危重病人肾上腺皮质功能不全

1、危重病人危重病人肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全Sepsis = Infection+SIRSSepsis的概念ACCP/SCCMSevere sepsisSepsis+Signs of sepsis-related organ dysfunctionSuch as nAltered lung function (hypoxemia)nAltered renal function (increased Scr)nAltered coagulation (low platelets, DIC)nAltered liver function (hyperbilirubinemia)nAlter

2、ed mental statusnAltered hemodynamic status infection损伤损伤 SIRS sepsis severe sepsis septic shock MODS/ MOF感染感染-严重感染严重感染-感染性休克感染性休克Surviving Sepsis Compaign拯救拯救Sepsis运动运动Steroid therapy in septic shock nThe current definition nRelative adrenal insufficiencynRapid clinical and hemodynamic improvement

3、in catecholamine-dependent patients after the administration of 200 to 300 mg hydrocortisone per day Ligtenberg JJM, Zijlstra JG: Relative Adrenal Insufficiency Syndrome. 2002内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊

4、断试验的问题Z小结小结正常肾上腺皮质功能正常肾上腺皮质功能ACTH 25 pg/ml(Stress dose: 1-2ug)Cortisol 20 ug/dl5-10% Free in plasma(Majority:Cortisol-binding-globulin) Biological effect肾上腺皮质激素的生理效应肾上腺皮质激素的生理效应代谢与内环境代谢与内环境n提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复n血糖升高血糖升高n刺激肝脏糖异生刺激肝脏糖异生n抑制脂肪组织摄取葡萄糖抑制脂肪组织摄取葡萄糖n刺激脂肪组织释放自由脂肪酸刺激脂肪组织释放自

5、由脂肪酸n刺激蛋白分解释放游离氨基酸刺激蛋白分解释放游离氨基酸肾上腺皮质激素的生理效应肾上腺皮质激素的生理效应维持循环功能维持循环功能n部分参与儿茶酚胺部分参与儿茶酚胺(及及其受体其受体)和和KNaATP酶的合成酶的合成 维持血管张力和维持血管张力和心肌收缩力心肌收缩力n抑制抑制NO的合成的合成 调节血管张力和调节血管张力和通透性通透性炎症反应调节炎症反应调节n抑制炎症胞的聚集和激活：减少炎症细胞抑制炎症胞的聚集和激活：减少炎症细胞(淋淋巴、巴、NK细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大)在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能n诱导诱导IkB

6、表达表达/抑制抑制NF-kB活化，抑制炎症介活化，抑制炎症介质表达：抑制质表达：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介质表达等介质表达n抑制环氧化酶和抑制环氧化酶和PLA2的表达的表达n抑制补体活化抑制补体活化n促进抗炎介质的表达：促进抗炎介质的表达：IL-1ra,IL-10 sTNF受受体体n内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题Z小结小结肾上腺皮

7、质功能不全肾上腺皮质功能不全(AI)(AI)q定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分 泌不足泌不足q分类：分类：q慢性原发性慢性原发性AIAI：肾上腺皮质直接损害：肾上腺皮质直接损害q慢性继发性慢性继发性AIAI：促肾上腺皮质激素不足：促肾上腺皮质激素不足q急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激AIAI常见病因常见病因Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med, 1996, 335:1206End-stage of AIDS: 5% AIAIAI临床表现缺乏特异性临床表现缺乏特异性原发性和

8、继发性原发性和继发性AIAI疲倦、乏力、精神抑郁疲倦、乏力、精神抑郁厌食、消瘦厌食、消瘦眩晕、体位性低血压眩晕、体位性低血压恶心、呕吐、腹泻恶心、呕吐、腹泻低钠、低血糖、正细胞贫血低钠、低血糖、正细胞贫血原发性原发性AIAI和相关的疾病和相关的疾病色素沉着色素沉着高钾高钾白斑白斑自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病继发性继发性AIAI和相关疾病和相关疾病皮肤苍白，但无贫血皮肤苍白，但无贫血闭经，性功能减退闭经，性功能减退毛发稀小毛发稀小小睾丸小睾丸继发性甲减，怕冷继发性甲减，怕冷青春期生长迟缓青春期生长迟缓尿崩症尿崩症肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度基础血浆皮质醇浓度n8-9AM采

9、血采血n正常血浆皮质醇正常血浆皮质醇 6-24ug/dln血浆皮质醇血浆皮质醇=20ug/dl 排除排除AIn中间值需要进一步动态试验（低血糖应激中间值需要进一步动态试验（低血糖应激试验等）试验等）J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度基础血浆皮质醇浓度n怀疑原发性怀疑原发性AI：n同时测定基础皮质醇同时测定基础皮质醇和和ACTHnACTH100pg/ml皮质醇降低或正常皮质醇降低或正常n基础基础ACTH有助于鉴有助于鉴别原发和继发别原发和继发AIJ Clin Endocrinol Metab, 1992, 75:

10、259肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验刺激实验MACTH testACTH 250ug IV 0、30、60min cortisol levelMACTH test的判读的判读T0 和和T30/T60 的的 血浆血浆cortisol=20ug/ml排除原发性排除原发性AIACTH不能刺激不能刺激cortisol释放：考虑原发性释放：考虑原发性AI严重继发性严重继发性AI皮质萎缩皮质萎缩ACTH刺激也无反应刺激也无反应J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923Clin Endocrinol, 1998, 49: 287整理课件肾上腺皮质功能的实验室评价低

11、血糖应激试验低血糖应激试验/甲吡丙酮试验甲吡丙酮试验/CRH刺激试验刺激试验M低血糖应激试验刺激完整的低血糖应激试验刺激完整的HPA血糖血糖=20ug/ml排除排除AI M甲吡丙酮试验甲吡丙酮试验(cortisol11-羟化酶抑制剂羟化酶抑制剂)甲吡丙酮甲吡丙酮30mg/kg夜间口服夜间口服8AM测定测定11脱氧脱氧cortisol(cortisol前体前体)和和cortisol浓度浓度AI: 11脱氧脱氧cortisol7ug/dl+cortisol8ug/dlMCRH刺激试验刺激试验CRH 100ug iv ACTH/Cortisol after CRH iv to 90min ACTH

12、peak at 15-30min, cortisol 30-45min缺乏可靠的判断标志缺乏可靠的判断标志刺激强度较低血糖应激试验小刺激强度较低血糖应激试验小整理课件经典的肾上腺皮质功能不全的诊断经典的肾上腺皮质功能不全的诊断Oelkers W, et al. N Engl J Med, 1996, 335: 1206-1212. 内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题Z小

13、结小结应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇血清基础皮质醇o水平升高水平升高 o失去昼夜节律性失去昼夜节律性剖腹探查剖腹探查基础皮质醇基础皮质醇12d和节律和节律7d恢复恢复Hume DM. Surgery 1962;52:174-87.Cooper CE. J Clin Invest 1962;41:1599-60570y全胃切除病人全胃切除病人术前浓度和节律均正术前浓度和节律均正常常术中术中Cortisol明显升明显升高，并持续到术后高，并持续到术后 72h皮质醇节律到皮质醇节律到 7d才才恢复恢复严重感染和创伤基础cortisol升高和节律紊乱超过1W18 p

14、ats with severe sepsis12 pats who underwent surgery for multipletrauma. The serum cortisol remained elevatedfor more than 1 weekVermes I. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1238严重感染和创伤基础cortisol升高Melby and Spink20 pats with septic shock Mean cortisol conc: 63ug/dl (30-160ug/dl) Crit Care Clin, 2001, 17

15、: 25-42Schein et al:37 pats with septic shock Mean cortisol conc: 50.7ug/dl (5.6-400ug/dl)Only 8% of pats: cortisol 25ug/dl CCM 1985, 13: 477-479Marik PE, et al.12 pats with hypotension secondary to acute GI bleedingMean cortisol conc: 50ug/dl (32-100ug/dl)应激状态肾上腺皮质功能状态应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平皮质醇水平18-20ug

16、/dl=肾上腺皮质功能正常肾上腺皮质功能正常?临床表现：循环难以维持临床表现：循环难以维持 内环境紊乱内环境紊乱ACTH反应不好反应不好糖皮质激素治疗有效糖皮质激素治疗有效=AI ？内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题Z小结小结危重病人常发生肾上腺皮质功能不全危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少糖皮质激素合成减少糖皮质激素活性下降糖皮质激素活性下降糖皮质激素

17、抵抗糖皮质激素抵抗肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全应激状态下应激状态下肾上腺皮质功能不全的诊断肾上腺皮质功能不全的诊断a总体有困难总体有困难a临床表现：缺乏特征性临床表现：缺乏特征性a主要依靠实验室检查主要依靠实验室检查a基础血清皮质醇水平基础血清皮质醇水平: 1820ug/dl: 1820ug/dl？aACTHACTH试验反映肾上腺皮质的储备功能试验反映肾上腺皮质的储备功能a是否肾上腺皮质对低血压的反应是否肾上腺皮质对低血压的反应a是否对糖皮质激素治疗有效是否对糖皮质激素治疗有效 金标准？！金标准？！a是否能够反映预后是否能够反映预后a与经典与经典AIAI诊断有冲突诊断有冲突一、基础皮质

18、醇水平一、基础皮质醇水平危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：n低血压n全身性感染n严重低氧血症n多发性创伤n烧伤n危重病人基础皮质醇危重病人基础皮质醇 Stress level如何用如何用Stress level来判断肾上腺皮质功能低下？来判断肾上腺皮质功能低下？ n260 pats in ICUnMean serum cortisol levelSurvivors: 27ug/dlNonsurvivors: 47ug/dlCortisol 25ug/dl 25ug/dl预后凶险的独立危预后凶险的独立危险因素险因素Rothwell PM, et al. Crit Care Med, 1995

19、, 23: 78-83危重病人Stress level of cortisol 25ug/mlAI in high-risk surgical ICU patsRiver EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896. 基础皮质醇基础皮质醇25ug/dl25ug/dl作为作为AIAI诊断标准诊断标准River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896. Cortisol 浓度浓度1753(69)88(79)2.3.13502632(42)62(55)3.5.06Mean3416(21)47(42)9.2.002754512(16)36(36)

20、6.6.01Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.T0T0皮质醇水平越高皮质醇水平越高-预后越差预后越差T0T0皮质醇皮质醇(ug/dl)(ug/dl)TotalTotalSurvivors(Annane,n=77)Annane,n=77)( (中大医院，中大医院，n=28)n=28)Nonsurvivors(Annane,n=112)Annane,n=112)( (中大医院，中大医院，n=24)n=24)pAnnane Annane 34 2828 1839 330.002中大医院中大医院27.9 12.821.4 10.135.5 11.50.000Ann

21、ane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.基础皮质醇基础皮质醇危重病人危重病人平均水平平均水平作为作为AI诊断标准诊断标准二、ACTH应激试验nACTH应激试验应激试验 肾上腺皮质的肾上腺皮质的储备功能储备功能如何用如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？试验来判断肾上腺皮质功能低下？ River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896. AIAI患者：患者：GSGS逆转休克逆转休克/ /降低病死率更为突出降低病死率更为突出AI：ACTH test - cortisol 265(84)75(67)7.2.00750851(66)43(3

22、8)14.1.001Ref value950(65)36(32)19.8.001Mean1142(55)36(32)9.4.002751631(40)16(14)16.5.001Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.AI：ACTH后后 cortisol 9ug/dlObjective: evaluated low dose GS to survival in septic shock patients and AIDesign: placebo-controlled, randomized,double-blind, parallel-group trialS

23、etting: 19 ICU in France(95.1099.2)Two groupsHydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h and fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days)Placebo(n=149)Annane D,et al. JAMA, 2002,288: 862-871AI: ACTH test cortisol 9ug/dl的治疗反应的治疗反应NonrespondersPlaceboN=115SteroidsN=114P28d mortality63%(73)53%(60

24、)0.04ICU mortality70%(81)58%(66)0.02Hosp mortality72%(83)61%(70)0.041Y mortality77%(88)68%(77)0.07Responders PlaceboN=34SteroidsN=36P28d mortality53%(58)61%(22)0.96ICU mortality59%(20)67%(24)0.99Hosp mortality59%(20)69%(25)0.751Y mortality71%(24)69%(25)0.57 cortisol 9ug/dl 作为作为AIAI诊断标准诊断标准三、基础皮质醇ACT

25、H应激试验n基础皮质醇浓度基础皮质醇浓度 肾上腺皮质的肾上腺皮质的应激反应应激反应nACTH应激试验应激试验 肾上腺皮质的肾上腺皮质的储备功能储备功能如何用如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？试验来判断肾上腺皮质功能低下？ AIAI：基础Cortisol15ug/dl 或或 cordisol cordisol 9ug/dl9ug/dlCooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734 危重病人危重病人AIAI的诊断的诊断任意时间血清皮质醇任意时间血清皮质醇20-25ug/dlACTH test: cordisol9ug/dl对糖皮质激素治疗有

26、反应对糖皮质激素治疗有反应内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题Z小结小结应激状态下应激状态下AIAI诊断试验的问题诊断试验的问题1. 总皮质醇与游离皮质醇浓度不同总皮质醇与游离皮质醇浓度不同2. ACTH 剂量对剂量对AI诊断敏感性的影响诊断敏感性的影响3. ACTH test检测时间的影响检测时间的影响4. 缺乏缺乏PHA轴的完整性评价轴的完整性评价Mark PE, e

27、t al. Chest, 2002, 122: 1784-1796.1. 总皮质醇与游离皮质醇浓度不同总皮质醇与游离皮质醇浓度不同Hamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.n分组分组n66例危重病人例危重病人 36例低蛋白例低蛋白(2.5g/dl)n33例健康志愿者例健康志愿者n检测：检测：nBasal serum total cortisolnACTH stimulated serum total cortisolnFree cortisol concn低蛋白血症患者低蛋白血症患者n即使皮质功能正常，血清总皮质醇水平可能是降低的

28、即使皮质功能正常，血清总皮质醇水平可能是降低的n血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平测定血清游离皮质醇浓度测定血清游离皮质醇浓度将有助于将有助于AI的诊断的诊断Hamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.2. ACTH 剂量对剂量对AI诊断敏感性的影响诊断敏感性的影响一般应激量ACTH 12ug. 250ug ACTH超过肾上腺皮质最大应激量百倍以上Marik PE, et al. CCM, in presss59 pats with septic shock18%(11例例) 对对LD-ACTH无无反应，但反应，但HD-ACTH有反应有反应AI标准标准: 低血压时，低血压时，Cortosol 25 ug/dl评价评价HD-ACTH/LD-ACTH敏敏感性感性 整理课件Marik PE, et al. CCM,2002,30:1267-1273. AI明确的明确的HIV重症患者重症患者诊断敏感性诊断敏感性 LD-ACT