慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展

1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展 摘要 本文旨在对抗乙肝病毒药物普通干扰素、聚乙二醇化干扰素（-2a或-2b）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、恩曲他滨等的临床疗效、不良反应以及优缺点进行综述。 关键词 慢性肝炎；乙型；抗病毒；HBV 中图分类号 512.6+2文献标识码 B文章编号 1673-7210（2009）03（c）-009-03 全球约20亿人被证明曾感染过HBV，3亿4亿人为HBV慢性感染，其中25%40%最终将死于肝硬化和肝癌。台湾进行的一项队列研究，对3 851例HBsAg阳性患者进行为期13年的随访观察显示，随着HBV DNA载量的升高，肝硬化和肝细胞性肝癌（HCC）的发

2、生率也随之增高。所以，抗病毒治疗对于阻止肝硬化的进展、防止代偿性肝硬化发展为失代偿性肝硬化、减少肝细胞癌的发生至关重要。 目前，我国已获批准的抗乙肝病毒药物有普通干扰素、聚乙二醇化干扰素（-2a或-2b）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。其他药物如恩曲他滨、泰诺福韦等陆续上市，并积累了较多临床应用资料，可为治疗提供更多选择。 1 干扰素（包括聚乙二醇干扰素） 1.1 临床疗效 有资料证明干扰素对慢性乙型肝炎及部分代偿期HBV肝硬化有效，且能降低肝细胞癌(HCC)的发生率。如果干扰素恰当地应用于适合的患者，即使已发生肝硬化也可以达到预防肿瘤的目的。因此，对于伴有高度肝纤维化的慢性乙肝（

3、CHB）患者，只要肝功能能够代偿，就应积极进行抗病毒治疗。临床资料证实，聚乙二醇化干扰素抗病毒效果优于普通干扰素，但其价格明显高于普通干扰素。 1.2 剂量及疗程 普通干扰素，500万皮下注射，隔日1次；聚乙二醇化干扰素(-2a或-2b)，180(或80)g，皮下注射，每周1次；疗程1年。 1.3 副作用 其副作用包括，一般症状：乏力、发热、出汗、疲劳、头痛、流感样症状、发抖、体重下降、头昏；皮肤：注射部位炎症、脱发、瘙痒、皮疹、皮肤干燥；消化道：口干、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；呼吸道：咽炎、咳嗽、呼吸困难；肌肉关节：关节痛，肌肉、骨骼疼痛；精神：失眠、注意力下降、抑郁、焦虑、情绪不稳定、

4、易激动；骨髓抑制：白细胞、血小板下降；内分泌功能紊乱：性欲下降、甲状腺功能异常、自身免疫功能异常等。 以上副作用绝大多数可以继续用药、减少剂量或对症治疗后坚持继续用药，少数副作用表现严重者需及时停药观察，如严重骨髓抑制、抑郁焦虑症或肝功能明显恶化等需要及时停药观察，必要时要积极治疗。 2 拉米夫定（lamivudine，LAM） LAM是胞嘧啶核苷类似物，1998年已在国内、外被批准为治疗慢性乙型肝炎的药物，该药具有很强的抑制HBV作用，并可明显改善肝功能和肝组织炎症、坏死和纤维化病变，可用于代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化的治疗。 2.1 临床疗效 慢加急性肝衰竭患者经治疗组病死率较对照组降低。

5、Liaw等人用双盲、随机对照、多中心研究651例经肝组织检测证实有严重肝纤维化和肝硬化患者（Child-Pugh计分4分），以21的比例随机分为LAM治疗组和对照组（安慰剂组）。3年后，LAM组和对照组（安慰剂组）发生的疾病进展（Child-Pugh计分上升2分、上消化道出血、原发性腹膜炎、肝肾综合征）分别为9和21(P=0.001)及发生HCC分别为5和10(P=0.023)。提示LAM可以减缓肝硬化的进展及降低肝硬化合并症和肝癌的发生率，提示LAM治疗可延缓肝硬化病情的进展和减少肝癌的发生。 临床发现HBsAg阳性患者，因应用免疫抑制剂或化疗使乙肝复发，血清HBV DNA和ALT水平明显升

6、高，甚至发生肝功能失代偿或肝衰竭。用LAM预防治疗组因乙肝复发而死亡者减少，因此，对HBsAg或有HBV复制的患者，在接受免疫抑制剂或化疗时，应用LAM预防，出现乙肝复发者，应及时用LAM治疗。 2.2 副作用及耐药性 本药口服100 mg/d，副作用轻微。但本药存在如下问题：须长期治疗，不易确定疗程，如未达到HBeAg血清转换，停药后容易复发；停药复发患者，可出现病情恶化，甚至出现肝功能失代偿，尤其对肝功能失代偿、肝硬化和肝移植患者易因病情恶化而发生肝衰竭；治疗过程中，易产生HBV YMDD耐药突变(resistant mutation)而引起临床耐药性，可使血清HBV DNA及ALT水平重

7、新升高，少数患者可出现肝功能失代偿。应用时耐药突变率的发生与疗程有关：根据Lai等人报道，疗程1、2、3、4、5年，耐药突变率分别达24、42、53、67、69。 近年来，由于阿德福韦酯、恩替卡韦在临床的广泛应用，且同样具有副作用轻，病毒变异率低等优点，同时，由于发现对耐药的患者改用其他核苷类药物后，病毒变异率较初治患者发生率高，因此，除非病情需要短期抗病毒治疗可以考虑首选，否则，应尽量避免单独选用作为一线抗病毒治疗药物。 3 阿德福韦（adefovir，ADV） 3.1 临床疗效 3.1.1 HBeAg(+)和HBeAg(-)慢性乙型肝炎的疗效Marcellin等、Hadziyannis等分

8、别报道用双盲、安慰剂对照的期多中心临床试验，用ADV 10 mg/d治疗309例HBeAg(+)慢性乙肝患者144周，HBeAg(-)慢性乙肝185例持续用药240周。HBeAg(+)慢乙肝治疗48、96和144周后，血清HBV DNA转阴率（<1000 cps/ml为阴性）分别为28、45和56；HBeAg转阴率分别为21%、42%和51%；HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%；ALT复常率分别为58%、71%、81%；48周和96周肝组织学病变改善率分别为59%和53%；炎症坏死病变改善率分别为79%和71%；纤维化病变改善率分别为54%和41%。HBeAg(-)慢性乙肝

9、治疗48、96、144、192和240周后，HBV DNA转阴率（<1000 cps/ml为阴性）分别为68%、71%、77、78%和67%；ALT复常率分别为75% 、72%、67%、75%和69%；48周和96周肝组织学病变改善率分别为64%和79%。证明ADV治疗HBeAg(+)和HBeAg(-)慢性乙肝患者，可使血清HBV DNA载量明显下降、ALT复常及肝组织学病变改善，有明显持续疗效。 3.1.2 对LAM耐药的慢性乙型肝炎的疗效研究显示，ADV单独或联合LAM治疗，对LAM引起YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者，可以降低HBV DNA水平和改善肝功能。对LAM耐药变异的患者

10、，采用ADV+LAM联合治疗较单用ADV效果更好，并且减少了单用ADV治疗时的不良反应及对ADV耐药导致的抗病毒治疗再次失败的几率。 3.1.3 对乙肝肝移植前、后对LAM耐药患者的疗效Osborn等人报道122例等待肝移植的患者44例服用LAM抗病毒失败，30例确定为病毒基因变异，改用抗病毒治疗，患者存活率与没有病毒变异持续应用LAM的治疗组没有差别。 近年来，应用于重型乙型肝炎的抗病毒治疗，获较好疗效，其优点是耐药率低、可供长期应用，但其抑制HBV的作用不如LAM等快速。 3.2 副作用及耐药性 ADV的不良反应主要为肾毒性，表现为血清肌酐升高、血清磷降低。ADV的肾毒性呈剂量依赖性，AD

11、V剂量10 mg/d治疗48周时血清肌酐通常无升高，至96周时血清肌酐较基础值上升0.5 mg/dl达2.5，144周时可达4.2。因此，长期应用ADV时应监测血清肌酐和磷，注意肾损害。 根据报道，应用ADV治疗48周时，未发现在HBV P基因区发生耐药突变。治疗96、144、192、240周后，在HBV DNA多聚酶D区N236T和B区A181V发生耐药突变，突变发生率分别为3%、11%、18%和29%。发生此类突变后，对的敏感性下降，可引起ADV耐药，表现为血清HBV DNA和ALT水平重新升高，出现病情恶化。N236T发生的耐药突变，在体内和体外对LAM敏感，提示ADV和LAM在控制耐药

12、突变上，有互补作用。根据病毒变异位点及临床应用实践，对导致的病毒变异改用恩替卡韦（）治疗有效。 4 恩替卡韦（entecavir，ETV） ETV是环氧羟碳脱氧鸟苷，为鸟苷类核苷类似物。抗HBV作用很强，体外试验对HBV敏感性较LAM强300倍以上。根据期临床试验结果推荐剂量：对初治的慢性乙肝患者为0.5 mg/d；对耐药的慢性乙肝患者为l.0 mg/d。 4.1 临床疗效 4.1.1 慢性乙型肝炎的初始治疗多个研究表明，HBeAg(+)和HBeAg(-)既往未用核苷类药物治疗的CHB患者，ETV治疗2年，HBV DNA转阴率、HBV DNA较基线值下降水平、ALT复常率和组织学病变改善率均明

13、显优于LAM。 4.1.2 对LAM治疗无效的慢性乙肝的疗效对于LAM耐药患者，用ETV剂量加大1倍（1 mg/d）、用药2年后41%的患者HBV DNA低于检测水平，但第3年开始耐药株明显增加，提示对于预期用药需大于3年的野毒株HBV感染慢性乙肝患者，最好用ETV作为首选抗病毒治疗药物。 4.2 副作用及耐药率 应用ETV的不良事件发生率与LAM相似。根据目前的资料证明，在YMDD突变基础上加上T184G、S202I、M250V耐药突变位点之一，即可发生ETV耐药。因此，ETV的耐药突变只发生在LAM耐药的患者，提示ETV治疗LAM耐药的患者，有可能发生ETV耐药突变。 5 替比夫定(Tel

14、bivudine，LdT) 黎青龙等报道全球随机、双盲、LdT与LAM对照治疗慢性乙型肝炎2年的期临床试验，结果全球20个国家1 367例符合抗病毒治疗条件的CHB患者，LdT 600 mg/d po与拉米夫定100 mg/d po治疗2年，结果显示，在HBeAg(+)和HBeAg(-)患者中，LdT组在HBV DNA平均下降log10值、PCR检测阴性百分比、HBeAg消失百分比等指标均明显好于LAM组。 LdT在治疗过程中，亦可出现YMDD突变耐药，因此，它与LAM有交叉耐药性。LdT的不良反应与LAM相似，需注意的是，少数患者可引起肌酸磷酸激酶明显升高，个别患者可引起肌痛、全身酸痛等。

15、6 替诺福韦（TDF）、恩曲他滨（FTC）和克拉夫定(CLV) 这些药物目前在国内还没有上市。TDF具有强大的抗病毒作用，对LAM耐药病毒有效。FTC和CLV在HBV DNA转阴率、ALT复常率和组织学病变改善率方面均有明显疗效。FTC与LAM交叉耐药，治疗48周后，YMDD突变耐药率达12.6；CLV耐药情况仍需进一步观察。 7 讨论 对于慢性乙型肝炎及代偿期肝硬化患者，上述5种已获批准的抗病毒药物均可以使用，但是，干扰素由于免疫调节作用及副作用明显，抗病毒治疗时只能用于慢性肝炎及代偿期肝硬化，不能用于肝衰竭患者；对于某些患者，肝功能损害严重，尽管未达到肝衰竭的诊断标准，也应慎用或禁用；同时

16、，在用药过程中，还应该密切观察病情，如果出现明显干扰素应用禁忌证情况，应及早停药。对于失代偿期肝硬化患者，应持续抑制HBV，改善肝功能，延缓疾病进展，减低合并症的发生，提高生存率。 核苷类似物有强而迅速抑制HBV的作用，不良反应轻，可以口服，患者耐受性好。但对HBV仅能抑制其复制，停药后易复发，须长期治疗，难以确定疗程；停药后可引起疾病恶化，甚至导致死亡；长期治疗后，可引起不同程度的HBV耐药变异而产生耐药。治疗过程中须注意检测病毒含量变化、肝功能情况，有条件的单位还应注意监测病毒变异的情况。 应该注意的是，抗病毒治疗虽然能通过抑制HBV复制减轻肝脏损害，使HBV相关的失代偿期肝硬化患者肝功能

17、好转，部分患者可以改善生活质量、延长生存时间，但某些慢性肝衰竭（肝硬化失代偿期）患者由于门静脉高压明显，极易发生反复上消化道出血，或者凝血功能下降导致内脏器官出血，威胁患者生命，或者由于肝功能严重受损、肝脏戒毒能力下降、门脉高压侧支循环形成等，反复出现肝性脑病，以上情况不能通过抗病毒等综合治疗措施解决，有条件者应尽快实施肝移植手术治疗。 参考文献 1Baumert TF, Thimme R, von Weizsacker F. Pathogenesis of hepatitis B virus infectionJ. World J Gastroenterol,2007,13(1):82-90

18、. 2Liaw YF, Sollano JD. Factors influencing liver disease progression in chronic hepatitis BJ. Liver Int,2006,26(Suppl 2):23-29. 3Yao X, Zheng B, Zhou J, et al. Therapeutic effect of hepatitis B surface antigen-antibody complex is associated with cytolytic and non-cytolytic immune responses in hepat

19、itis B patientsJ.Vaccine,2007,25(10):1771-1779. 4Chang JJ, Lewin SR. Immunopathogenesis of hepatitis B virus infectionJ. Immunol Cell Biol,2007,85(1):16-23. 5LAI CL. Therapeutic advances in chronic hepatitis BJ. J Gastroenterol Hepatol,2004,19(Suppl):S5-9. 6Chan HLY, Wong VWS, Tse AML, et al. Serum

20、Hepatitis B Surface Antigen Quantitation Can Reflect Hepatitis B Virus in the Liver and Predict Treatment ResponseJ. Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5(12):1462-1468. 7Perrillo R, Hann H-W, Mutimer D, et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepati

21、tis B virusJ. Gastroenterology,2004，126(1):81-90. 8Kuwahara R, Kumashiro R, Inoue A, et al. Adefovir dipivoxil as a treatment for hepatic failure caused by lamivudine-resistant HBV strainsJ. Dig Dis Sci,2004,49(2):300-303. 9Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis BJ. N Engl J Med,2006,354(10):1001-1010. 10Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis BJ. N Engl J Med,2006,354(10):1011-1020. 11Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, e