Gli for Gx - 副本

1、GLI 130909043目录目录仿制伊马替尼 格列卫 格列卫治疗CML患者拥有丰富的医学证据仿制药治疗CML患者的结果：疗效和安全性总结目录目录仿制伊马替尼 格列卫 格列卫治疗CML患者拥有丰富的医学证据仿制药治疗CML患者的结果：疗效和安全性总结患者中断研究治疗后，只收集生存和造血干细胞移植信息Ara-C：阿糖胞苷；INF-： -干扰素；SCT：干细胞移植OBrien et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008;112: Abstract 186. Oral presentation.IRIS研究是最大型格列卫研究是最大型格列卫治疗治疗

2、CML患者的研究患者的研究IFN-a +Ara-C伊马替尼伊马替尼交叉交叉n = 553n = 5539（2%）332（60%）14（3%）359（65%）中断研究治疗 221（40%）中断研究治疗中断研究治疗181（33%）持续伊马替尼治疗随随机机分分组组2000年年6月月 2001年年1月月 GLI 130909043格列卫格列卫治疗治疗CML初诊患者可快速初诊患者可快速获得更高缓解获得更高缓解Druker BJ, et al. N Engl J Med. 2006;355(23):2408-17.缓解率（%）随机分组后的时间（月）96%85%69%98%92%87%CHRMCyRCCyR

3、 Guilhot F. et al, Blood. 2007;110,11. Abstract 27. ASH 2007 Oral Presentation.越早获得缓解，总体生存率越高越早获得缓解，总体生存率越高（IRIS研究）研究）月月P6-12个月12-18个月18个月未获得CCyR01020304050607080901000122436486072GLI 130909043IRISIRIS研究显示：治疗年限增加，效果进一步增加研究显示：治疗年限增加，效果进一步增加GLI 130909043获得MMR的患者率（%）24%86%39%n=5538年最佳MMR率达86%格列卫格列卫治疗组治

4、疗组8年总生存率高达年总生存率高达85%GLI 130909043预估预估8年总生存率为年总生存率为85%（仅考虑（仅考虑CML相关死亡为相关死亡为93%）01020304050607080901000012243648607284961 8自随机分组开始的时间（月）生存：与生存：与CML相关死亡相关死亡总生存总生存总生存率（%）IRIS 8年结果（ITT）随治疗时间延长，患者耐受性越来越好随治疗时间延长，患者耐受性越来越好Data on file. Novartis.发生3/4级不良事件的患者比例（%）14381315 生物等效性药学等效性（PE）生物等效性（BE）治疗等效性（TE）药代动力

5、学药效动力学临床比较试验体外试验II期临床试验III期临床试验IV期疗效及安全性试验PMS（上市后调查研究）大规模临床药效大规模临床药效及安全性试验及安全性试验化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则课题研究组 2005年3月 生物等效性研究生物等效性研究(BE)(BE)和临床研究和临床研究(CR)(CR)异同异同BECR研究对象健康者健康者目标适应症患者特殊人群样本数数十例大规模广范围实验时间短期，少则几天长期，多至数年优缺点快速，片面全面系统，人力财力耗费大化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则课题研究组 2005年3月 Approved Drug Produ

6、cts With Therapeutic Equivalence Evaluations. 30th ed. 2010. 生物利用度和等效性研究的结果只是作为一个验证制剂质量的方法学手段验证制剂质量的方法学手段受多晶型影响的更多特征受多晶型影响的更多特征除颜色、形态除颜色、形态/多晶型和熔点多晶型和熔点特性多态形式之间潜在的差异溶解度 影响药物溶出度 药物吸收之间的差别 在胃部或胃肠道的稳定性生物利用度 在血液中浓度的变化可能会影响治疗效果、毒性、安全性和耐受性等问题 耐受性的变化可引起更多的休药期，这样可能会导致治疗的失败吸水性 制造过程中吸收入API的水分子量可能会发生变化 制造问题包括结

7、块、加工和含量均一性 干燥性的变化会导致重复性的问题 化学稳定性晶体硬度，密度 制造过程的不同，如磨粉和低温粉碎加工 混合形式的不同可导致不同的API/辅药形式多态形式之间的转变 产物的均一度可能受到影响 多晶体组成的不同可引起保质期的变化 储存过程中的老化/ 降解化学稳定性 不同晶型，化学稳定性不同 速率不同可能会产生不同程度的讲解产物 杂质分布的不同Data on file.GLI 0450113格列卫（甲磺酸伊马替尼）具有格列卫（甲磺酸伊马替尼）具有晶型专利，晶型专利，质量稳定可靠质量稳定可靠 与晶型形态相比，晶型形态具有更好的稳定性 格列卫晶型形态的稳定性最好，而且转变成其他晶体形态的

8、可能性最小 低稳定性的晶体形态容易向高稳定性的形态转变，这在某些情况下会影响质量、生物活性和功效 晶型形态制作过程中的流动特性好 晶型形态的吸水性低世界上多个国家已经通过了对这项技术优势的专利认可Data on file.GLI 0450113甲磺酸伊马替尼： 晶型 格列卫 晶型优于晶型，诺华严格筛选稳定的晶型制造格列卫 诺华严格控制遗传学毒性杂质的含量 晶型仿制品不仅在室温下稳定性差、吸水性高，还普遍存在高水平的已知遗传学毒性杂质含量。GLI 0450113目录目录仿制伊马替尼 格列卫 格列卫治疗CML患者拥有丰富的医学证据仿制药治疗CML患者的结果：疗效和安全性总结血液学缓解的慢性期CML

9、患者由格列卫换用晶型仿制品后对疗效的影响单中心研究MD Alwan，伊拉克巴格达国家血液病中心GLI 0450113v 作为第一个酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼彻底改变了CML的治疗v 伊马替尼由于在很多临床研究中证实其很高的血液学、细胞遗传学、分子学缓解率以及很好的安全性被广泛接受作为CML的一线标准治疗v 在中东伊马替尼的仿制药近期开始销售，政府卫生部门因其较低的价格意图用仿制药代替格列卫研究背景Alwan A, et al. 2011 European Hematology Association, Annual Meeting Abstract #1215.GLI 0450113v 目的：

10、评估慢性期CML患者在由格列卫换用仿制伊马替尼后的血液学反应v 方法 前瞻性研究：2010年1月 11月 126例CML-CP患者换用晶型仿制药400mg/d治疗，至少治疗9个月 换药时，所有患者均为CHR 换药后3和6个月时进行评估研究目的/方法Alwan A, et al. 2011 European Hematology Association, Annual Meeting Abstract #1215.GLI 0450113格列卫换用格列卫换用晶型治疗，患者快速晶型治疗，患者快速进展至晚期且疗效丧失进展至晚期且疗效丧失Alwan A, et al. 2011 European Hem

11、atology Association, Annual Meeting Abstract #1215.AP：加速期；BC：急变期患者至少接受9个月格列卫仿制品治疗患者百分比（ %）01020304014%APBC16%N=1263个月6个月0%基线 3%14% 3%血液学不良反应及细胞遗传学复发GLI 0450113Ph+CML慢性期慢性期患者因患者因换换用用晶型仿制品晶型仿制品而而导致的导致的生存期生存期下降下降模型模型Botteman M1, Magestro M2, Alwan AF3Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual Europea

12、n Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 November 2012GLI 0450113格列卫换用晶型仿制品，无进展生存期和总生存期均明显更低Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual European Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 November 20121.000.900.800.700.600.500.40

13、0.30.0200.100.00未发生进展的比例0510 15 20 25 30 3540 45 50存活的比例1.000.900.800.700.600.500.400.30.0200.100.000510 15 20 25 30 3540 45 50PFSOS年年PFSOS年年1.000.900.800.700.600.500.400.30.0200.100.00未发生进展的比例0510 15 20 25 30 3540 45 50存活的比例1.000.900.800.700.600.500.400.30.0200.100.000510 15 20 25 30 3540 45 50假设1：

14、第0个月至第6个月中IRAQ临床试验观察到的快速失反应现象在第7个月至第50年中会持续假设1假设2假设2：第0个月至第6个月中IRAQ临床试验观察到的快速失反应现象在第六个月中止，第7个月至第50年按照Talor模型中慢粒患者年度自然失反应率计算GLI 0450113格列卫换用晶型仿制品，无进展生存年明显更低Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual European Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 November 2012格列

15、卫仿制品格列卫仿制品生存年（年）16.0014.0012.0010.008.006.004.002.000.0015.712.8715.7111.44疾病进展生存年1.201.291.201.25无进展生存年14.511.5814.5110.19假设1假设2GLI 0450113格列卫换用晶型仿制品，质量调整生存年（QALY）明显降低Poster Presentation at the ISPOR 15th Annual European Congress, ICC Berlin, Berlin, Germany; POSTER PCN72, SESSION III Tuesday, 6 No

16、vember 2012格列卫仿制品格列卫仿制品QALY（年）16.0014.0012.0010.008.006.004.002.000.00质量调整生存年13.441.8013.449.57假设1假设2GLI 0450113印度研究：与格列卫相比，仿制药治印度研究：与格列卫相比，仿制药治疗的生存时间更短疗的生存时间更短1. Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.2. Nair V, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 (112): Abstract

17、4259. 在本项研究中，与服用仿制药的患者相比，服用格列卫的患者的生存率较高，仿制药不符合格列卫标准格列卫组的生存率：与CML相关的死亡事件格列卫组的总生存率随机分组之后的时间（月）随机分组之后的时间（月）格列卫组的生存期的估计值1仿制药组的生存期的估计值2仿制药物组的总生存率l生存率（%）406080100048729624预估预估8年总生存率年总生存率为为85%4060801000244872中位生存约4.8年摩洛哥研究：使用伊马替尼仿制药初始摩洛哥研究：使用伊马替尼仿制药初始治疗，临床疗效更差治疗，临床疗效更差1.Eddou H, et al. The 16th Congress of European Hematological Association meeting abstracts: Abstract 1234. 2.OBrien SG, et al. N Engl J Med. 2003;348(