HP根除的个体化治疗

1、 根除幽门螺杆菌个体化治疗l 泰兴市人民医院消化内科 戴晓荣l幽门螺杆菌感染是一种感染性疾病，严格意义上讲，是一种传染病。即使没有症状，无论有无并发症，应该根治。l 幽门螺杆菌是I类致癌因子，与胃癌的发生关系十分密切。所以如阳性，必须治疗，否则5年后变成癌症，会不会投诉医生呢？会不会是医疗事故呢？主要内容l 标准三联方案Hp根除现状l 影响Hp根除疗效的主要因素l Hp根除个体化治疗最新进展主要内容l 1）标准三联方案Hp根除现状l 影响Hp根除疗效的主要因素l Hp根除个体化治疗最新进展全球大部分研究显示，标准三联方案*Hp根除率呈逐年降低趋势Graham DY, Fischbach L.

2、Gut 2010; 59(8):1143-53.推荐根除成功率标准80%*PPI+阿莫西林+克拉霉素三联治疗7-14日l 不再适合作为经验性一线根除治疗方案而广泛使用Hp根除方案评定标准最终目标根除率95%，80%不可接受对PubMed收录的已发表研究与综述中采用Maastricht 共识推荐的标准三联方案对Hp进行根除治疗的结果综合分析显示，仅18试验根除率85，而约60试验根除率80根除治疗失败增加了Hp相关疾病的风险Smith SM, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26(8):819-25. Hp根除治疗失败胃溃疡与十二指肠溃疡胃癌黏膜

3、相关淋巴样组织淋巴瘤风险：110%风险：0.13%风险： 0.01%近年，欧洲与中国指南更新修订Hp处理共识，应对严峻的治疗形势2012 Maastricht IV/佛罗伦萨共识2012 井冈山共识最新HP感染处理Maastricht IV/佛罗伦萨共识仅推荐标准三联方案用于克拉霉素低耐药率(15-20%)地区Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664.左氧氟沙星三联方案：由左氧氟沙星替代高耐药率的克拉霉素标准三联方案铋剂四联方案PPI+克拉霉素+阿莫西林铋剂+PPI+四环素+甲硝唑PPI+克拉霉素+甲硝唑序贯治疗伴同治疗PPI+阿莫西林 (前5日)

4、PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑PPI+克拉霉素+甲硝唑 (后5日)四联方案(PACB)根除疗效根除率 (%) PPI 标准剂量 bid 阿莫西林 1000mg bid 克拉霉素 500mg bid 铋剂 220mg bid 治疗14天80例Hp阳性患者Sun Q, et al. Helicobacter 2010; 15(3):233-238.2012年第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐以PPI、铋剂联合抗菌药物为基础的四联根除方案l 疗程10或14天，根除率达90%中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 中华消化杂志 2012; 32(10):655-661.标准剂量PPI铋剂克拉

5、霉素 (500mg)阿莫西林 (1g)埃索美拉唑20mg，bid两种抗菌药物耐信在中国许可的与适当的抗菌疗法联合用药根除Hp的剂量是20mg bid7d。具体请详见产品说明书主要内容l 标准三联方案Hp根除现状l 2）影响Hp根除疗效的主要因素l Hp根除个体化治疗最新进展影响Hp根除疗效的四大因素对抗生素的耐药性细菌毒力细菌数量CYP2C19基因多态性依从性吸烟病种药代药动学药物基因组学药物剂量、服用频率、疗程、组合方案等是影响Hp根除疗效的重要因素Hp菌株宿主抗生素PPI全球Hp耐药现状l 欧洲螺旋杆菌研究组(EHSG)抗生素耐药性最新报告表明，克拉霉素、左氧氟沙星与甲硝唑的初始耐药率分别

6、为17.5%、14.1%与34.9%11. Smith SM, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26(8):819-25. 2. Wu W, et al. Gastroenterol Res Pract. 2012;2012:723183. 与既往调查相比，克拉霉素耐药率加倍中国东南沿海地区(21.5%)、北京(37.2%)、韩国(23.7%)与日本(55.6%)克拉霉素耐药与Hp根除疗效显著相关Zhou L, et al. Am J Gastroenterol 2014; 109(4):535-41.标准三联治疗 (n=128)序贯治疗 (n

7、=132)根除率 (%)P根除率P阿莫西林耐药 是42.90.08850.00.141 否74.477.8克拉霉素耐药 是49.10.00152.00.001 否89.391.5甲硝唑耐药 是72.30.89967.80.001 否73.395.240%39%28%通过Hp耐药问题指导个体化治疗克拉霉素耐药是最主要的抗生素耐药问题，对根除疗效影响最大，是个体化治疗的重要靶点敏感性监测 Hp培养+药敏 耐药基因突变检测指导用药，提高根除率PPI 是影响Hp根除疗效的重要因素Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664.使用剂量代谢特征直接与间接证据显示，

8、大剂量PPI有效改善Hp根除疗效PPI的抑酸疗效依赖于CYP2C19基因多态性，从而影响Hp根除疗效荟萃分析结果显示，PPI强代谢型根除率低CYP2C19基因多态性对Hp根除疗效的影响l CYP2C19基因多态性明显影响PPI代谢水平及抑酸疗效，对Hp根除疗效产生一定影响代谢人群类型等位基因类型CYP2C19酶活性PPI血浓度Hp根除疗效快*1/*1 活性高低低中*1/*2, *1/*3活性中等中中慢*2/*2, *2/*3, *3/*3活性低高高充分地抑制胃酸可提高Hp根除率达 812%Villoria A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28(7)

9、:868-77.国内外指南一致推荐选择受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI1. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组. 中华内科杂志 2012; 51(10):832-7.2. Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664. l选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19 基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑，有效提高根除率1l增加强效PPI的剂量，可增加治愈率达到8-12% 2相比其他3种PPIs，埃索美拉唑在亚洲人群CYP2C19快代谢者中的抑酸效果最强一项随机四交叉研究，入组40例Hp阴性日本人志愿者(其中快代谢者R

10、M15例，中等代谢者IM15例，慢代谢者PM10例)，对其进行了24小时胃内pH监测，旨在评估四种PPI：埃索美拉唑 20mg、兰索拉唑 30mg、奥美拉唑 20mg、雷贝拉唑10mg bid治疗7天的抑酸l疗效Sahara S, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(9):1129-37.胃内pH值pH=4*P4时间 (%)*P0.05改善Hp根除疗效策略：大剂量PPI/长期治疗l 大剂量PPI有效改善Hp根除治愈率Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-664.直接证据 大剂量较标准剂量PPI提高Hp愈合率达6

11、-10%间接证据 荟萃分析结果表明，每日两次PPI双联治疗优于每日单次PPI治疗 PPI的疗效依赖于CYP2C19基因多态性主要内容l 标准三联方案Hp根除现状l 影响Hp根除疗效的主要因素l 3）Hp根除个体化治疗最新进展2014DDW大会报告基于自动化单核苷酸多态性(SNP)分析的幽门螺旋杆菌感染个性化治疗Takahisa Furuta, Mitsushige Sugimoto, Mihoko Yamade, Takahiro Uotani,Shu Sahara, Hitomi Ichikawa, Takuma Kagami, Moriya Iwaizumi, TakanoriYamada

12、, Satoshi Osawa, Ken Sugimoto1. Center for Clinical Research, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.2. First Department of Medicine, Hamamatsu Universit School of Medicine, Hamamatsu, Japan.3. Laboratory of Molecular Pharmavology, National Cander Institute, NIH, Bethesda,MD, Unit

13、ed States.4. Department of Clinical Oncology, Hamamatsu Universit School of Medicine,Hamamatsu, Japan.5. Department of endoscopic and photodynamic medicine, Hamamatsu Universit School of Medicine, Hamamatsu, Japan.目的：1，利用自动单核苷酸多态性分析仪设计基于药物治疗学和药物基因学的根除方法2，将这种治疗方案的结果与医院同期执行的1线和2线疗法的结果进行回顾性评估HP治疗：理想的治疗

14、方法是什么？Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.标准治疗组l一线治疗：PPI bid, AMPC 750 mg bid and CAM 200 mg bid for 7 daysl二线治疗：PPI bid, AMPC 750 mg bid and MNZ 250 mg bid for 7 days针对治疗组l内镜取胃液标本，应用自动化基因分析仪检测幽门螺杆菌CYP2C19和23SrRNAl根据C

15、YP2C19基因型指导PPI使用： -快速代谢型：一种PPI，qid给药 -中或慢代谢型：一种PPI，bid给药l根据23SrRNA指导抗生素选择： -野生型：克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑 -变异型：甲硝唑+阿莫西林(1/2线) 甲硝唑+sitafloxain 阿莫西林+sitafloxain -阿莫西林每日500mg qidl甲硝唑250mg；克拉霉素200mg； sitafloxain100mg 每日两次HP治疗：理想的治疗方法是什么？Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automate

16、d SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.l一线疗法HP治疗：理想的治疗方法是什么？标准治疗个体化治疗P0.001P0.001Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.HP治疗：理想的治疗方法是什么？l 二线疗法P=0.041P=0.019Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection B

17、ased on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.结论l以基因学为基础的针对性治疗方案可以较经验方案达成更高的HP感染根除率l在开发根除方案时，基因测试结果以及最佳给药方案的每个因素都应考虑在内l考虑到核苷酸测序技术的持续快速进步，预计以基因型为基础的治疗HP感染的治疗方案很快就会成为新的标准HP治疗：理想的治疗方法是什么？Furuta T, et al. Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. 2014 DDW Abstracts #566.定制根除幽门螺杆菌治疗方案克拉霉素耐药菌株增加-根除率下降抑酸不足引起根除率下降定制根除幽门螺杆菌治疗根据对抗菌药物的敏感性定制治疗方案增加根除率选择敏感的抗生素预防耐药菌株的增加通过考虑CYP2C19基因型和PPI给药方案的定制治疗方案增加根除率Sugimoto M