活性氧介导的JNK信号通路及其对细胞凋亡的调节_刘佳

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5、0151204作者简介：张璐（1989），女，山西省临汾市人，在读硕士，活性氧介导的JN K 刘佳12（1.山西医科大学，山西太原030024）活性氧族R O S 的总称。RO S 而细胞内抗氧化物质不断分解R O 机体内R O S 的产生和分解保持平衡，引起机体内的氧化应激，损伤和效应改变。c J un 氨基末端激酶J N 白激酶M A PK家族内一员，/苏氨酸蛋白激酶。环境中的一些应激因素如缺血再灌注、辐射、紫外线照射、氧化应激等可以激活J N K ，因而J N K 又被叫做应激激活蛋白激酶SA PK s 1。在机体细胞中，J N K 信号通路可以调节其生理和病理过程，例如细胞凋亡、细胞分

6、化、应激反应以及一些人类疾病的发生和发展。而R O S 作为一种信号分子，通过多种途径激活J N K 。1J N K 信号通路的概述M A PK 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在哺乳动物细胞内多见，目前已发现4种家族成员，分别为细胞外信号调节激酶ER K 1/2、c Jun 氨基末端激酶、p 38及ER K 52，而c J un 氨基末端激酶作为M A PK 家族的主要成员之一，是1990年被发现的。1.1J N K 的基因编码J N K 主要有三种基因编码，分别为J N K 1，J N K 2，J N 10余种蛋白质N K 1，J N K 2蛋白亚型主要在组织中表J N K 3的表达仅存在于

7、脑、心、睾丸中3。J N K 信号通路的调节M A PK 信号通路是多级蛋白激酶的级联反应，包括J N K 级联、p38M A PK 级联和细胞外信号调节激酶ER K。MA PK 激酶MK K K目前已发现20余种，14余种能启动M K K 4/MK K 7JN K 信号通路，表示J N K 信号通路在细胞对外界刺激反应中发挥重要作用主要在M A PK 通路上。在J N K 的级联中，包括4种激酶A SK 1，M EK K ，M TK 1，TA K 1，它们可以激活M K K 4/MK K 7J N K 信号通路，它们的靶目标有一些细胞因子、白介素1、表皮生长因子和肿瘤坏死因子TN F 等，可

8、诱导M A PK 短暂的激活。由此可得出，基因的表达、增殖、分化、细胞形态维持、细胞骨架构建、细胞凋亡和细胞恶变等多种生物学反应与短暂的M A PK 激活有关4。2活性氧与J N K 信号通路在细胞内，正常情况下活性氧的生成和降解处于平衡状态，当活性氧生成过多时就会引起氧化应激，从而造成细胞发生增殖、分化和死亡等。氧化应激还可以激活作为感受外界应激信号分子的J N K 。R O S 激活J N K 信号途径主要有以下几种。2.1凋亡信号调节激酶A SK 1途径本文通讯作者：李保·592·临床医药实践2016年4月第25卷第4期DOI ：10.16047/14-1300/r.

9、2016.04.046 网络出版时间：2016-04-08 14:28:51网络出版地址：在R O S 刺激活化J N K 信号通路的过程中，A SK 1起到重要的作用。ASK 1是一种M A PK K K s 激酶，可以通过磷酸化M K K 4和M K K 7而激活J N K 信号通路的上游M A K K K ，这一过程可被R O S 等多种信号所激活5。正常生理状态下，硫氧还蛋白分子Tr x 、谷氧还蛋白分子G r x 和1433等能够抑制A SK 1的活性。在活性氧刺激情况下，Tr x 分子间形成二硫键使A SK 1间通过N 端和C 端卷曲螺旋而寡聚体化，进而使结合的Tr x 与A SK

10、 1解离6。有研究表明，在R O S 的刺激下，A SK 1分子羧基末端的G r x 也会形成二硫键，进而与A SK 1解离，激活A SK 17。Gol dm an 等8的研究表明，活性氧过氧化氢可以磷酸化A SK 1与1433的结合位点，促使两者解离而激活A SK 1。2.2酪氨酸激酶Sr c 途径在组织细胞中存在较多的酪氨酸激酶，Scr可以调控细胞生长、增殖、与人类一些肿瘤疾病的发生有关等。Yos hi z um i等9研究证明，在R O S 刺激下，的缺失会抑制J N K Scr 途径是活性氧刺激活化J N K 2.3谷胱甘肽S 转移酶G ST 活性氧介导J N K 就是G ST 途径。

11、Thevenin 10J N K 羧ST 相结合，促使J N K 化氢刺激时，两者会分离，进而激活J N K 。2.4混合谱系激酶3M LK 3途径M LK 3是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的一种，同M A PK K K s 有同样的功能，可以激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，而这些激酶位于M A PK 通路上，以此来参与下游的信号通路激活。有研究发现，人类前列腺癌细胞PC3所引起的细胞凋亡是通过R O S J N K 途径发生的，而且M LK 3可以直接激活M K K 4/MK K 7，进而激活J N K 11。2.5R I P 与TR A F2复合体途径R I P 是受体相互作用蛋白，TR A F2是

12、肿瘤坏死受体相关因子，两者的复合体途径是R O S 激活J N K 的另一途径。Shen等12在其研究中发现，在细胞内R I P 和TR A F2可以结合成一个复合体，活性氧刺激该复合体，促使其直接活化J N K ，进而导致细胞凋亡。2.6抑制丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶M K Ps 途径M K Ps 可以使J N K 去磷酸化，从而抑制J N K 的激活。活性氧可以通过抑制J N K 活化的因子来使J N K 活化。有研究表明，活性氧是通过氧化M K Ps 的分子键时期变化，使M K Ps 的活性被抑制，进而被降解，M K PS 作用于J N K 的抑活效应消失，促使J N K持续活化13。3R

13、 O S 介导的J N K 在机体细胞中，R J N K 信号通路是一究表明，R O S N K 同时14会对细胞不同的影来说，高浓度的R O S 而低浓度的活性氧会促J N K 参与呢？有F 的诱导下，J N K 会被短暂激活，TN F 产生大量的活性进而使J N 导致细胞的凋亡。有研究J N K 有多重作用包括抗凋亡和促N 被持续激活时会造成促凋亡15。4在细胞内，R O S 通过多种途径来激活J N K ，从而发挥重要作用。活性氧可以直接激活J N K 信号途径，过氧化氢能够使A SK 1从单体变成二聚体或寡聚体，进而刺激J N K 信号通路，诱导细胞的凋亡。细胞内存在一些对J N K

14、有抑制作用的物质磷酸酯酶、硫氧还蛋白等，R O S 可刺激这些物质，进而影响J N K 。被活性氧激活的J N K 信号途径有促、抗凋亡作用，所以我们可把J N K 信号途径作为靶点，为治疗细胞凋亡引起的疾病提供新思路和方法。参考文献：1D A V I S R J. Si gnal t r ansduct i on by t he JN K gr oup ofM A P ki nasesJ.Cel l ，2000，103（2）：239252. 2JI R R ，G ER EA U R W ，M A LCA N G I O M ，et al . M A P ki nase and pai nJ.

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