DIC诊治新进展

1、D I C 诊 治 新 进 展惠州市中心人民医院 王石林 弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 是在某些严重疾病基础上 经特定诱发因素作用而发生的一系列复杂病理过程的重要中间环节。其病理生理特征是人体凝血系统及纤维蛋白溶解系统相继或同时启动，导致血小板聚集、活化、释放，凝血因子消耗、降解、 减少， 弥散性血管内特别是毛细血管内纤维蛋白沉积，从而在临床上引起微循环 障碍、 出血倾向及全身脏器功能衰竭等一系列临床表现及相关实验室检查异常。大多数 DIC起病急、发展迅猛，如不及时诊断治疗，常危及患者生命。一病因 ：引起 DIC

2、的病因有很多，主要见于以下几个方面：1感染性疾病：约占 DIC 诱发因素的 30。细菌、病毒、立克次体、原虫、螺旋体、 真菌等都可作为感染源诱发 DIC 。2产科意外： 约占 DIC 诱发因素的 8-20 。羊水栓塞是最常见的诱发 DIC 的产科意 外。其次可见于胎盘早剥、死胎、子痫等。3外科手术：约占 DIC 诱发因素的 12-15。胃、胰腺、子宫、心脏、大面积烧伤、 骨折等都可引起 DIC 。4恶性肿瘤与白血病： 占 DIC 患者约 20-28。 多发生于癌症晚期，以慢性 DIC 为主。 白血病患者中急性早幼粒细胞白血病最易发生DIC ，发生率可达 30以上。5其他：约占 DIC 的 15

3、-21 。二 发病机制1启动机制： 启动内源性凝血途径：严重细菌感染时，细菌所释放的内毒素通过直接或间接途径 损伤内皮细胞，致内皮下胶原暴露，因子 XII 与之接触并被激活，启动内源性凝血途径。在 急性胰腺炎患者中，因大量胰蛋白酶释放入血，可直接激活因子 XI ，还可将凝血酶原激活 为凝血酶，从而使微血栓形成。 启动外源性凝血途径：产科和外科手术或大面积创伤时，大量组织因子释放入血， 从而激活外源性凝血途径。羊水中具有类凝血活酶物质，可直接激活因子X ，促进凝血，在微血管内形成大量微血栓， 引发 DIC 。恶性肿瘤或白血病细胞死亡， 可释放大量凝血活酶样 促凝物质，也可释放组织因子激活外源性凝

4、血途径，诱发 DIC 。2血小板被激活并发生聚集3血细胞被破坏，释放促凝物质4补体系统被激活三诊断标准1999 年第七届全国血栓与止血学术研讨会提出以下诊断：(一)临床诊断存在易致 DIC 的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。 另有下列二项以上临床表现：1. 严重或多发性出血；2. 不能用原发病解释的微循环障碍或休克；3. 广泛性皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、 脑等脏器功能衰竭；4. 抗凝治疗有效。(二)实验诊断1一般病例的诊断标准：同时有下列三项以上异常(1) PLT进行性下降100X109/L(肝病、白血病50X109/L)，或有

5、两项以上血小板活化分子标志物血浆水平升高：3-TG :PF4;血栓烷B2(TXB2) ;P-选择素。(2) 血浆Fg含量1.5g/L(肝病1.0g/L，白血病4.0g/L，或呈进行性下降。(3) 3P 试验阳性， 或血浆 FDP 20mg/L( 肝病 60mg/L) 或血浆 D-D 水平较正常增高 4 倍 以上(阳性)。(4) PT 延长或缩短 3秒以上 (肝病5 秒)， APTT 延长或缩短 10 秒以上。(5) AT-III : A60 % (不适用于肝病)或蛋白C(PC)活性降低。(6) 血浆纤溶酶原抗原 (PLG： Ag)200mg/L 。(7) 因子忸:C活性80pg/ml或凝血酶调

6、节蛋白(TM)较正常增高2倍以上。2疑难病例的实验诊断：应有以下二项以上异常：F1+2、TAT和FPA水平增高；(2) SFMC 水平增高;(3) PAP 水平升高;(4) TF水平增高(阳性)或组织因子途径抑制物(TFPI)水平下降。3特殊病例的实验诊断(1) 白血病 DIC 实验诊断标准： PLT50X 109/L或进行性下降，或有下列二项以上血浆小板活化产物水平升高：3-TG、PF4、TXB2、P-选择素； Fg20mg/L或D-D水平升高(阳性); PT延长3s以上或进行性延长，或APTT延长10s以上； AT-m： A60 %或PC活性降低； 血浆 PLG： Ag200mg/L ；

7、血浆凝血因子激活分子标志物水平升高：F1+2、 TAT、 FPA、 SFMC。(2) 肝病 DIC 实验诊断： PLT50X 109/L或进行性下降，或有下列二项以上血浆血小板活化产物水平升高：3-TG、PF4、TXB2、P-选择素； Fg1.0g/L或进行性下降； 血浆因子忸：C活性60mg/L或D-D水平升高(阳性)； 血浆凝血因子激活分子标志物水平升高：F1+2、 TAT、 FPA、 SFMC。(3) 慢性 DIC 的实验诊断： 临床存在易致慢性 DIC 的基础疾病，如恶性肿瘤、免疫性疾病、慢性肾病及肺部疾 病等； 有下列一项以上异常：a反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征如皮肤、粘膜的灶

8、性缺血性坏死及溃疡形成等；b. 反复出现的轻度出血倾向；c. 原因不明的一过性肺、肾、脑等脏器功能障碍；d. 病程超过 14 日。 实验检查符合下列条件：a. 血小板粘附或聚集功能或有二项以上血浆血小板活化产物水平升高：3-TG、PF4、TXB2、P-选择素；b. 血浆二项以上凝血因子激活分子四治疗DIC 的治疗原则包括治疗原发病、消除诱因，抗凝，恢复血小板与凝血因子水平，纠正 休克及控制出血。其中抗凝治疗仍是阻断 DIC 病理过程的重要措施之一。以下集中介绍抗 凝药物的研究进展 1,2,3：1肝素：对于 DIC 前期与进行期，使用肝素抗凝是必要的。肝素抗 DIC 的作用主要是 通过AT川实现

9、的，特别是对凝血酶的灭活更是如此。但是由于DIC发生时血浆中的 AT川消耗性减少，且肝素自身也有降低 AT川水平的作用，所以某些DIC患者应用肝素疗效减低。 另外，血小板数量和鱼精蛋白类物质都可以影响到肝素的作用。2低分子质量肝素（ LMWH ）：是一组由普通肝素裂解或分离出的低分子碎片。与肝 素相比，低分子质量肝素抗 FXa作用强，对AT川的依赖性低，生物利用度大，半衰期长， 出血倾向低。所以在防治 DIC 中，低分子肝素日趋取代肝素的应用。3. 抗凝血酶川（AT川）:AT川是人体内最为重要的生理性抗凝物质，主要作用是灭活凝 血酶、 FXa 及其它凝血过程中的丝氨酸蛋白酶， 阻断凝血酶通过受

10、体对细胞的促炎反应。 药 用AT川目前主要来自血浆浓缩物及基因重组制剂等。新近大规模临床试验证明重组人抗凝血酶川（rhAT川）不仅可以有效抑制 DIC ,而且在防治多器官功能障碍方面也取得了满意的效 果4。重组人活化蛋白 C（rhAPC）和重组人凝血酶调制素（rhTM）：二者均主要通过蛋白C抗凝途径发挥作用。其作用包括灭活FVa与FVHa，强有力地抑制凝血过程；通过抑制凝血酶生成，阻断凝血酶对细胞的促炎反应。现己进入n期临床试验。4. 重组人组织因子途径抑制物 （rhTFPI）:其作用包括灭活 F W a/TF和FXa ;通过与内 皮素（ET）结合，抑制ET对单核/巨噬细胞激活作用； 阻断FW

11、 a/TF对细胞的促炎反应。 现亦进入n期临床试验5,6。5基因重组水蛭素：是目前发现的最强的凝血酶特效抑制剂，其作用不依赖于AT川。其优点是抗原性弱，少有过敏反应；不与血小板结合，极少导致血小板减少；稳定性好，毒 性低等。rH 抗 DIC 的临床应用对于感染性疾病所致的 DIC，给予基因重组水蛭素 0.05 mg/kg，静脉滴注，疗程49 d , 对约 80%的 DIC 患者有效， 能较好逆转 DIC 患者的病情进展， 对于 DIC 的高凝期尤为适宜。另经证实，rH对于AT川缺乏的患者有效，亦可用于血小板缺陷或血小板减少的患者7。Permerstorfer T 等 8在由 LPS 引起的 D

12、IC 患者身上发现：经 rH(lepirudin )的治疗，凝 血酶原片段1+2( F1+2 )的产生及凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT,代表凝血酶的活性)的增 多都会受到明显的抑制。另外， rH 还可减弱 LPS 所引起的纤维蛋白的聚合，并抑制纤维蛋 白分解产物 D 二聚体的增多。但 rH 免疫性弱，注射后人体血清中未发现特异性抗体，对 血压、心率和呼吸频率都没有影响， 在脏器内无沉积，不影响血小板、 纤维蛋白原水平和血 红蛋白含量，出血时间不会延长，但凝血酶时间和部分凝血活酶时间会随rH 血浆浓度的改变而有所改变9。rH只有在使用高于20倍有效剂量时才引起轻度出血。DIC 是一个动态变化过程

13、，当临床出现血栓所致的多脏器障碍(multiple organ failureMOF)，出血症状明显，实验室指标出现血小板减少、PT时间延长、Fbg减少、FDP升高、3P 试验阳性时， DIC 已经发展到了中晚期，这时往往失去了治疗的最佳时机，使治疗变得 困难而复杂，治愈率也明显地降低。因此，当有可能导致DIC 的基础疾病存在时，早期考虑到、早期诊断、早期预防是 DIC 治疗的至关重要的环节。参考文献： . Shimura M,Wada H,Wakita Y, et al.Plasma tissue factor and tissue factor pathwayinhibitor level

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