胰岛素抵抗和代谢综合征

1、胰岛素抵抗胰岛素抵抗 - 是多种代谢和心血管疾病的主要病因是多种代谢和心血管疾病的主要病因 胰岛素抵抗 B细胞功能减退胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 4 7 年 “诊断糖尿病诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000显性糖尿显性糖尿病病糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程微血管微血管大血管大血管2型糖尿病的发展型糖尿病的发展2型糖尿病型糖尿病IGT糖代谢受损糖代谢受损正常血糖代谢正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌大血管疾病大血管疾病30% 50-100% 50%50% 70-150% 4

2、0%70% 150% 10%100% 100%Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制中的两大要素，贯穿于2型糖尿病发生发展的始终。 胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖以及抑制肝糖输出的效应减弱，需机体分泌更多的胰岛素才能代偿这种缺陷，如果胰岛B细胞分泌胰岛素功能受损，不能有效代偿这种缺陷，血糖即升高，出现2型糖尿病。 通过抑制糖异生和糖原分解而阻

3、止肝脏对葡萄糖的合成。 促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨骼肌，而其他组织相对较少，脂肪仅占外周组织葡萄糖摄取量的1。胰岛素刺激葡萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白(GluT-4)介导的。 胰岛素敏感性 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 抑制葡萄糖生成: 肝脏胰岛素抵抗 胰岛素敏感性降低IR的的病病因因基基因因突突变变（10%）胰胰岛岛素素受受体体GLUT4信信号号传传导导障障碍碍常常见见型型（90%）未未定定少少动动饮饮食食（高高脂脂、高高热热）吸吸烟烟肥肥胖胖老老龄龄妊妊娠娠药药物物血血糖糖IR遗遗传传因因素素环环境境因因素素胰岛素的作

4、用机制胰岛素的作用机制-细胞胰岛素细胞膜葡萄糖介质与/或磷酸化作用细胞内酶、蛋白质、RNA、DNA的合成Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. 1996;44:413-428 GluT-4的活性改变。 胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突变。 糖原合成酶 蛋白磷酸酶调节亚单位： P1 3激酶基因突变。IRS 1-4基因突变基因突变Ala513 ProGly819 ArgGly972 AryAry1221 Cys IRSs抵抗抵抗IRS-1 KO(IRS-1-1-) 小鼠模型小鼠模型 PI -3k 活性活性 IGT 肌肉、脂肪、肌肉、

5、脂肪、IR IGF-1 抵抗，生长滞顿抵抗，生长滞顿亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗:占占90%以上以上胰岛素胰岛素受体前抵抗受体前抵抗胰岛素抗体胰岛素抗体胰岛素胰岛素分子结构异常分子结构异常胰岛素胰岛素降解加速降解加速胰岛素胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素拮抗激素，如糖皮质激素胰岛素作用：受体后事件胰岛素作用：受体后事件（IRS 下游）下游）胰岛素受体胰岛素受体基因表达基因表达葡萄糖摄取葡萄糖摄取糖原合成糖原合成糖氧化糖氧化蛋白质合成蛋白质合成DNA合成合成氨基酸摄取氨

6、基酸摄取脂肪酸合成脂肪酸合成离子转运离子转运底物磷酸化底物磷酸化胰岛素释放胰岛素释放抗脂解抗脂解抗凋亡抗凋亡胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合细胞内信号复合体组装体组装细胞内组件的效细胞内组件的效能能生物作用生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子基因表达基因表达PEPCK糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4易位易位葡萄糖摄取葡萄糖摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSPI-3K胰岛素作用：受体后抵抗胰岛素作用：受体后抵抗（胰岛素底物胰岛素底物功能功能）胰岛素刺激糖原转运胰岛素刺激糖原转运胰岛素胰岛素PI3,

7、4,5PPI3,4,5P/IRSs-PI-3K GLUT4 功能障碍功能障碍葡萄糖摄取葡萄糖摄取 葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降组织器官水平的组织器官水平的IRIR表现表现骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖酵解糖酵解NO，内皮素内皮素 已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。 胰岛素受体结合水平似乎没有任何主要障碍，推测胰岛素抵抗在于受体后水平。 胰岛素对GluT-4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶的表达均同样下降。 游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发

8、生发展中起了很重要的作用。 FFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化而拮抗胰岛素作用。 这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人称为“糖脂病”。胰岛素敏感性与向心性肥胖胰岛素敏感性与向心性肥胖胰岛素灵敏度胰岛素灵敏度( mol/min/kg lean mass)% 中心腹部脂肪中心腹部脂肪S1中计算肥胖部位的变量中计算肥胖部位的变量部位部位R2值值中心腹部中心腹部0.80躯干部躯干部0.60所有非腹部所有非腹部0.44手臂手臂0.30腿腿0.10Carey DG et al. Diabetes, 1996;45:633-638 2型糖尿病病人的肝脏同样存

9、在胰岛素抵抗。 空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成增加所致。 雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗：(1)减少肝脏对胰岛素的降解； (2)减少外周组织对胰岛素的结合与降解；(3)高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成；(4)睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性下降有关；(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节 。 雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代谢，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。 胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉和肝脏的生长和分化，引起胰岛素抵抗。 其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分泌，导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平衡失调。

10、肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和p内腓肽升高具有对抗胰岛素的作用，而甲状腺素、胰岛素、胰岛素样生长因子l则降低。4003002001000血糖代谢率血糖代谢率(mg/min/m )2正常正常糖尿病糖尿病血糖控制不良血糖控制不良糖尿病糖尿病血糖控制良好血糖控制良好继发性胰岛素抵抗：糖毒性继发性胰岛素抵抗：糖毒性Garvey TW et al. Diabetes. 1985;34:222-234. 缺乏运动 胰岛素原、31，32裂解胰岛素原 药物 DM 炎症 IR CHD 脂肪细胞是产生前炎性细胞因子的重要场所：TNF-a、FFA、IL-6、PAI-1、Resistin IKK(抑制因子激酶) TNF-

11、a NFB 激活 NFB调控各种炎症反应基因转录：IL-1、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等。 胰岛素抵抗和高血压： 胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞膜上Na+H泵活性的加强，这些作用使细胞内钠离子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加。这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高。胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压升高。这一论点已在高血压的肥胖病人中得以证实。高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压

12、的机制胰岛素依赖性胰岛素依赖性胰岛素依赖性胰岛素依赖性血管扩张障碍血管扩张障碍葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少血管壁张力血管壁张力 血管壁脂质血管壁脂质内皮素内皮素血管平滑血管平滑平滑肌平滑肌腹型腹型 钠潴留钠潴留增加增加沉积增加沉积增加增加增加肌增生肌增生 Ca2+I增加增加肥胖肥胖增加增加周围阻力周围阻力增加增加血管顺应性降低血管顺应性降低 血管收缩血管收缩血管内膜血管内膜血管壁血管壁血容量血容量内皮功能异常内皮功能异常增强增强中膜增厚中膜增厚张力增加张力增加增加增加胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌增加胰岛素分泌增加高血压高血压周围组织葡萄糖提供减少周围组织葡萄糖提供减少 胰岛素抵抗和高甘油三酯

13、血症 许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗紧密相联。胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症，部分是由于肝脏甘油三酯合成增加而致的VLDL-甘油三酯的过量输出，另一原因则可能是脂蛋白C的合成增加。脂蛋白C可以干扰作用于VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同时又干扰肝细胞膜上LDL受体对VLDL残质的摄取。 多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。根据Miller的观点，这些异常包括： (1)激活内皮细胞，促进凝血酶的生成及纤维蛋白的合成； (2)促进LDL的氧化以活化巨噬细胞； (3)加强血小板的聚集，以利小血栓的形成； (4)激活强有力的促凝血因子即因子； (5)增加因子X、因子和凝

14、血酶原的水平； (6)增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的浓度，致血浆纤溶活性降低。Miller推测这些改变在粥样斑块的形成及当斑块破裂时血栓大小的增加中起作用。有报道胰岛素抵抗时有类似的凝血系统改变。 胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，但临床医师如何定性、定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易事，因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力减退，然机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度的影响，而且受胰岛B细胞胰岛素分泌功能的影响。因此，若要评估胰岛素抵抗程度尚需结合机体胰岛B细胞胰岛素分泌功能状况。 高胰岛素正常血糖钳夹试验为公认的定胰岛素抵抗的“金标准” 钳夹技术由De F

15、ronzo于1979年创立 方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛素，使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰岛素缺乏，同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在448504 mmolL，频繁取血测定血糖及胰岛素值2h，计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。 判断：血浆胰岛素浓度接近100uUml时维持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg(m2min)时称胰岛素抵抗。 优点：它以同时输入外源性葡萄糖及胰岛素的方法避免了“内源性胰岛素”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量减低及糖尿病人群均可信赖的技术。

16、缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作且价格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的应用。 由Bergman等建立的一种测定胰岛素敏感性的方法，可同步测定机体的胰岛素抵抗程度(胰岛奉敏感性指数)和葡萄糖自身代谢效能(即机体葡萄糖本身具有的不依赖外周胰岛素浓度的改变而增加对葡萄糖摄取利用的能力)。 该法从最初的采血32次至改良后12次，操作简便，与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用较为广泛。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定方法一样，微小模型技术需有足够的内源性胰岛素分泌才能准确评价胰岛素敏感性。 在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素敏感性指数，与葡萄糖钳夹测定M值密切相关(ro7

17、一o8)，但在糖尿病人群，由于胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平不能代表胰岛素抵抗程度。 李光伟1993年提出,称胰岛素活力指数(IAI)，国外称为Bennett指数 FPG 以mmol/L 表示,Fins 以mU/L表示 原理：清晨空腹时，血糖、胰岛素和组织胰岛素敏感性之间达到稳态平衡。此时血浆胰岛素及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相关 该公式与Clamp相比有良好的相关性 可用于大样本流行病学研究 Homa模型是基于血糖和胰岛素在不同器官(包括胰腺、肝脏和外周组织)的相互影响而建立的数学模型。最早由Matthews等提出（1985年） 该模型仅用空腹血糖和胰岛素值即能评价胰岛素抵抗

18、程度(HomaIR)和B细胞功能（HomaIS） 1996年Haffner简化公式HOMA-IR FPGX FINS225，HOMA-%B=20X Fins/（FPG-3.5）（因呈非正态分布应取其自然对数值） HOMA-IR正常为1， HOMA-%B正常为100% 与ClampIR密切相关，现已在临床及临床药物试验中常规应用以评价药物的疗效。HOMA-IR存在的缺陷：w简单的数学线性公式不能更好地表达葡萄糖调节的非线性关系wIRI胰岛素测定方法的缺陷w血糖高于肾糖阈时将从尿中排出Matthews等把以上因素均考虑在内，用计算机软件加以综合，称之HOMA2www.OCDEM.ox.ac.ukD

19、iabetes Care，1998，21：27：2191-219220世纪60年代Mchnert :富裕综合征。 1981年Hanefeld等：代谢综合征。1988年Reaven：X综合征，并提出其基础是“胰岛素抵抗”。近年来又将胰岛素抵抗综合征称为代谢综合征(metabolic syndrome，MS)。IDF关于MS定义的全球共识：w统一使用“代谢综合证”的名词。1. 核心临床表型：肥胖、血脂代谢异常、血糖升高或胰岛素抵抗、高血压。 MS人群患心血管疾病（冠心病或中风）增高3倍 心血管死亡风险增高2倍，总死亡风险升高1.5倍 糖尿病风险增高5倍（在未发生糖尿病人群中） IGT或糖尿病和(或

20、)胰岛素抵抗，并伴有2种以上下列情况： 中心性肥胖(BMI30，亚洲25，腰臀比：男09，女085)； 高血压(14090mmHg)； 高三酰甘油血症(17mmol1)或(和)HDL-C降低(男09mmolL，女30mgL)。 高胰岛素血症，同时有以下两项或以上 中心性肥胖(腰围：男94，女80厘米) 高血压（140/90）包括进行治疗者 TG升高（2.0 mmolL）和或HDL-C下降 高血糖（空腹6.16.9 mmolL) 同时发生以下3项或以上异常： 腹部肥胖（腰围：男102，女88厘米） 血压升高（130/85）包括进行治疗者 血脂异常(1.7mmolL) HDL-C降低(男1.03，

21、女102，女88厘米） 血压升高（130/85）及治疗未达上述标准者 血脂异常(1.7mmolL) HDL-C降低(男1.03，女0.851分分血压血压140/90mmHg1分分甘油三酯甘油三酯1.9mmol/L1分分血尿酸血尿酸386.8mmol/L1分分脂肪肝（脂肪肝（ GT25IU/L或或B超显示）超显示）1分分 3分分 3分分3分分+IGT，DM或或无胰岛素抵抗无胰岛素抵抗 可疑抵抗可疑抵抗3分分+NGT+FINS 15mu/ml抵抗抵抗胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征 高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿糖耐量异常和型糖

22、尿糖耐量异常和型糖尿糖耐量异常和型糖尿病病病病 高血压高血压高血压高血压 甘油三酯升高甘油三酯升高甘油三酯升高甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低高密度脂蛋白降低高密度脂蛋白降低高密度脂蛋白降低 向心性肥胖向心性肥胖向心性肥胖向心性肥胖 小而密小而密小而密小而密LDLLDLLDLLDL 餐后脂血症餐后脂血症餐后脂血症餐后脂血症 内皮功能障碍内皮功能障碍内皮功能障碍内皮功能障碍 纤溶系统异常纤溶系统异常纤溶系统异常纤溶系统异常( ( ( (PAIPAIPAIPAI- - - -1,1,1,1,纤维蛋白原等纤维蛋白原等纤维蛋白原等纤维蛋白原等) ) ) ) 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征多囊

23、卵巢综合征“ “经典的经典的经典的经典的” ”描述描述描述描述“ “扩充后扩充后扩充后扩充后” ”的描述的描述的描述的描述 胰岛素抵抗被认为是代谢综合征中的一个基础障碍，并贯穿于2型糖尿病发生、发展的始终，因此，及早治疗胰岛素抵抗，改善机体的胰岛素敏感性是治疗代谢综合征、防治2型糖尿病的根本。 噻唑烷二酮类药物， 双胍类制剂， 血管紧张素转换酶抑制剂， FFA释放抑制剂， 胰高血糖素样肽1(GLP-1)，。 糖苷酶抑制剂， B肾上腺素能受体激动药 是近年来开发的新药。这类药物在化学结构上属于噻唑烷2，4二酮衍生物，能在体内诱导产生噻唑烷二酮。目前已经开发同类药物主要包括以下几种：曲格列酮、罗格

24、列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。欧美及日本最早应用于临床的是曲格列酮，但临床应用中发现此药最严重的副作用是对肝脏的毒性作用，故目前国外已禁止使用曲格列酮。而罗格列酮和吡格列酮因作用更强、肝毒性更低已在国外使用，国内此二药亦相继进入期药物临床试验阶段。 TZD为过氧化物酶体增生激活受体 (PPAR- )的高度选择性及强力激动剂。 PPAR是类固醇激素受体超家族成员，共有3种亚型，即， ， 。 PPAR- 与脂肪细胞分化关系最密切。是脂肪细胞的特异性分化转录因子，能促使在脂肪细胞分化中起关键作用的基因转录。 人类PPAR- 在胰岛素作用的关键靶组织：脂肪、肌肉及肝脏中表达。 PPAR- 与相

25、应配体结合后与另一核受体，即视黄醇酸X受体构成二聚体并向核内移行，然后与目的基因的转录区域直接结合而促进转录。 噻唑烷二酮是PPAR- 的特异性、高亲和力配体，能诱导间叶细胞性脂肪细胞分化，参与脂肪酸的代谢。 最近又有研究显示TZD能通过B细胞对的葡萄糖摄取增加而刺激胰岛素的释放。同时在Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR- 的激活可减少胰岛的三酰甘油成分而使胰岛素分泌增加。这些进一步说明TZD能改善B细胞的功能。在有胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征妇女中，用曲格列酮治疗可使胰岛素敏感性增加、睾酮、脱氢异雄酮雌二醇和雌酮水平降低。 双胍类口服降糖药的主要品种包括二甲双胍、苯乙双胍和丁福明(丁双胍)。二

26、甲双胍因较少引起乳酸性酸中毒而现为临床广泛使用。 通过抑制糖异生而抑制肝糖的合成； 通过非氧化途径增加外周组织对胰岛素介导的葡萄糖处理，非氧化的葡萄糖代谢包括糖原储存、转变成乳酸等； 二甲双胍能促进胰岛素与受体的结合、磷酸化、酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶的活性以及促进GLUT-4和GLUT1的转位； 通过热量摄人的减少而使体重下降； 二甲双胍尚能降低完整和裂解的胰岛素原、PAIl的水平和血小板的粘附、聚集作用以抗动脉粥样硬化，减少心血管危险因素。 FFA可通过葡萄糖脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，进一步加重胰岛素抵抗。目前认为，FFA是引起胰岛素抵抗的最主要的非激素物质之一。因此，降低血浆FFA的水平亦是成功治疗胰岛素抵抗的关键措施。常用的FFA释放抑制剂包括：烟酸诱导剂包括烟酸及其衍生物、腺苷A1受体激动剂、贝特类降脂药等。 目前常用的降压药中，利尿药和 受体阻制剂可降低胰岛素敏感性而使糖耐量恶化，故不适用于糖尿病病人。血管紧张素转化酶抑制药(ACEl)和血管紧张素II受体阻滞药有明确的改善胰岛素敏感性的作用。较适用于糖尿病病人。钙离子拮抗药对胰岛素的敏感性尚有争议。ACEI主要