2021法国内分泌学会关于老年人甲状腺功能异常管理共识的解读(全文)

1、全文)2021 法国内分泌学会关于老年人甲状腺功能异常管理共识的解读摘要2020 年法国内分泌学会发布了针对老年人甲状腺功能异常的管理共识。 该共识介绍了甲状腺功能随增龄老年化的生理改变，并建立了老年人促甲 状腺激素的特异参考值范围，为老年人群甲状腺功能诊治提供了规范性指 导。然而，该共识的推荐仍有较多争议之处，尤其是老年人促甲状腺激素 参考值范围及亚临床甲减干预指征。因此，针对中国老年人群的甲状腺研 究亟待开展，以推动老年人甲状腺功能异常的规范化管理。过去十年来，已有多个学会针对甲状腺功能异常推出管理指南，为甲状腺 功能异常的规范诊治提供了导向。但这些指南和专家共识对于老年人群甲 状腺功能异

2、常管理的推荐仍有较多争议之处，尤其是老年人群促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平的变化及其正常参考值范围界定、甲状腺功能的自然演变及治疗的获益。 2020 年 6 月，法国内分泌 学会 (French Endocrine Society或 French Endocrinology Society，SFE)发布了老年人甲状腺功能异常管理的共识声明(简称SFE共识)1，基于循证医学对上述问题都进行了讨论，并给予了相应的推荐，首次单独为 老年人群甲状腺功能异常的管理提供了依据。我们在SFE共识解读的基础上，结合研究和临床经验及中国证据，梳理了目前老年人

3、群甲状腺功能异 常的相关问题，以期对临床医师管理此类患者提供更具有实践意义的指导 意见 一、老年人甲状腺功能的适应性改变要理解老年人群甲状腺功能的变化，首先需要了解老龄化后甲状腺的生理 改变。甲状腺形态随年龄增长发生了生理改变，主要表现为囊泡融合产生 胶质囊肿，弥漫性或局灶性淋巴细胞浸润，这些使得甲状腺滤泡细胞摄碘 降低，影响了甲状腺激素的合成和释放。同时，碘盐摄入减少、服用影响 碘吸收的药物、 老年人总摄碘量降低， 也减少了甲状腺激素的合成。 然而， 老年人甲状腺素 (thyroxine ，T4) 的清除率降低， 也在一定程度上起到了代 偿作用。尽管年龄增加，但由于下丘脑-垂体- 甲状腺轴的

4、生理性调节，垂体可逐渐释放更多的 TSH 以维持合适的 T4 水平。在人群研究中可以发现 类似的现象，即随着年龄增长， TSH 的上限逐渐增高，而 T4 水平无显著 改变。相反地，三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine , T3)随年龄增长常呈现下降趋势2，这可能与催化T4转变成T3的I型脱碘酶活性降低导 致其对 TSH 刺激应答下降有关。理解上述增龄所致的甲状腺适应性改变，可有助于理解老年人群甲状腺功能变化的机制，进而掌握平衡老年人群甲状腺功能异常的管理艺术。二、老年人 TSH 参考值范围的建立老年人甲状腺功能异常诊断主要依赖 TSH 的检测。如采用普通成人的 TSH参考范围，可

5、能在评估老年人甲状腺功能状态上造成过度诊断。我们研究 表明，采用普通成人 TSH 参考范围， 60 岁以上人群的亚临床甲减显著高 于 60 岁以下普通成人 (8.69% 对 4.94%) ，女性更高 (10.85%)3 。理论上来说，如果老年人群因 TSH 增高所出现的亚临床甲减是病理性改变， 那么 随着时间的延长，老年人甲减的患病率将显著增高。事实上，国内外对人 群的随访研究都表明，包括老年人群的 SCH 患者，经过数年不等的随访， 结果均发现，老年人甲状腺功能较为稳定，近一半已恢复正常，另一半保 持稳定，只有极少数患者进展为临床甲减 4,5,6 。其中，老年人中以 TSH<7 mIU

6、/L 者缓解率最高 7,8 。因此，老年人群 TSH 水平轻度的增高，很大 程度上应是增龄的适应性改变。为了合理诊断和治疗老年甲状腺功能异 常，应建立老年人群年龄特异性的 TSH 参考范围。 通常根据美国国家临床生物化学学会的推荐方法，选择符合条件的健康人 群，通过其 TSH 水平 95%的可信区间建立人群 TSH 正常参考范围。 SFE 共识提出，老年人 TSH 参考范围下限与普通成人类似， 但上限变动较大 1 。 老年人 TSH 上限有随年龄增长而上升的趋势， 这一现象在不同国家、 种族 中均得到证实。以中国人群为研究对象的研究发现，基于NACB标准，65 岁老年人血清 TSH 上限明显高

7、于 <65 岁非老年人 (8.86 对 6.57 mU/L)4。国内另一项研究也显示，6069岁老年男性和女性的 TSH正 常参考值范围分为别 0.427.57 mIU/L 和0.485.34 mIU/L，而30 39 岁的成年男性和女性则分别为 0.47 3.23 mIU/L 和 0.47 5.33 mIU/L5 。另外，导致老年人甲状腺功能异常尤其是亚临床甲减的管理争议较大的另一个原因，是干预可以改善心血管不良事件相关结局的 TSH 切点难以统 一。在普通成人中，即使 TSH 在参考范围内，相对较高的 TSH 水平也可 增加心血管疾病的风险。但老年人群中结果与此相反。 Cappola

8、 等9通 过长期随访发现，在65岁且甲状腺功能正常的老年人群中，高 TSH水 平和低FT4水平为发生心血管疾病的保护性因素，在最高水平TSH组(TSH2.834.50 mIU/L)，其房颤、冠心病、心衰的发病率均远低于其他 TSH<2.83 tsh="">10 mIU/L 时，对普通成人和老年人群都有可能增加冠 心病等心血管事件风险。2013年欧洲甲状腺协会(ETA)也明确指出，70 岁以上 TSH>10 mIU/L 的老年人，若存在甲减临床表现，则为冠心病的 高危人群10 oSFE共识推荐，TSH检测的正常范围下限通常为 0.4 mIU/L， 相对不受年

9、龄限制，但上限参考值采用患者年龄/10 ,如70岁者冬7mIU/L、80岁者冬8 mlU/L1。这一切点受到了少部分人群研究的印证， 但仍需要更多人群和临床研究的证实。三、老年人甲状腺功能异常的筛查相对于普通成人而言，老年人甲状腺功能异常的临床表现并不明显。SFE共识建议，对原因未知的房颤、近期发病的认知障碍、不明原因的抑郁或 出现其他甲状腺功能异常征象的患者可进行甲状腺功能检测，不推荐对普 通老年人进行常规筛查。非甲状腺性疾病可能会对甲状腺功能造成非特异 性影响，尤其是在急症时。因此，在并发急症且甲状腺功能异常证据不充 分的情况下，一般最好不检测甲状腺功能。但如果诊断甲状腺功能异常可 改变当

10、前治疗方案时，可考虑筛查甲状腺功能。 SFE 共识强调，在诊断老 年人甲状腺功能异常时， 应首先单独进行 TSH 检测，无理由推荐检测游离 T4(free thyroxine, FT4) 或游离 T3(free triiodothyronine, FT3) 以及筛查 抗甲状腺抗体或行甲状腺超声检查。目前，仍缺乏研究明确复查的周期， 临床实践中一般 412 个月为宜， 当然这也取决于患者病情， 尤其是甲状 腺功能异常的进展情况。四、老年甲状腺功能异常的管理1甲状腺功能亢进症 (甲亢 )：老年人甲亢的诊断与治疗总体与普通成人无明显差异。但应注意，老年人 出现低 TSH 时，应注意排除急症。 如有急

11、症， 可待病情稳定后复查， 并结 合 FT4 和 FT3 尽快明确诊断以调整治疗方案。若 TSH>0.1 mIU/L ，可单 独监测TSH ;若TSH <0.1 mIU/L ，应结合FT4进行评估，若后者也正常， 应结合 FT3 评估1。与年轻成人不同，老年人左甲状腺素过量是其出现甲状腺毒症最常见的原 因，而毒性多结节性甲状腺肿、毒性腺瘤、 Graves 病分别是甲亢的前三 位病因 1 。对于由甲亢诱发或加重的持续性房颤、快速性心律失常、缺血 性心脏病和急性冠脉综合征风险、心血管症状的老年患者，根治是治疗目 标，故一线选择是药物控制甲状腺毒症后采用 131 碘治疗。 对于无严重心

12、血管疾病、 甲亢病情中等且体质弱的老年患者， 如存在手术或 131 碘禁忌证可使用长期小剂量抗甲状腺药物治疗。对于无禁忌症的老年患者，如存 在巨大甲状腺肿、压迫症状和 （或）甲状腺癌，应选择全甲状腺切除。相似 地，ETA和美国甲状腺协会（ATA）也主张通过手术或131碘治疗老年人甲 亢，而且对毒性多结节性甲状腺肿、毒性腺瘤患者更推荐131 碘治疗10,11 。SFE 共识专门讨论了亚临床甲亢的处理。持续的低 TSH 水平、正常 FT4 和 FT3 水平，符合亚临床甲亢的诊断。此时，应进一步完善相关检查，以 明确甲状腺毒症病因，并评估心血管、骨代谢相关并发症风险。亚临床甲 亢是否需治疗取决于年龄

13、、甲亢病因、 TSH 水平 （">0.1 mIU/L" 或"<0. 1 mIU/L"）和并发症风险（尤其是房颤）等因素。SFE强调，对老年患者亚临床 甲亢进行治疗或监控之前， 应与患者本人或其家人商量， 并考虑其获益 （如 降低房颤风险）及风险（出现甲减）1。对此，ATA和ETA的推荐存在不一 致之处。ATA建议，对所有年龄65岁且TSHvO.1 mIU/L 的老年患者幵 展治疗，对于TSH轻度降低的患者（0.10.4 mIU/L）如存在骨质疏松、房 颤和心脏病时可考虑治疗 11 。 ETA 推荐对所有亚临床甲亢的老年患者 （>65 岁

14、 ）都应治疗 10 。一旦选择治疗，治疗方法同老年甲亢患者。若选 择监控，起初每 3 个月进行 TSH 和 FT4 监测（若 FT4 正常则加测 FT3）， 随后每 6 个月监测一次。期间要关注临床症状和体征，尤其是要确保维持 窦性心律。2甲状腺功能减退症 （甲减 ）：相比甲亢， 老年人群甲减更为常见， 尤其在参照普通成人 TSH 正常考范围 去筛查时。针对老年人群甲减，最大的争议便在于左甲状腺素 (L-T4) 治疗 的TSH切点。SFE共识推荐，在经过两次检测后，对TSH大于20 mIU/L 者需进行 L-T4 替代治疗；对 TSH<10 mIU/L 的老年患者，尚无证据替代 治疗具有

15、较好的风险 /获益比；对于 TSH 在 1020 mIU/L 之间的老年患 者， L-T4 替代治疗需基于个体差异， 尤其要考虑患者个人意愿、 对治疗获 益的期望和 TSH 进展情况 1 。回顾 ETA、ATA 及国内发布的指南 10,11,12,13,14,15 ，对老年人群甲减 的治疗均未提出明确干预切点。 2012 年 ATA 和美国临床内分泌医师协会 (AACE)联合发布的指南提出，无论甲减严重程度如何，5060岁以上患者，如无冠心病，可以启动 L-T4替代12 o 2014年，ATA单独发布了甲 减治疗的指南，虽然讨论了老年患者 L-T4 治疗，但并未对老年人甲减治 疗指征给予明确推

16、荐 13 o 2017 年，国内成人甲状腺功能减退症诊治指 南指出，应根据 TSH水平分为轻度(TSH<10 mIU/L)和重度(TSH >10 mIU/L) 亚临床甲减，对重度者应予以 L-T4 替代治疗，轻度者如有甲减症 状、甲状腺过氧化物酶抗体阳性、 血脂异常或动脉粥样硬化性疾病等情况， 应予L-T4治疗14。但也指出，70岁以上的老年亚临床甲减患者的治疗 目前存在争议。2019年，中华医学会发布的甲状腺功能减退症基层诊 疗指南也保持了同样的观点15。这些说明，针对老年人群甲减尤其是 亚临床甲减的干预指征，仍缺乏广为接受的共识 最近，已有多篇针对老年人亚临床甲减的临床研究均表

17、明，对轻度亚临床 甲减进行 L-T4 治疗不能改善抑郁状态和甲减症状 16,17 ，也不能改善心 室射血分数和心脏功能 18,19 o Meta 分析也表明，对 TSH<10 mIU/L 的老年患者进行 L-T4 替代治疗不能降低全因死亡率和心血管疾病死亡率 20,21 o因此，越来越多的学者认为，对于老年人亚临床甲减，应对年龄、 TSH 水平进行更细致和合理的分层， 并结合患者基础状况综合判断是否进 行治疗。Biondi等22认为，当年龄65岁时，TSH在4.56.9 mIU/L 者不推荐治疗， 7.09.9 mIU/L 者可考虑 L-T4 治疗以降低冠心病死亡率， TSH>10

18、 mIU/L 者进行 L-T4 治疗，以减少进展为临床甲减、冠心病事件 和冠心病死亡率。 Calsolaro 等23 提出，除了 TSH 应该进一步细分为 4 6 mIU/L 、 >10 mIU/L 之外，老年人还应分为 6575 岁、 >75 岁，结合 年龄和 TSH 水平共同决定是否需要 L-T4 治疗。总体而言， SFE 推荐的老 年人亚临床甲减 L-T4 干预的 TSH 切点仍有诸多争议之处。此外，对于中 国人群，老年人的年龄切点为 60 岁，如何进一步根据中国人群增龄的生 理病理改变、 不同 TSH 水平对心血管结局的影响， 探讨老年人群亚甲减的 干预切点，将是未来重要的研究方向。与同类型指南意见一致， SFE 共识也推荐，尽量采用 L-T4 单药治疗，不 建议 L-T4 联合 T3 治疗1。老年人群甲减的治疗总体亦与普通成人类似， 值得注意的是，应从小剂量起始治疗，通常为 0.250.5 g kg-1 ®-1 (12.525 g/d)，应根据TSH水平逐步增加L-T4剂量，治疗期间应关注老年人心血管健康。我国指南建议，>50岁以上患者幵启L-T4治疗前应常规进行心脏功能检查，且25