysis was performed on 251 consecutive patients with HCC who underwent LT between April 2001 and February 2006 at o

5、ur institution. We compared tThe outcome of the patients classified by different tumor related factors were compared. Survival analysis was performed using Kaplan-Meier and Cox proportional hazards regression methods. Results Macroscopic vascular invasion, lymph node metastasis, Edmondson pathologic

6、 classification, microscopic tumor thrombosis, tumor location, satellite nodules and -fetal protein (AFP) all significantly affected the overall survival and/or recurrence-free survival post-LT (p<0.01 or p<0.05). Pre-operative treatment and hepatitis background had no effect to on the prognos

7、is (p>0.05). At multivariate Cox regression analysis, the factors associated with mortality or recurrence were macroscopic vascular invasion, microscopic tumor thrombosis and satellite nodules (p<0.01 or p<0.05). Conclusion Edmondson grade -, microscopic tumor thrombosis, left lobar or bilo

8、bar tumor, satellite nodules and AFP300ng/dL were predictive factors of poor prognosis. LT should be contraindicated in HCC patients with Presence of macroscopic vascular invasion or lymph node metastasis should be contraindicated.Key Words: Liver transplantation (LT), Hepatocellular carcinoma (HCC)

9、, Survival近年来肝移植在我国发展迅速，为肝癌治疗提供了新的选择1。我院自2001年重新开展肝移植，其中肝癌占了很大比例。本文系统回顾了我院近5年来251例肝细胞癌（以下简称肝癌）肝移植病例，分析各种肿瘤相关因素对肝癌肝移植预后的影响。材料和方法1 临床资料：回顾性分析我院2001年4月至2006年2月间肝癌肝移植手术病例251例，其中男性231例，女性20例，平均年龄51.9岁（25-62岁），平均随访时间20.6月（1-58月），随访时间超过6个月的208例，随访率100%；Child A级182例，B级58例，C级11例；经典原位肝移植（静脉转流）5例，经典原位肝移植（不转流）2

10、38例；背驮式肝移植8例；活体供肝肝移植1例；肝肾联合移植6例；肝心联合移植1例，平均手术时间490min（330-900min）。2 肿瘤情况：按照术前一月内B超、CT或MRI等影像学资料确定术前肿瘤大小、数目、血管侵犯、肝门淋巴结等情况，对照术中及术后大体标本、病理诊断资料确定肿瘤实际大小、数量及侵犯范围等。肿瘤数目单个的128例，2个43例，3个27例，4个15例，5个11例，6个以上27例；最大肿瘤直径平均为5.0cm（0.5-23cm），全部肿瘤直径总和平均为7.8cm（0.5-44cm）。有肝癌肝切除术史的32例，射频（RF）、介入（TACE）或酒精注射（PEI）史64例，无治疗史

11、155例；有乙肝史的163例，有丙肝史的16例，同时合并有乙肝及丙肝的3例；肿瘤有播散灶的74例（29.5）；肝左叶肿瘤14例，右叶192例，两叶45例；肿瘤无包膜或包膜不完整的164例（65.3）；有淋巴结转移2例（0.8）；有大血管癌栓（包括门静脉主干或第一分支、下腔静脉及肝静脉癌栓）43例（17.1），其中肝静脉或下腔静脉癌栓10例，门静脉主干或一级分支癌栓37例，两者皆有4例；有镜下癌栓的87例（34.7）；肿瘤Edmondson分级I-II级：217例（86.5），-级34例（13.5）；甲胎蛋白（AFP）300ng/dL者155例，300ng/dL 者96例。3 统计方法：Kapl

12、an-Meier生存率分析法统计术后生存率及无瘤生存率，Log Rank检验组间差异，Cox多因素回归分析影响生存率因素，总体死亡率及复发率比较用卡方检验。统计处理用SPSS13.0软件包，统计学差异水平p0.05。结果1 总体生存及肿瘤复发情况：全部251例病人术后1，2，3年的总体生存率及无瘤生存率分别为：80%，69%，63%及78%，76%，76%，平均生存时间42.3个月（4天-58个月），死亡57例（22.7%）。肿瘤复发49例（19.5），平均复发时间5.6个月（1-38个月），因肿瘤复发死亡32例（占全部死亡总数的56.1%），从复发到死亡平均6个月（1-27个月）。非肿瘤复发

13、死亡25例（占全部死亡总数的43.9%）。2 肿瘤大小、个数对肝癌肝移植预后的影响：肿瘤大小、个数超过如下标准的：单发肿瘤直径9cm，或多发肿瘤3个，且最大肿瘤直径5cm，全部肿瘤直径总和9cm，其术后生存率及无瘤生存率较符合此标准病例显著下降（p0.01,另文详述）。3 对术后生存率和/或无瘤生存率有显著影响的其他肿瘤相关因素：肿瘤Edmondson分级-级较-级者无瘤生存率显著下降（p0.01），术后复发率显著增加（p0.05）；有大血管癌栓或有局部淋巴结转移的，其生存率、无瘤生存率均显著降低（p0.01），死亡率及复发率显著增加（p0.01）；肿瘤位于左叶或两叶的较右叶肿瘤术后生存率及无

14、瘤生存率显著下降（p0.05或p0.01），死亡率及复发率显著增加（p0.01）。肿瘤有播散灶的术后生存率和无瘤生存率显著下降（p0.01），死亡率及复发率显著增加（p0.01）；术前AFP300ng/dL的术后生存率（p0.05）和无瘤生存率显著下降（p0.01），死亡率（p0.05）及复发率显著增加（p0.01）；肿瘤有镜下癌栓的术后无瘤生存率显著下降（p0.01），死亡率及复发率显著增加（p0.01）；肿瘤无包膜或包膜不完整的较有包膜的死亡率（p0.01）及复发率（p0.05）显著增加；而是否有术前治疗史、肝炎背景等对术后生存率、无瘤生存率、死亡率及复发率均无显著影响（p0.05）（表1

15、）。4 Cox多因素回归分析对生存率有显著影响的指标有：大血管癌栓（p0.042）及肿瘤播散灶（p0.007）；对无瘤生存率有显著影响的指标：大血管癌栓（p0.008）、肿瘤播散灶（p0.001）及镜下癌栓（p0.000）。讨论我国是全世界肝癌发病率最高的国家2，肝癌也已成为我国肝移植的主要适应证之一 3。我院近5年来施行的四百余例肝移植中，肝癌肝移植占到70以上。如何降低术后肝癌复发率，提高肝癌肝移植的整体疗效已成为我们面临的重要课题。选择合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效的关键。由于肿瘤个数、大小等形态学指标在术前可以很方便地通过影像学检查获得并得到标准化，因而，世界上一些公认的肝癌肝移植适

16、应证标准如Milan标准4、UCSF标准5等，均以肿瘤个数、大小等为依据来筛选受体。我们的资料显示：单发肿瘤直径9cm，或多发肿瘤3个，且最大肿瘤直径5cm，全部肿瘤直径总和9cm的，其术后生存率及无瘤生存率均非常理想，几乎可以达到良性肝病肝移植的效果，而超过这个范围则生存率及无瘤生存率显著下降（待发表资料）。但所有这些适应证标准都存在一些问题，我们前期的研究发现，CT、B超、MRI等术前影像学检查所得到的肿瘤个数、大小与术后切下标本的实际情况往往不符，有时误差可能很大。由于小于1cm的肿瘤术前不易被发现，肿瘤个数往往会被低估，而肿瘤直径通常也有20-50左右的误差4,6,7，因而单靠术前影像

17、学资料很容易造成误判；此外，所有这些适应证标准都没有包括可以反映肿瘤生物学行为的指标，而后者可能对肝癌肝移植的预后有着更为深远的影响。我们的临床资料显示，肝癌的预后与肿瘤大小、个数并不完全成正比，如一些直径小于3cm的小肝癌可同时合并门静脉癌栓，完全符合Milan标准的肝癌肝移植病例也有近10的复发率等。在肝癌肝移植适应证标准中加入一些可以反映肿瘤生物学行为的指标，可能可以更准确地对预后进行评估，增加受体筛选的科学性，从而提高肝癌肝移植的整体疗效。在所有反映肿瘤生物学活性的指标中，“血管侵犯”和“淋巴结转移”可能是影响最大的两个因素8。我们的资料显示，术前有大血管癌栓（包括门静脉主干或第一分支

18、、下腔静脉及肝静脉癌栓）或肝门淋巴结转移的患者，有一半左右在肝移植后半年内复发，从复发到死亡平均存活半年左右，且一般复发后生活质量极差。虽然也有少数长期无瘤存活或带瘤生存的病例，但从总体来说，术前已有大血管癌栓或淋巴结转移的，肿瘤恶性程度较高，术后极易转移复发，应列为明确的肝癌肝移植禁忌证。Edmondson病理分级直接反映了肿瘤的分化程度9，Edmondson-级（低分化肝癌）术后无瘤生存率较-级（中、高分化肝癌）显著下降，复发率明显增加。同样，脉管内有镜下癌栓的患者无瘤生存率显著下降，死亡率及复发率也显著增加。肿瘤无包膜或包膜不完整的死亡率及复发率显著上升。但这些指标在术前一般很难得到，如

19、Edmondson分级要通过肿瘤穿刺活检才能获得，而后者有造成肿瘤播散的危险，一般不作为术前常规。因而，Edmondson分级、镜下癌栓及肿瘤包膜等对于病例筛选一般帮助不大，但可以作为肝移植术后选择辅助治疗（如化疗等）的参考指标。AFP仍是迄今最好的肝癌诊断和预测指标，对于肝癌肝移植同样具有很好的预后预测价值10,11。我们的统计资料显示，术前AFP高于300ng/dL的较低于此限的患者术后生存率及无瘤生存率均显著下降，死亡率及复发率显著增加。以300ng/dL为临界值较20ng/dL的AFP阳性标准下限能更准确地预测肝癌肝移植的预后。肿瘤生长的部位对于肝癌肝移植预后也有显著影响，肿瘤位于左叶

20、或累及两叶的较右叶肿瘤预后差。其原因可能是肝左叶肿瘤更容易突破肝脏被膜造成肿瘤脱落、种植等。而术前手术或局部治疗史对肝癌肝移植总体预后无显著影响。但这并不等于术前治疗完全无益，实际上，由于等待供体期间肿瘤的持续生长，采用适当的治疗措施控制肿瘤发展，可显著减少受体的剔除率。此外，一些本无移植指针的大肝癌患者在治疗后可能因肿瘤缩小而获得肝移植机会。肝癌肝移植患者大多伴有肝炎，我们的资料显示，肝炎背景与预后无关，但术后维持规则性的抗肝炎治疗是必要前提。总之，在筛选肝癌肝移植受体时，除了要考虑肿瘤大小、个数等因素，其他肿瘤相关指标对于肝癌肝移植的预后也有着举足轻重的影响。肿瘤位于左叶或两叶、肿瘤有播散

21、灶、镜下癌栓、Edmondson病理分级-级以及术前AFP300ng/dL等都是肝癌肝移植危险因素，提示预后不良。而术前有大血管癌栓、淋巴结转移的患者预后极差，应列为明确的肝癌肝移植禁忌证。参考文献1. 周俭, 樊嘉, 吴志全等. 单中心连续203例肝移植临床疗效分析. 中华医学杂志, 2005, 26:1805-1808.2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005, 55:74-108.3. 樊嘉, 徐泱, 周俭. 肝癌患者肝移植适应证的选择. 中华

22、医学杂志, 2005, 24:1662-1664.4. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med, 1996, 334:693-699.5. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansi

23、on of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology, 2001, 33:1394-1403.6. Llovet JM, Bruix J, Fuster J, et al. Liver transplantation for small hepatocellular carcinoma: the tumor-node-metastasis classification does not have prognostic power. Hepatology, 1998, 27:1572-1577.7.

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25、cellular carcinoma. Transplant Proc, 2003, 35:2438-2441.9. Akamatsu M, Ishikawa T, Shiratori Y, et al. Factors predisposing to poorly differentiated hepatocellular carcinoma and its recurrence. Hepatogastroenterology, 2005, 52:391-397.10. Tang ZY, Ye SL, Liu YK, et al. A decade's studies on meta

26、stasis of hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol, 2004, 130:187-196.11. Cillo U, Vitale A, Navaglia F, et al. Role of blood AFP mRNA and tumor grade in the preoperative prognostic evaluation of patients with hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol, 2005, 11:6920-6925.表1 肿瘤相关因素对肝癌肝移植预后影响（±s）肿瘤相关因素例数3年生存率（）3年无瘤生存率（）总死亡率（）总复发率（）Edmondson分级-级21764.1±5.779.5±3.122.117.1-级3451.3±14.550.0±11.126.535.3*TNM分期期8043.2±8.657.0±6.437.535.0期10072.7±5.5*83.2±4.320.015.0期7183.0±6.