(7)第29章血液系统药

1、l主要内容：主要内容： 抗凝血药抗凝血药 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 抗血小板药抗血小板药 促凝血药促凝血药 抗贫血药及造血生长因子抗贫血药及造血生长因子 血容量扩充剂血容量扩充剂内源性凝血系统内源性凝血系统 a a 外源性凝血系统外源性凝血系统 TPL a a Ca2+ PL Ca2+ PL TPL a Ca2+ PL 纤维蛋白原纤维蛋白原 a 纤维蛋白纤维蛋白 a 肝素（heparin）l肝素为直链粘多糖，带有大量负电核，呈强酸性；肝素为直链粘多糖，带有大量负电核，呈强酸性； 药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取。l抗凝血作用特点：快，强，体内、外均有抗凝作用，

2、抗凝血作用特点：快，强，体内、外均有抗凝作用，口服无效，避免口服无效，避免im，可皮下和静脉给药。，可皮下和静脉给药。l抗凝作用点：强化或激活抗凝血酶抗凝作用点：强化或激活抗凝血酶(AT-)，肝素使，肝素使 AT 灭活灭活a、a、因子的作用提高千倍以因子的作用提高千倍以上；上；l抗血小板：大分子量肝素可减少血小板的粘附性和聚集性；抗血小板：大分子量肝素可减少血小板的粘附性和聚集性；小分子量肝素促进血管内皮释放纤溶酶原活化因子；小分子量肝素促进血管内皮释放纤溶酶原活化因子；l降血脂：促使脂蛋白酶从组织释放。降血脂：促使脂蛋白酶从组织释放。Thrombin (IIa)HFSCAT IIIFibri

3、nHeparinThrombin (IIa)HFSCHeparinAT IIIHeparin binds to antithrombin and increases the rate of thrombin inactivationWhen thrombin binds to fibrin, it becomes resistant to inactivation by heparin. Higher levels of heparin (20 times) are necessary to inhibit fibrin-bound IIa l血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病, 防止血栓形成和扩大

4、：防止血栓形成和扩大：如深静脉血栓、如深静脉血栓、肺栓塞、脑梗死、急性心肌梗塞等肺栓塞、脑梗死、急性心肌梗塞等lDIC：早期使用，可防止微血栓形成，改善重要脏器供血，早期使用，可防止微血栓形成，改善重要脏器供血，避免凝血因子的耗竭而继发的出血避免凝血因子的耗竭而继发的出血l其他用途：其他用途：体外循环、器官移植、断肢再植、心血管手术、体外循环、器官移植、断肢再植、心血管手术、心导管检查、血液透析以及血液标本的抗凝等心导管检查、血液透析以及血液标本的抗凝等l 自发性出血：自发性出血：粘膜出血、关节腔积血及伤口出血等粘膜出血、关节腔积血及伤口出血等 u处理：停用肝素，缓慢处理：停用肝素，缓慢iv鱼

5、精蛋白鱼精蛋白(protamine，带大量阳，带大量阳性精氨酸残基，呈强碱性性精氨酸残基，呈强碱性,1 mg 可中和可中和100u肝素肝素)u预防：测凝血时间，预防：测凝血时间，20 min减量，减量，30min停药停药l 过敏反应：过敏反应：偶可致皮疹、哮喘、发热等偶可致皮疹、哮喘、发热等l 其他反应：其他反应：短暂血小板减少症短暂血小板减少症(血小板聚集所致血小板聚集所致)。久用可致骨。久用可致骨质疏松症、自发性骨折：防碍骨骼修复所致；质疏松症、自发性骨折：防碍骨骼修复所致；l 孕妇致早产和胎儿死亡。孕妇致早产和胎儿死亡。l肝肾功能不全肝肾功能不全l出血倾向出血倾向l溃疡病溃疡病l血小板减

6、少症血小板减少症l严重高血压严重高血压l孕妇及产后等孕妇及产后等l药物：药物：依诺肝素、替地肝素依诺肝素、替地肝素l特点：特点：（1）抗因子）抗因子Xa IIa 不必检测抗凝活性。不必检测抗凝活性。（2）分子量小，与血小板因子）分子量小，与血小板因子4亲和力低较少引起血亲和力低较少引起血小板减少，作用强出血危险少小板减少，作用强出血危险少（3）半衰期长，皮下注射）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素的分钟，为肝素的2-4倍。倍。l应用：应用：防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定心绞痛，防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定心绞痛，血透等。血透等。l药物：药物：u 双香豆素（双香豆素（dico

7、umarol）u 华法令华法令(warfarin*，苄丙酮香豆素，苄丙酮香豆素)u 醋硝香豆素（醋硝香豆素（acenocoumarol新抗凝）新抗凝）l抗凝血作用特点：抗凝血作用特点：u体内抗凝，体外不抗凝；体内抗凝，体外不抗凝；u可以口服，吸收完全；可以口服，吸收完全；u抗凝作用缓慢、温和、持久。抗凝作用缓慢、温和、持久。AntagonismofVitamin Kl血栓栓塞性疾病：血栓栓塞性疾病：可防止血栓形成与发展，也可作可防止血栓形成与发展，也可作为心肌梗死的辅助治疗为心肌梗死的辅助治疗优点：可口服、维时长优点：可口服、维时长缺点：奏效慢、作用过于持久缺点：奏效慢、作用过于持久l预防术后

8、血栓形成：预防术后血栓形成：关节固定术、人工换瓣术等术关节固定术、人工换瓣术等术后应用可防止静脉血栓形成后应用可防止静脉血栓形成l开始与肝素同用，开始与肝素同用，1-3d后停用肝素后停用肝素l自发性出血：自发性出血：过量时易发生过量时易发生u处理：立即停药大量处理：立即停药大量Vit K 对抗；必要时应输新鲜血浆对抗；必要时应输新鲜血浆或全血或全血u预防：监测凝血酶原时间，调整剂量使其维持在预防：监测凝血酶原时间，调整剂量使其维持在25-30秒秒(正常正常12秒秒)l胎儿畸形：胎儿畸形：透过胎盘屏障，也可致致死性胎儿出血透过胎盘屏障，也可致致死性胎儿出血l禁忌症同肝素禁忌症同肝素加强本药作用：

9、加强本药作用：l食物中食物中VitK或应用广谱抗生素或应用广谱抗生素体内体内VitKl阿司匹林等抑制血小板阿司匹林等抑制血小板l竞争与血浆蛋白相结合：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、竞争与血浆蛋白相结合：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等奎尼丁等l抑制肝药酶；水扬酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝药酶；水扬酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等减弱本药作用：减弱本药作用：l诱导肝药酶：巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶：巴比妥类、苯妥英钠l口服避孕药：其促凝作用会口服避孕药：其促凝作用会本类药效本类药效有效有效 纤溶酶原纤溶酶原血液激活物血液激活物尿激酶尿激酶链激酶链激酶 纤溶酶纤溶酶 降解产物

10、降解产物 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物 纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解抑制剂抑制剂作用：作用：促纤溶酶原促纤溶酶原纤溶酶纤溶酶溶解纤维蛋白溶解纤维蛋白应用：应用：急性心肌梗塞、深静脉血栓、肺栓塞、腿底急性心肌梗塞、深静脉血栓、肺栓塞、腿底血管栓塞、血管栓塞、6 h内应用效果最好内应用效果最好l出血（溶解生理性的纤维蛋白）出血（溶解生理性的纤维蛋白）l链激酶可致过敏反应链激酶可致过敏反应 有出血倾向，胃、十二指肠溃疡、分娩未满有出血倾向，胃、十二指肠溃疡、分娩未满4 4周、严重溶血、癌症患者有出血倾向、胃、十周、严重溶血、癌症患者有出血倾向、胃、十二指肠溃疡

11、、分娩未满二指肠溃疡、分娩未满4 4周、严重溶血、癌症患周、严重溶血、癌症患者者来源：来源：内源性内源性t-PA由血管内皮产生，已能用由血管内皮产生，已能用DNA重组技术制备重组技术制备特点：特点：l对循环中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶对循环中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍。原作用则强数百倍。lt1/2为为3 min应用：应用：急性心肌梗塞，急性心肌梗塞，iv drip不良反应不良反应：过量也引起出血过量也引起出血氨甲苯酸与氨甲环酸氨甲苯酸与氨甲环酸（P-aminomethylbenzoc Acid , PAMBA及及Transamic Acid ,

12、AMCHA）作用：作用：l竞争性抑制纤溶酶激活因子，使纤溶酶原不能变成纤溶酶。竞争性抑制纤溶酶激活因子，使纤溶酶原不能变成纤溶酶。l高浓度，直接抑制纤溶酶活性高浓度，直接抑制纤溶酶活性l纤溶亢进所致的各种出血：如子宫、卵巢、肝、肾、肺、纤溶亢进所致的各种出血：如子宫、卵巢、肝、肾、肺、胰、肾上腺、甲状腺、前列腺等手术后出血胰、肾上腺、甲状腺、前列腺等手术后出血l链激酶、尿激酶过量所致出血：拮抗药链激酶、尿激酶过量所致出血：拮抗药 不良反应不良反应 过量可致血栓形成，诱发心肌梗死过量可致血栓形成，诱发心肌梗死血小板的功能：血小板的功能：l粘附、聚集与分泌功能粘附、聚集与分泌功能l血小板参与止血和

13、凝血过程形成血栓，并与冠状动脉狭窄引血小板参与止血和凝血过程形成血栓，并与冠状动脉狭窄引起的急性心肌缺血有关；起的急性心肌缺血有关；l活化的血小板释放多种血管活性因子、细胞因子和生长因子。活化的血小板释放多种血管活性因子、细胞因子和生长因子。l抗血小板药物影响血小板功能，产生作用。抗血小板药物影响血小板功能，产生作用。ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Plavix (clopidogrel bisulfate) Prescribing Information.Schafer AI.

14、Am J Med. 1996;101:199-209.l作用点：作用点：抑制环加氧酶，减少抑制环加氧酶，减少TXA2,抑制血小板的聚抑制血小板的聚集。集。l应用：应用：防治心、脑血栓及血栓栓塞性疾病防治心、脑血栓及血栓栓塞性疾病l效果：效果：应用应用3个月能使不稳定心绞痛发生急个月能使不稳定心绞痛发生急l性心肌梗塞性心肌梗塞48%、死亡率、死亡率51%l用法：用法：75 mg/d作用特点：作用特点：l抗血小板聚集抗血小板聚集u 血小板磷酸二酯酶，使血小板磷酸二酯酶，使cAMP降解降解 u 血管内皮及血管内皮及RBC对腺苷的摄取，血浆腺苷浓度对腺苷的摄取，血浆腺苷浓度 并激活并激活腺苷环化酶，使

15、腺苷环化酶，使cAMP u增强内源性增强内源性PGI2活性活性u轻度轻度 血小板血小板PG合成酶，使合成酶，使TXA2生成生成 l扩张冠状动脉：扩张冠状动脉：腺苷是调节冠脉血流的重要物质，双嘧达莫腺苷是调节冠脉血流的重要物质，双嘧达莫具增强腺苷的作用，因而能扩冠、促进冠脉循环具增强腺苷的作用，因而能扩冠、促进冠脉循环l血栓栓塞性疾病：单用作用弱，与阿司匹林合用血栓栓塞性疾病：单用作用弱，与阿司匹林合用疗效较好；与华法林合用可防治心脏瓣膜置换术疗效较好；与华法林合用可防治心脏瓣膜置换术后血栓形成后血栓形成l动脉粥样硬化：长期应用可防止病情发展动脉粥样硬化：长期应用可防止病情发展 其它药物其它药物

16、 噻氯匹啶，阿加曲斑、水蛭素、阿昔单抗等（自学）噻氯匹啶，阿加曲斑、水蛭素、阿昔单抗等（自学）维生素维生素K （VitK）l天然：天然：植物中存在的植物中存在的K1，脂溶，脂溶肠道细菌合成、腐败鱼粉提取的肠道细菌合成、腐败鱼粉提取的K2，脂溶，脂溶l人工合成：人工合成：K3、K4，水溶，水溶作用点：作用点： l 作为羧化酶的辅酶，参与肝内凝血因子作为羧化酶的辅酶，参与肝内凝血因子、的合的合成；成；l 促使上述因子的谷氨酸残基促使上述因子的谷氨酸残基-羧化，这些因子只有被羧化后羧化，这些因子只有被羧化后才具有凝血活性。才具有凝血活性。临床适用于临床适用于VitK缺乏者，如缺乏者，如l吸收吸收：胆

17、道梗阻、胆瘘：胆道梗阻、胆瘘l来源来源：新生儿出血，长期用广谱抗生素：新生儿出血，长期用广谱抗生素l竞争性拮抗剂双香豆素类过量竞争性拮抗剂双香豆素类过量l胃肠反应：胃肠反应： Vit K3 、Vit K4刺激性强，引起恶心、呕吐刺激性强，引起恶心、呕吐l溶血性贫血：溶血性贫血：较大剂量较大剂量Vit K3 、Vit K4可致新生儿、早产儿溶可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸。血性贫血、高胆红素血症及黄疸。G-6-PD缺乏者可诱发急缺乏者可诱发急性溶贫，肝功能不良者慎用性溶贫，肝功能不良者慎用l其它：其它：Vit K1静脉注射太快可致面部潮红、呼吸困难、胸痛、静脉注射太快可致面部潮

18、红、呼吸困难、胸痛、虚脱，故宜肌注，如静注宜慢虚脱，故宜肌注，如静注宜慢( 5 mg/min)贫血：循环血液中贫血：循环血液中RBC与与Hb正常称为贫血正常称为贫血分类：分类：1. 缺铁性贫血：补缺铁性贫血：补Fe2. 巨幼红细胞性贫血：巨幼红细胞性贫血： 营养性：营养性：VitB12、叶酸、叶酸 恶性贫血：恶性贫血：VitB123. 再障：骨髓造血功能抑制再障：骨髓造血功能抑制lThe red blood cells here are normal, happy RBCs. They have a zone of central pallor about 1/3 the size of th

19、e RBC. The RBCs demonstrate minimal variation in size (anisocytosis) and shape (poikilocytosis). A few small fuzzy blue platelets are seen. In the center of the field are a band neutrophil on the left and a segmented neutrophil lThe RBCs here are smaller than normal and have an increased zone of cen

20、tral pallor. This is indicative of a hypochromic (less hemoglobin in each RBC) microcytic (smaller size of each RBC) anemia. There is also increased anisocytosis (variation in size) and poikilocytosis (variation in shape).lMany large, immature red cells in a case of pernicious anemia. Compare the si

21、ze of the RBCs to the lymphocyte at the lower left center. l需要量：需要量：成人需铁成人需铁1mg/d，一般饮食足够，一般饮食足够l缺铁见于：缺铁见于：u急、慢性失血急、慢性失血;u需要量超过摄入量需要量超过摄入量(妊娠妊娠 ,儿童等儿童等);u胃肠道吸收功能不良胃肠道吸收功能不良l 常用补铁制剂：常用补铁制剂：u硫酸亚铁硫酸亚铁(ferrous sulfate)u葡萄糖酸亚铁葡萄糖酸亚铁(ferrous gluconate)u枸橼酸铁胺枸橼酸铁胺:三价铁，吸收差，但可制成糖浆剂三价铁，吸收差，但可制成糖浆剂吸收吸收吸收吸收胃酸胃酸胃

22、酸胃酸VitC抗酸药抗酸药果糖、半胱氨酸果糖、半胱氨酸高磷、高钙食物，茶高磷、高钙食物，茶四环素、土霉素四环素、土霉素l铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分，也是某些酶的组铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分，也是某些酶的组成成分成成分l铁剂用于各种原因引起的缺铁性贫血铁剂用于各种原因引起的缺铁性贫血l制剂选择制剂选择口服口服：硫酸亚铁：最常用，吸收率高，价廉，不良反应：硫酸亚铁：最常用，吸收率高，价廉，不良反应少；枸橼酸铁胺：无刺激性，但不易吸收，适用于儿童少；枸橼酸铁胺：无刺激性，但不易吸收，适用于儿童或不能吞服片剂的病人或不能吞服片剂的病人注射注射：右旋糖酐铁、山梨醇铁等。但是：此种用法

23、不良：右旋糖酐铁、山梨醇铁等。但是：此种用法不良反应多且严重，必须严格掌握适应症反应多且严重，必须严格掌握适应症,仅限于少数严重贫仅限于少数严重贫血又不能口服者血又不能口服者l胃肠反应：胃肠反应：胃肠刺激症状，宜饭后服；便秘、黑便胃肠刺激症状，宜饭后服；便秘、黑便l急性中毒：急性中毒：小儿误服小儿误服1g以上可致坏死性胃肠炎、血性腹水、以上可致坏死性胃肠炎、血性腹水、休克、呼吸困难。休克、呼吸困难。l急救：急救：磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特效解毒剂去铁胺磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特效解毒剂去铁胺(deferoxamine)注入胃内结合残存的铁。注入胃内结合残存的铁。l注意：注意：勿让小儿误

24、食中毒勿让小儿误食中毒药理作用药理作用 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶l叶酸叶酸 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸l四氢叶酸作为一碳单位传递体，传递一碳单位，参与多种四氢叶酸作为一碳单位传递体，传递一碳单位，参与多种生化代谢；生化代谢；l叶酸缺乏，叶酸缺乏，dTMPdTMP的合成受阻，的合成受阻，DNADNA合成障碍，蛋白质合成也合成障碍，蛋白质合成也受影响，血细胞发育停滞，造成巨幼红细胞性贫血；受影响，血细胞发育停滞，造成巨幼红细胞性贫血；l其他增殖迅速的组织（消化道）细胞增生受抑制，出现舌其他增殖迅速的组织（消化道）细胞增生受抑制，出现舌炎、腹泻等症状炎、腹泻

25、等症状acquires carbonTHF acts as a metabolic “middle man” in the synthesis of nucleotides and amino acids. Serine glycine conversionTHFHomocysteine Methionine ConversionSynthesis of Thymidine Nucleotidesdonates carbonl巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血:u营养不良或妊娠、婴儿期：叶酸为主，辅以营养不良或妊娠、婴儿期：叶酸为主，辅以Vit B12(促进四氢叶酸的循环利用促进四氢叶酸的循环利用)

26、u甲氨喋啶、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等叶酸拮抗药所甲氨喋啶、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等叶酸拮抗药所致巨幼红贫血：甲酰四氢叶酸钙致巨幼红贫血：甲酰四氢叶酸钙l恶性贫血：恶性贫血：Vit B12缺乏所致的贫血，大剂量叶酸可改缺乏所致的贫血，大剂量叶酸可改善血象，但不能改善神经症状善血象，但不能改善神经症状预防神经管畸形：预防神经管畸形：怀孕前后服用叶酸可预防脊柱裂怀孕前后服用叶酸可预防脊柱裂和无脑儿等畸形的出现和无脑儿等畸形的出现l一类含钴的维生素，广泛存在于动物内脏、牛奶、一类含钴的维生素，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。人体本身不能合成，完全依赖食物，且蛋黄中。人体本身不能合成，完全依赖食物，且

27、B12必须与胃壁细胞分泌的内因子结合才能避免被必须与胃壁细胞分泌的内因子结合才能避免被破坏并促进吸收破坏并促进吸收l Vit B12缺乏主要见于：缺乏主要见于：u肠道吸收不良：缺乏内因子、肠粘膜吸收功能障肠道吸收不良：缺乏内因子、肠粘膜吸收功能障碍碍u机体需要量增加机体需要量增加为细胞成熟和维持神经组织髓鞘完整所必需为细胞成熟和维持神经组织髓鞘完整所必需 l1.1.促进四氢叶酸的循环利用促进四氢叶酸的循环利用 甲基甲基B B1212同型半胱氨酸同型半胱氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸（5-5-甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸 四氢叶酸）四氢叶酸）l2.2.维持有鞘神经纤维功能维持有鞘神经纤维功能 5-5-脱氧腺

28、苷脱氧腺苷B B1212甲基丙二酰甲基丙二酰CoA CoA 琥珀酰琥珀酰CoACoAl恶性贫血恶性贫血l巨幼红细胞性贫血：与叶酸合用巨幼红细胞性贫血：与叶酸合用l神经系统等疾病的辅助治疗：如多发性神经神经系统等疾病的辅助治疗：如多发性神经根炎、坐骨神经痛、神经萎缩等根炎、坐骨神经痛、神经萎缩等 不良反应不良反应l少数患者可能发生过敏少数患者可能发生过敏 红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin,EPOerythropoietin,EPO）1.1.由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白，临床应用的是由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白，临床应用的是重组人红细胞生成素；重组人红细

29、胞生成素；2.2.与红系干细胞表面受体结合与红系干细胞表面受体结合细胞内磷酸化及细胞内磷酸化及CaCa2+2+红细红细胞增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。胞增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。3.3.静注或皮下注射，治疗慢性肾性贫血；化疗、艾滋病药物引静注或皮下注射，治疗慢性肾性贫血；化疗、艾滋病药物引起的贫血。起的贫血。4.4.不良反应：血压升高；血凝增强不良反应：血压升高；血凝增强 ；局部皮肤反应及关节痛。；局部皮肤反应及关节痛。 1.1.由血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白；由血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白；2.2.药用的是由大肠杆菌产生的重组人药用

30、的是由大肠杆菌产生的重组人G-CSFG-CSF非格司亭；非格司亭；3.3.刺激、促使中性粒细胞成熟，从骨髓释出，增强趋化和吞刺激、促使中性粒细胞成熟，从骨髓释出，增强趋化和吞噬功能；对巨噬、巨核细胞影响小；噬功能；对巨噬、巨核细胞影响小；4.4.用于粒细胞缺乏症，包括骨髓移植、化疗引起，及骨髓发用于粒细胞缺乏症，包括骨髓移植、化疗引起，及骨髓发育不良或骨髓损害引起；育不良或骨髓损害引起；5.5.可产生轻、中度骨痛，及局部反应。可产生轻、中度骨痛，及局部反应。1.药用的是从酵母菌产生的重组人药用的是从酵母菌产生的重组人GM-CSF；2.刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞集落形成和增生；刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞集落形成和增生；对红细胞增生也有影响