陆星华-肝硬化

1、肝肝 硬硬 化化北京协和医院消化科陆星华定义 各种病因引起肝细胞弥漫性坏死、再生、诱发纤维结缔组织增生、 小叶结构破坏、重建假小叶形成及结节增生，遂成为肝硬化病因 肝硬化病因，世界各地有所不同，美国、欧洲以酒精性肝硬化为多见，亚洲、非洲则以肝炎后肝硬化为多见，我国肝硬化的病因主要有 病毒性肝炎 血吸虫病 酒精中毒 胆道疾患 遗传代谢性疾患 其他病毒性肝炎 在我国，病毒性肝炎引起的肝硬化居于首位，有报道谓占肝硬化的68% 乙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎乙型肝炎 流行病资料表明，肝硬化患者中HBsAg阳性率(40.0%86.4%) ，明显高于非肝硬化患者或一般人群(10%) 有人用敏感的检测方法，包括P

2、CR法研究肝硬化及肝癌患者HBV的感染率，分别为93.2%和97.3%丙型肝炎 肝硬化患者中HCV感染率一般均在20%以上，日本有报告占53.4%，甚至达85%以上 有人观察输血后丙肝感染平均20年后形成肝硬变 我国大陆、台湾、香港地区，在HBsAg阴性的肝硬化患者中，抗HCV的阳性率在10%20%之间，而一般人口中阳性率仅2%3%丁型肝炎 Hoofnagle报道HBV与HDV重叠感染导致的慢性肝炎有70%80%发展为肝硬化 我国研究HDV血清标志在慢性活动炎的5.3%血吸虫病 血吸虫病引起的肝硬化的总数约为14%(上海)和36.3%(武汉) 我国调查表明，晚期血吸虫病、慢性血吸虫病及正常人群

3、中HBsAg携带率分别为55%、15%、8%酒精中毒 酒精中毒作为肝硬化病因，在欧洲为42%，美洲为66%，亚洲为10% WHO曾统计各国酒精消耗量与肝硬变病死率呈正相关，啤酒厂工人每日随意饮酒约合乙醇144g，酒精性肝病发病率为26%，金属工人仅为9.3% 在我国大体不超过肝硬化的5%左右胆道疾患 由肝内及肝外梗阻引起胆汁淤滞而导致纤维化，终成肝硬化 原发性胆汁性肝硬变在我国罕见遗传代谢性疾患 铁沉积过多引起的血色素病 铜沉积引起的肝豆状核变性其他 药物引起的肝硬化 自身免疫疾病引起的肝硬化 营养障碍引起的肝硬化发病机制 由于肝硬化的病因多样，其发病机制亦各不相同，但都涉及肝细胞坏死、结节性

4、再生及纤维组织增生，这3个相互联系的病理过程肝细胞坏死肝细胞再生纤维组织增生肝细胞坏死 各种肝硬化的病因均能引起坏死 只有肝实质细胞的炎症坏死是慢性持续不断的，才能引起肝硬化 各种病因引起肝细胞坏死的机理亦不相同 乙肝病毒感染时，肝细胞损伤主要由免疫反应所介导 丙型肝炎主要通过病毒的直接致病作用引起肝细胞炎症、坏死 无论通过何种途径与机理，细胞死亡由可逆阶段向不可逆阶段发展过程中有2种细胞内机制起重要作用 氧化应激作用 钙离子稳定作用 作为氧化剂自由基可攻击核酸、蛋白质、脂类和碳水化合物等生化分子 脂膜的脂质过氧化可使其通透性改变，不能维持正常离子梯度，导致钾外流、钠和钙内流 细胞内钙稳定作用

5、一旦受到破坏，则细胞内钙浓度上升，并通过依赖钙离子的降解酶类，导致细胞死亡 另外，细胞内钙离子浓度升高，反之可以加重自由基所致的细胞损害，如降低线粒体ATP酶合成酶的活性，激活Ca+-ATP酶的活性，从而耗竭贮存的能量 以上各种病因和途径所致慢性炎症、坏死过程中常释放各种细胞因子，进一步引起肝细胞再生及纤维增生 结节性再生和纤维增生可因压迫或牵张血管造成周围肝细胞缺血、坏死，又导致再生和纤维增生 因此，肝细胞的炎症、坏死是肝硬化发生发展的启动因素和推动力肝细胞再生 肝细胞再生是对病毒性、化学性、缺血性和免疫性损伤及部分肝切除术的一种高度协调反应 在再生过程中，肝实质细胞及间质细胞(内皮细胞、贮

6、脂细胞、枯否细胞)要经历多轮DNA合成和细胞浆的积累，最后恢复缺失的肝实质及细胞外质，这是基因的再表达过程，涉及细胞的增殖、分化、特殊的组织形成及表达特定的功能，它受控于许多调节过程及其复杂的相互作用 肝细胞生长因子是近年来研究较多的促进肝细胞再生和生长的因子，它可由血小板及肝脏中的贮脂细胞、枯否细胞及骨、肺等组织产生 临床研究发现，行部分肝切除术的患者血中胸腺嘧啶激酶(反映DNA合成的指标)，在术后34天达高峰，这些情况下，肝细胞的再生是一过性的，一旦肝实质恢复到原来的容量即停止，而且所产生的细胞外间质的成分及相对比例亦是正常的 但是，各种慢性炎症、坏死导致的再生是一种对损伤的修复，再生的肝

7、细胞形态偏离正常，相互挤压、扭曲，缺乏正常血供系统，此即所谓再生结节。压迫周围的纤维组织、血管，导致血流受阻，加重门脉高压并加速侧枝循环的形成纤维化的发生机制 肝纤维化系因细胞外间质，尤其是胶原的过度沉积，是肝硬化的重要病理基础，细胞外间质是由三类生物大分子组成胶原非胶原糖蛋白蛋白多糖胶原 胶原是一类富含脯氨酸和甘氨酸的蛋白分子，由3条肽链组成的螺旋状结构，然后再相互交联形成纤维状或网格状结构 在肝脏中只有I、III、IV、V及VI型，尤以I、III及IV型胶原含量较多，分别占肝脏胶原总量的33%、33%及1%，肝硬化时其含量可升高57倍 在正常及肝硬化时，胶原均主要由肝脏中的贮脂细胞产生非胶

8、原糖蛋白 非胶原糖蛋白的分子具有多个功能区，能与其他细胞外间质及多种细胞受体结合，从而对细胞生长、分化及代谢产生重要的调控作用蛋白多糖 蛋白多糖是一类由蛋白质作骨架，侧链为糖胺多糖，依侧链不同可分为 硫酸乙酰肝素 硫酸皮肤素 硫酸软骨素 硫酸角质素 肝硬化时硫酸乙酰肝素含量降低，而硫酸软骨素和硫酸皮肤素含量增加 前胶原分子在细胞内合成后，经过羟化、糖化的修饰，经细胞膜的微管排出细胞外，由肽酶切掉N端及C端非螺旋状肽，中间的螺旋结构即胶原分子交联在一起形成微纤维，与非胶原糖蛋白、蛋白多糖聚合，与细胞连接在一起，III型前胶原N端肽 (P-III-P) ，在血中可被测知而用作诊断指标 各 种 病

9、因 慢 性 炎 症 、坏 死 激 活 单 核 巨 细 胞 系 统 T G F- 等 各 种 细 胞 因 子 旁分泌、自分泌 贮 脂 细 胞 胶 原 形 成 肝 纤 维 化 临床表现症状各系统表现体征症状 肝硬化的起病及病程一般较缓慢，可隐伏数年至数十年。早期临床表现常不明显，即使有症状，也缺乏特征性 因肝硬化多系从慢性病毒性肝炎演变而来，所以早期症状往往就是慢活肝的症状 肝功代偿期可仅表现为腹胀、乏力、食欲减退、体重减轻、腹泻等消化不良症状，体征也不明显，可有肝脏轻度肿大、肝掌和蜘蛛痣等 发展到肝功能失代偿阶段，由于肝细胞功能衰竭及门脉高压症而出现腹水、消化道出血、黄疸、肝性脑病等各系统表现

10、内分泌系统雌激素分泌异常：雌激素增多，雄激素减少糖尿病：高血糖、糖耐量异常、高胰岛素血症、高胰高糖素血症低血糖：晚期肝硬化患者合并严重肝功衰竭、细菌感染或肝癌时可出现低血糖表现各系统表现 血液系统贫血 叶酸缺乏 溶血 脾亢凝血机制障碍 肝脏合成的凝血因子减少 纤溶酶增加 弥漫性血管内凝血 脾亢所致血小板减少各系统表现 呼吸系统呼吸困难和肺功能改变肺动脉高压：发生率约为1%，门腔分流后明显增加，可能与栓子及缩血管物质直接由门脉进入体循环，进而进入肺循环有关各系统表现 心血管系统30%60%肝硬化患者可具有循环高动力状态， 临床表现为：宏脉、手热、毛细血管波动、舒张压轻度下降 肾脏改变 大量腹水时

11、，可出现功能性肾衰竭，表现为少尿、无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠各系统表现 消化系统病变 肝硬化时消化性溃疡发病率约为20%30%，其发病机理与胃粘膜血流减少、营养障碍、H+回渗、血清胃泌素增多及胆汁反流增加等因素有关 肝硬化患者胆石症的发生率增高，主要为胆色素结石体征 面容多较病前黝黑 原因可能是由于肾上腺皮质功能继发减低所致 也有人认为，由于脑下垂体中叶分泌的促黑色素激素抑制作用减退，而促黑色素激素分泌增多，使黑色素生成增加 黄疸由于细胞功能减退，致使血液中未结合及结合胆红素均增加所致体征 发热在失代偿期有1/41/2的患者有低热现象，一般在37.5C38.5C左右可能与肝细胞坏死

12、、分解的蛋白吸收、肠道内细菌所产生的致热源在肝内不能灭活有关体征 腹水门脉高压腹腔内脏器滤过压增高组织间隙回吸收减少腹水 白蛋白低血浆胶体渗透压腹水 肝窦内高压交感神经兴奋，许多体液介质如肾素、血管紧张素、醛固酮系统活化抗利尿激素增多钠水潴留腹水形成 水肿往往与腹水相伴随 体征 胸水低蛋白血症由于侧支循环形成，引起奇静脉、半奇静脉压力增高由于横隔通透性改变，腹水可通过横隔渗入胸腔 肝脏早期多可触及肝肿大、质硬、边钝晚期因肝脏萎缩而触不到体征 脾脏一般为中度肿大，原因： 门静脉高压、脾静脉回流受阻引起脾淤血 肝坏死所产生毒性物质引起吞噬巨核细胞增生和淋巴滤泡增大 腹壁静脉曲张血液流向自脐向上或向

13、下 蜘蛛痣、肝掌、指甲改变 脐疝及股疝诊断 实验室检查生化检查：可反映肝细胞的损害及其严重程度反映肝纤维化血清学指标 影像学检查 肝活检实验室检查 生化检查：可反映肝细胞的损害及其严重程度胆红素 肝硬化时高胆红素血症常表示肝细胞严重受损 黄疸原因：肝细胞坏死；并发细菌性感染；腹水时，肾功能衰竭，胆红素排出障碍；溶血凝血酶原时间(PT) 与肝细胞受损程度有一定关系，如明显延长表示肝细胞损害严重，预后较差 代偿期时PT正常 失代偿期则有不同程度延长，经注射Vit-K不能纠正 谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) 反映肝损害的敏感标志，但缺乏特异性 ALT在胞浆内合成，AST在线粒体内合成，A

14、ST/ ALT比值增大，反映肝细胞损伤的严重程度AST/ ALT于慢活肝时为0.90.32代偿性肝硬化为1.50.7失代偿性肝硬化为1.90.7肝癌时50%大于3-谷氨酰转移酶(-GT，GGT) 于肝硬化时，约90%以上患者-GT增高，尤其以酒精性肝病升高更为明显 肝硬化时，-GT持续低值提示预后不良 碱性磷酸酶(AKP) 于70%的肝硬化患者中可见增高 小结节肝硬化时常为正常或仅轻度升高 大结节肝硬化时呈重度升高 胆汁淤滞性病变可中度升高血清白蛋白、球蛋白及其比值 肝硬化时血清总蛋白值正常，但白蛋白降低，球蛋白增高，白/球比值降低或倒置 白蛋白降低原因为白蛋白合成障碍 反映肝纤维化血清学指标

15、型前胶原氮末端肽( P-P ) 新合成的III型前胶原被分泌出细胞外，在内肽酶的作用下切去C端的球形肽，才能形成纤维而沉积于细胞外间质中 测定血中的P-III-P，可以间接了解肝脏胶原的合成代谢，P-III-P与肝组织内纤维增生程度密切相关，故P-III-P主要反映活动性肝纤维化 P-III-P正常值7.09.9g/L型胶原：反映肝纤维化程度影像学检查 B超可见肝实质回声不均匀增强，肝表面不光滑，有结节状改变门脉高压时门静脉增宽，大于14 mm，以及脾大、腹水 CT与B超所见相似，并不具有更好的特异性但对于早期发现肝细胞癌，CT具有一定价值影像学检查 MRI对肝硬化的诊断，MRI并不优于CT 内镜可直接观察到肝硬化静脉曲张的部位和程度肝活检 尽管影像学诊断及血清纤维化检测指标有了很大发展，但肝穿刺病理组织学检查仍为诊断肝病最好的方法肝穿前应做B超，明确病变性质、部位，应查血小板、出、凝血时间及凝血酶原时间肝穿刺方法 盲目穿刺、超声引导下穿刺、腹腔镜下穿刺、细针穿刺等 为了能最大限度明确诊断，应取较大标本，至少包括四个门脉区