功能高分子在新型给药系统中的应用

1、第21卷第12期2004年12月精细化工FINE C HEM IC ALSVol.21,No.12Dec.2004医药与日化原料功能高分子在新型给药系统中的应用丁富新,江田民,昝 佳,蒋国强,谭丰苹(清华大学化学工程系,北京 100084摘要:功能高分子材料具有独特的物理和化学性能,近年来在各类给药系统中有着广泛的应用。该文对功能高分子在新型给药系统中的应用及研究进展进行了评述;结合具体药物剂型,针对不同给药系统的特点和实际需要以及功能高分子的相关特性,讨论了功能高分子材料在药物控缓释中的独特作用和在不同给药系统中的应用前景。关键词:功能高分子;药物控缓释;渗透泵;定位;微囊化;植入中图分类号

2、:R97 文献标识码:A 文章编号:1003-5214(2004012-0923-05A Review of the Application of Smart Polymer in New Drug Delivery S ystemsDING Fu x in,JIANG T ian min,ZAN Jia,JIANG Guo qiang,TAN Feng ping(Dep ar tment of Chemical Engineer ing,T singhua University,Beij ing100084,ChinaAbstract:The new drug delivery system

3、s should keep the drug at a desired therapeutic level in the body w hile avoiding the need for frequent administration.With the rapid development of drug delivery systems,more and more sm art polymers with unique characteristics have been synthesized and used as the key materials in these systems,an

4、d the integ rants of the polymer play important role in controlled drug release processes.A review of the application of smart poly mers in drug delivery systems is g iven in this article,with the emphasis on the function and role of smart polymers in drug release processes.The prog ress and further

5、 applications of smart polymers in this area are discussed.Key words:smart polymer;drug delivery;osmotic pum p;site specific;microencapsulate;implantFoundation item:Granted by the national natural science foundation(20376038and research foundation of ministry of education(20020003056在药物制剂领域中,高分子材料的运

6、用具有久远的历史。天然动植物来源的高分子材料,如淀粉、蛋白质、胶质和黏液汁等,在传统的药剂中是不可缺少的粘合剂、赋形剂、乳化剂、助悬剂。随着合成高分子材料的大量涌现,改性的高分子材料或合成的高分子材料在药物制剂中作为辅料可以改善和提高药物的稳定性、渗透性、成膜性、粘着性、润湿性、溶解性以及生物相容性等1。在新型给药系统中,某些功能高分子材料可以提供系统所需特殊性能,如水膨化性、对温度或pH的敏感性,对酶的特异选择性、对不同物质的选择透过性等2。这些性质使得功能高分子材料成为新型给药系统不可缺少的成分,并广泛应用于胃内滞留系统、渗透泵控释系统、结肠定位系统、药物微囊化以及植入型给药系统等诸多药物

7、新剂型中。1 胃内滞留系统胃内滞留系统属于口服定位给药系统,是一种可以延长药物在胃内滞留时间的给药系统。胃肠道是多数药物的有效吸收部位,因而延长制剂在胃肠内的停留时间,可以达到增加药物的吸收、提高生物利用度的目的。要实现制剂在胃内长时间的滞留,需要保证制剂能够漂浮在胃液中,这样可以避免由于胃的排空作用将制剂带入小肠。要达到这一目的,骨架材料的水膨化性对制剂至关重要,既要求这类特殊的亲水胶体或其混合物组成的片剂,遇胃液时能膨胀但并不崩解,使其密度低于胃液密度而漂浮在胃液上并滞留于胃内;同时,又要求骨架材料水化形成胶体收稿日期:2004-04-22基金项目:国家自然科学基金(20376038;教育

8、部博士点专项基金(20020003056作者简介:丁富新(1944-,男,辽宁人,清华大学化工系教授,博士生导师,电话:010-*,E-mail:dingfxtsi 。屏障膜,应能控制片剂内药物的溶解和扩散速率。纤维素衍生物类半合成高分子材料,如羟丙甲基纤维素(H PMC、羟丙基纤维素(H PC、羧甲基纤维素钠(CM C Na,以及某些天然高分子材料,如琼脂、果胶、黄原胶等,遇水能明显膨胀,形成蓬松的网状结构,有利于材料的漂浮和药物的释放,因此都可作为胃内滞留片骨架材料。目前国内外关于制备胃内滞留片剂的文献报道,用得最多的是H PMC 。一般高黏度的亲水胶体的水合速率低于低黏度的亲水胶体,且前

9、者的密度小,膨胀体积大,利于片剂滞留于胃内3。不同相对分子质量的亲水凝胶材料的吸水膨胀能力相差很大,具有较大相对分子质量的亲水凝胶材料由于分子间存在较多的化学键,可形成致密结构,使吸水膨胀的速度更快,而具有较小相对分子质量的亲水凝胶材料只有增加用量才能加快水化膨胀的速度4。通过对多种凝胶材料进行漂浮性能、黏度、硬度等指标的考察,发现最适合制备胃漂浮片的HPM C 材料是Methocel E4M 、F4M 、K15M 和K100M 5。若单独用亲水凝胶,有时不能达到预期的漂浮性能。为了提高漂浮能力,可以添加密度较小的疏水性的酯类、脂肪醇类或蜡类6,7;还可以加入发泡剂,如碳酸盐,这样遇胃液产生气

10、体,可以促进骨架材料的膨胀,降低片剂的密度8。胃内滞留系统的实例很多,盐酸二甲双胍是一种常用的口服降糖药,普通制剂服用剂量大,给药频繁,部分患者服用后有明显的副反应。采用H PM C 为骨架材料,十八醇为填充剂,所制备的胃漂浮片的漂浮迟滞时间仅为几分钟,而且持续漂浮时间超过12h;该制剂在服药8h 后药物释放87%,达到了缓释的效果,而普通片剂1h 内药物就释放完全9。胃漂浮片药物的体外释放一般符合Higuchi 方程,即药物释放量与时间的平方根呈线性关系10。通过添加不同的填充剂,可以改变漂浮片骨架的结构,调节药物的释放,实现药物的零级释放和一级释放。胃内滞留系统可以较好地实现片剂胃内滞留和

11、药物缓释的效果,因而对那些半衰期短、给药频繁,胃内和小肠吸收良好以及适于胃内治疗的药物,可优先考虑采用此种给药系统。2 渗透泵控释系统渗透泵控释系统是利用渗透压为释药动力的恒速释药系统。渗透泵制剂分为单室渗透泵和多室渗透泵两类。单室渗透泵片芯中包含药物和渗透促进剂,包裹在片芯表面的包衣膜为半透膜,由高分子材料组成。包衣膜上通过激光打有一释药孔洞。当该制剂置于含水的环境中时,由于包衣膜内外存在渗透压差,水分子可通过包衣膜进入药库,形成药物的溶液或混悬液并通过膜上的释药孔释放出来。多室渗透泵制剂多用于难溶性药物制剂的制备。多室渗透泵的片芯为双层片,上层含有药物及可溶解性辅料,遇水后可以形成药物的混

12、悬液;下层为遇水可膨胀的促渗透聚合物。在上层的包衣膜上打有释药孔。释药过程中,由于聚合物层遇水膨胀产生推动力,将上层的药物溶液或混悬液经释药孔推出。组成渗透泵片的材料主要有包衣膜的材料、渗透促进剂和推动剂等。为保证药物通过膜上的释药孔释放,要求包衣膜材料为半透材料。文献报道的成膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等。醋酸纤维素的乙酰化率决定了醋酸纤维素对水的渗透性;随着乙酰化率的增加,醋酸纤维素的亲水性逐渐减小,水的渗透能力随之降低。通过调整不同乙酰化率醋酸纤维素的比例,可以控制包衣膜的渗透性,从而控制药物的释放速率11。在包衣膜中加入增塑

13、剂可以调节包衣膜的柔韧性,使包衣膜能够耐受膜内片芯中促渗透剂所产生的较大的渗透压,保证用药的安全性。在包衣膜内可以加入致孔剂,如水溶性高分子材料,形成海绵状的膜结构,药物溶液和水分子均可以通过膜上的微孔,这种结构的药物释放机制也遵循以渗透压差为释放动力的渗透泵式释药过程12。常用的致孔剂有聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等。致孔剂在一定程度上可以增强膜的柔韧性,并且使渗透泵制剂的制备工艺简化。对于难溶性药物的双层渗透泵,还需要在释药系统中加入推进剂,即在远离释药孔的下层中加入特殊的聚合物,它能吸水膨胀,产生推动力,将上层药物推出释药

14、小孔13。常用的推进剂有聚羟基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮;聚乙二醇;甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物等。采用 环糊精包合技术,将难溶性药物制成 环糊精包合物,可以大大提高难溶性药物的溶解度14,将难溶性药物变为可溶,从而可以将多室渗透泵转变为单室渗透泵,简化制备工艺15,16。此外,单室渗透泵采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纤维素不对称膜,使水的透膜流量增大,这样,在水中溶解度较小的药物也可以获得较大的释药速度1719。除了普通渗透泵片,其他类型的渗透泵释药系统也有多种。例如,在普通渗透泵片外包裹HPM CP 等肠溶性高分子材料,可以得到肠溶渗透泵;在普通渗透泵片内加入

15、低密度的微晶蜡,可以使渗透泵制剂悬浮于胃中而制得胃漂浮渗透泵;在渗透泵片内加入产气酸碱,水渗入膜内后产生的气体可以将药物溶液压出释药孔,这样无需使用糖和盐类作为渗透活性物质,有利于禁食糖或盐的病人20。924 精细化工 FINECH EM ICALS第21卷3 结肠定位系统口服结肠定位给药系统(OCDDS,是通过口服并使药物在结肠定位释放的给药形式。结肠定位给药系统可以治疗结肠局部疾病而避免药物引起的全身性副作用,也可利用结肠对药物的择时吸收,治疗时辰性发作疾病,如哮喘等。此外,利用结肠吸收能避免胃肠道对多肽蛋白类药物的破坏而提高疗效。根据结肠的生理特点,结肠定位给药系统可以分为时滞型、pH差

16、异型和自调式。药物经口服吸收后依次经胃、小肠到达结肠所需时间约6h,即所谓的时滞。如果选择合适的高分子材料,利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放,到达结肠部位后开始释放,从而达到结肠定位给药的目的。这就是时滞型结肠定位给药系统的原理。但由于胃的排空时间不固定,与食物类型等有关,单纯通过时滞效应设计OCDDS存在一定的困难,很难达到良好的释药效果。pH差异型结肠定位系统是利用消化道内不同部位pH的差异所设计的给药系统。胃的pH为0 91 5,小肠为6 06 8,结肠为6 57 5。丙烯酸树脂(Eudrag it S100在pH大于7 0的环境中可被溶解,而在pH小于7 0时很稳定,所以Eudr

17、agit S100是一种pH敏感型材料,可以作为OCDDS的载体。对壳聚糖进行人工改造制成琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖,实验表明这两种材料均可阻止药物在胃的酸性环境中释放,确保药物在碱性环境中的释放,也可作为OCDDS包覆材料21。由于结肠和小肠pH差异较小,一般的pH敏感材料很难确保药物经过小肠不释放而仅在结肠释放。和胃相比,药物通过小肠的时间比较固定,因此可以将时滞效应和pH差异结合起来设计OCDDS。由内到外依次包以Eudragit E,亲水性聚合物HPMC,最外层以Eudragit L包衣,这种制剂在胃液中10h不崩解,在pH=6 8的肠液中2 5h后开始崩解,1 5h崩解完全,

18、这样就可确保在结肠中释药22。外层包以邻苯二甲酸-羟丙甲纤维素(H PMCCP的胰岛素壳聚糖胶囊,在pH=1 2的人工胃液中2h基本不释放,在pH=6 8的人工小肠液中4h释放约20%,在pH=7 0的人工结肠液中4h基本释放完全23。依据综合时滞效应和胃肠pH差异设计的OCDDS,要求载体在胃的酸性环境中稳定,尽量不释放药物,在小肠的pH环境载体材料能够缓慢水化,保证在其水化的时间内载体能够通过小肠,以携带药物进入结肠后释放。结肠细菌能产生许多独特的酶系,某些高分子材料在结肠可被这些特定的酶所降解,而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠中由于相应酶的缺乏不能被降解。以这些高分子材料为药物载体

19、制成的OCDDS,可以保证药物在胃和小肠不释放,而在结肠部位由于其被降解而释放药物。诸如果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和 、 、 环糊精等均可作为结肠给药体系的载体材料。用果胶和乙基纤维素的混合物对对乙酰氨基酚片进行包衣,体外释放实验表明,在无结肠酶的情况下8h药物释放20%,而在结肠酶的作用下8h药物可释放50%24。以果胶(壳聚糖分别对难溶性药物吲哚美辛和水溶性药物对乙酰氨基酚片进行包衣,在pH=1 1的人工胃液中,2h均不释放药物,在pH=7 4的人工肠液中,2 h均释药约30%25。4 微囊化给药系统微囊化给药系统,是指利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜,以固体药物或液体药物作囊心物包裹

20、而成的微小胶囊,或称微囊;也可使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中,形成基质型微小球状实体的固体骨架物,也称微球3。有时微球和微囊没有严格区别,可以通称为微粒。药物微囊化可以掩盖药物的不良气味及口味,提高药物的稳定性,防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性,使液态药物固态化,便于应用、贮存和制备控缓释给药系统3。制备控缓释给药系统和静脉注射给药系统是微囊化应用较多的领域。近年来,细胞微囊化以及毫微粒的靶向给药系统逐渐成为研究的新方向。细胞微囊化做成的组织,其外层的膜可以阻碍大分子抗体透过,在移植时不会有免疫排斥反应。包囊细胞可在宿主体内起活细胞原有的作用,对氧、葡萄糖和内源性的酶等可以透过。例

21、如,这些包囊细胞可以对血糖有响应,从而在必要时自动分泌胰岛素。将哺乳动物细胞用生物相容的半透膜包囊,可用于需要酶或内分泌置换治疗的病人26。细胞微囊化的材料一般选用可生物降解的天然高分子材料,如壳聚糖、海藻酸钠等。采用CaCl2固化的胰岛细胞海藻酸钠微胶囊,植入到大鼠体内,可以维持17个月不依赖外源胰岛素,而且糖尿病的并发症都得到不同程度的逆转27。聚合物应用于非胃肠道的靶向给药往往受到生物可接受性的限制。研究表明,降低注射用微粒的粒径,可以改善生物可接受性,提高靶向给药的可行性。毫微粒粒径1l000nm,可作为理想的静脉注射的药物载体,而作抗癌药物载体正是毫微粒的最有价值的应用之一25。将阿

22、霉素与聚氰基丙烯酸异丁酯毫微球结合后,毒性显著降低,使药物的治疗指数明显提高。长春胺的PBCA毫微球,平均粒径为230nm。将兔分别灌服此毫微球药与原药溶液的实验表明,毫微球药物的相对生物利用度为原料925第12期丁富新,等:功能高分子在新型给药系统中的应用药的162%28。5 植入型控释给药系统和其他常规的给药方法相比,植入型给药有其独特的优点。它不像经皮给药那样受到表皮角质层的吸收屏障限制;又不像口服给药那样,由于胃肠道吸收和肝脏的 首过效应 而造成生物利用度方面的差异性;也不像静脉给药那样由于药物作用时间短而需频繁注射。用皮下植入方式给药,药物很容易到达并进入体内循环系统,因而其生物利用

23、度高;另外采用控释给药方式,给药剂量比较小、释药速率比较均匀,且释药常常比吸收慢,成为吸收限速过程,因此,所造成的血药水平比较平稳且持续时间可长达数月甚至数年;皮下组织较疏松,富含脂肪,神经分布较少,对外来异物的反应性较低,植入药物后的刺激、疼痛较小3;而且一旦取出植入物,机体可以恢复29。当然这种给药方式也有其不足之处,植入时需在局部作一个小的切口,用特殊的注射器将固态植入剂推入,在药效终了时仍需手术取出,这些会影响其可接受性30。采用温敏性可生物降解凝胶,则可以解决上述两个问题。将壳聚糖溶液进行改性可以制得温敏型凝胶。这种凝胶在常温下是液体,温度升高到37 时,迅速转变为凝胶3133。因此

24、用这种温敏型凝胶制备的释药体系在植入时无须手术破坏皮肤,通过普通注射即可实现药物凝胶的植入。此外,该系统具有药物缓释的功能,药物释放速率可以通过调节高分子材料的降解速率来控制,可以持续较长时间的释药。这一系统所用的材料均为生物可降解材料,在药物释放完毕后材料可被生物降解吸收,无须再次手术取出。非离子型表面活性剂泊洛沙姆(polox amer也具有类似的性质,制成的原位凝胶可以用于制备植入型给药系统34。在设计基于扩散方式释药的温度敏感原位凝胶体系时,可通过提高药物的疏水性和增加处方中聚合物的浓度来达到延缓药物释放的目的。6 小结与展望新型功能高分子材料是材料科学与工程技术领域的重要研究方向,不

25、同学科的相互交叉和渗透,极大地促进了功能高分子材料的研究与发展。功能高分子材料由于具有独特的物理化学性能,在药物控缓释过程中有广泛的应用,对新型药物制剂的发展具有重要的推动作用。我国药用功能高分子材料研究和开发起步较晚,与国外相比还存在一定的差距,功能高分子材料的品种较少,生产成本相对较高,有关药用高分子材料的理化性质和生物学性质的测试还不全面,这些因素都影响了功能高分子的应用。近年来对新型药物系统所需的功能高分子材料的研究开发受到广泛的关注,目前研究工作主要集中于开发性能优良,生物特性好的药用聚合物;对天然高分子材料进行化学修饰,可以调控释药体系中药物的释放和传递速率及其他特性;此外,可生物

26、降解的功能高分子,也是药用高分子材料的重要研究方向。参考文献:1 药物制剂国家工程研究中心.药用辅料应用技术M .北京:中国医药科技出版社,2002.2 郑俊民.药用高分子材料学M .北京:中国医药科技出版社,2002.3 陆 彬.药物新剂型与新技术M .北京:人民卫生出版社,1998.4 Baumgartner S,Sm i d Korbar J,Vrecer F,et al.Physical andtechnological parameters influenci ng floati ng properties of matri x tablets based on cellulose

27、ethersJ.Stp Pharma Sci,1998,8(5:285-290.5 Rouge N,Cole E T ,Doelker E,et al.S creening of potentiallyfloating excipients for minitablets J.Stp Pharma Sci,1997,7(5:386-392.6 Krogel I,Bodmeier R.Floating or pulsatile drug delivery systemsbased on coated effervescent cores J .Int J Pharm,1999,187(2:175

28、-184.7Rouge N.Buoyancy and drug release patterns of floating mini tablets containing piretanide and atenolol as model drugs J.Pharm Dev T echnol,1998,3(1:73-84.8 Krogel I,Bodmeier R.Development of a multifuncti onal matri xdrug delivery system s urrounded by an impermeable cyli nderJ.J Cont rolled R

29、elease,1999,61(122:43-50.9 黄东坡,王 远,蒋国强,等.盐酸二甲双胍胃漂浮缓释制剂的制备与释药过程研究J .精细化工,2002,19(10:609-611.10 Baumgartner S,Kristl J,Vrecer F,et al.Optimization of floatingmatrix tablets and evaluation of their gastric residence timeJ .Int J Pharm,2000,195(122:125-135.11 Jean PG,W i lliam C.Simulation of the effect

30、 of variable durationof abs orpti on on steady state plasma levels of drugs adminis tered orally as zero order delivery systems J.J Controlled Release,1997,46:1-7.12 Li u L,Khang G,Rhee J M ,et al.M onolithic osmotic tablets ystem for nifedipine deliveryJ .J Controlled Release,2000,67(23:309-322.13

31、Liu L,Ku J,Khang G,et al.Nifedipine controlled delivery bysandw iched osmotic tablet system J .J Controlled Release,2000,68(2:145-156.14 谭丰苹,江田民,蒋国强,等.格列吡嗪 环糊精包合物的制备及其理化性质考察J .精细化工,2004,21(3:191-194.15 Zia V,Raj ewski R A,Bornancini E R,e t al.Effect of alkyl chai nlength and degree of s ubstitution

32、 on the complexation of sulfoalkyl ether cyclodextrin w i th steroids J .J Pharm Sci,1997,86(2:220-224.16 叶琳琳,蒋国强,陈 军,等.硝苯地平口服渗透泵片的制备及其体外释药特性J.精细化工,2002,19(11:628-630,647.17 Thombre A G,Cardinal J R,Denoto A R,et al.Asymmetricmembrane capsules for osmotic drug delivery I.Developm ent of a manufactur

33、ing proces sJ .J Controlled Release,1999,57(1:55-64.(下转第937页926 精细化工 FINECH EM ICALS第21卷参考文献:1 胡 军,张新胜,周杨柳,等.萃取法分离提纯乙二醛中的乙醛酸J.华东理工大学学报,2001,27(4:334-347.2 胡 军,张新胜,吴明东,等.乙二醛阳极氧化制乙醛酸过程的化学分析方法J.华东理工大学学报,2001,27(1:34-37. 3 Feng Qu,S hifen M ou.Determinati on of monochloroacetic acid anddichloroacetic ac

34、id for quality control of acetic acid chlorinati on industry by ion chromatographyJ.M icroch emical Journal,1999, 63(3:317-321.4 Aus tin Dailey,Jungw on Shin,Carol Korzeniew ski.Ethylene glycolelectrochemical oxidation at platinum probed by i on ch romatography and infrared spectroscopyJ.Electrochi

35、m ica Acta1998,44(6-7:1147-1152.5 Joung Hae Lee,Jong Seung Kim,Byung Hoon M in,et al.Determination of an i ons in certified reference materials by i on chromatographyJ.Journal of Chromatography A,1998,813(1:85-90.6 M aria Concetta Bruzoniti,Edoardo M entasti,Corrado S arzanini.S i multaneous determi

36、nation of inorganic anions and metal ions by suppressed ion chromatographyJ.Analytica Chimica Acta, 1999,382(3:291-299.7 Ding M Y,Chen P R,Luo G A.S imultaneous determinati on oforganic acids an d inorganic anions in tea by ion chromatographyJ.Journal of Chromatography A,1997,764(2:341-345. 8 Jose A

37、 M orales,Ligbel S de Graterol,Harvi Velasquez,e t al.Determination by ion chromatography of selected organic and inorganic acids in rainw ater at M aracaibo,VenezuelaJ.Journal of Chromatography A,1998,804(1-2:289-294.9 Zhongqing Lu,Yan Liu,Victor Barreto,et al.Determination ofanions at trace levels

38、 in pow er plant w ater samples by ion chromatography w ith electrolytic eluent generation and suppres sionJ.Journal of C hromatography A,2002,956(1-2: 129-138.10 Jose A M orales,Ligbel S de Graterol,Johan M esa.Determinationof chloride,sulfate and nitrate in groundw ater samples by ionchromatograph

39、yJ.Journal of Chromatography A,2000,884(1-2:185-190.11 Jinshu Qiu,Xiaohong Jin.Development and optimi zation oforganic acid analysis in tobacco w ith i on chromatography andsuppres sed conducti vity detectionJ.Journal of ChromatographyA,2002,950(1-2:81-88.12 Peter E Jackson,Kirk Chassaniol.Advances

40、i n the determinationof inorganic i ons in potable waters by ion chromatographyJ.Journal of Envi ronmental M onitoring,2002,4(1:10-15. 13 陈声培,黄 桃,张 麒,等.基于离子色谱的有机电合成快速检测分析新方法J.高等学校化学学报,2004,25(1:151-153.(上接第926页18 Herbig S M,Cardi nal J R,Korsmeyer R W,et al.Asymm etricmembrane tablet coatings for os

41、motic drug deliveryJ.JControlled Release,1995,35:1-7.19 T hombre A G,Cardinal J R,Denoto A R,e t al.Asymmetricmembrane capsules for os motic drug delivery. .In v itr o and inv ivo drug release performanceJ.J Conrolled Release,1999,57(1:65-73.20 Ozdemir N,Sahin J.Design of a controlled release osmoti

42、c pumpsystem of ibuprofenJ.Int J Pharm,1997,158(1:91-97. 21 Rodriguez M,Vi la Jato J L,Torres D.Desi gn of a newmultipaticulate system for potential site specific and controlleddrug delivery to the colonic regi onJ.J Conrolled release,1998,55(1:67-75.22 Lorenzo Lamosa M L,Remunan Lopez C,Vila Jato J

43、 L,et al.Desi gn of m icroencapsulated chitosan microspheres for colonicdrug deliveryJ.J Controlled Release,1998,52(122:109-118.23 Aiedeh K,Taha M O.S ynthesis of chitosan succinate andchitosan phthalate and their evaluation as suggested matrices inorally admini stered colon specific drug delivery s

44、ystemsJ.Arch Pharm,1999,332(3:103-110.24 W akerly Z,Fell J T,Attw ood D,e t al.Studies on drug releasefrom pectin/ethlycellulose film coated tablets:a potential colonicdelivery systemJ.Int J Pharm,1997(153:219-226. 25 Fernandez Hervas M J,Fell J T.Pectin/chitosan mixtures ascoatings for colon specif

45、ic drug delivery:an in v itro evaluati onJ.Int J Pharm,1998(169:115-122.26 马小军.微胶囊与人工器官M.北京:化学工业出版社,2002.27 Sandler S,An ders son A,Eizirk D L,et al.Assessment of insuli nsecretion in v itro from microencaps ulated fetal porcine islet likecell clusters and rat,mouse,and human pancreatic i sletsJ.Transplantation,1997,63:1712-1718.28 宋 建,陈 磊,李效军.微胶囊化技术及应用M.北京:化学工业出版社,2001.29 J eong B,Kim S W,Bae Y H.T hermosensitive sol gel revers i blehydrogelsJ.Adv Drug Deliv Rev,2002,54(1:37-51. 30 Carfors J