口服降糖药的合理应用

1、口服降糖药的合理应用农垦总医院 李国菊胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰岛素分泌速率(pmol/min)口服降糖药的分类口服降糖药的分类q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂磺脲类药物磺脲类药物: :格列吡嗪格列吡嗪 非磺脲类药物非磺脲类药物: :瑞格列奈瑞格列奈q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物: :二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂: :罗格

2、列酮罗格列酮q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂: :阿卡波糖阿卡波糖口服降糖药的作用部位口服降糖药的作用部位胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂促胰岛素分泌剂血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mmol/L mmol/L ）空腹）空腹 4.4-6.14.4-6.17.0 7.07.0 7.0 非空腹非空腹 4.4-8.0 10.0 10.04.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（% %） 7.57.5血压（血压（mmHgmmHg） 130/80- 140/90130/80- 140/90 体

3、重指数（体重指数（Kg/mKg/m） M25 M27 M27M25 M27 M27 F24 F26 F26 F24 F26 F26 总胆固醇（总胆固醇（mmolmmol/L/L） 4.5 4.5 6.01.1 1.1-0.9 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯（甘油三酯（mmolmmol/L/L） 1.5 2.2 2.2 1.5 2.2 2.2 LDL-C 4.5 LDL-C 4.5 2 2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标良好良好 一般一般 不良不良IDF/WPR20022 2型糖尿病型糖尿病的治疗目的的治疗目的 2424小时小时血糖血糖在合理范围在合理范围 使使HbAHbA1 1C C控

4、制在理想范围控制在理想范围 控制控制血糖血糖的同时，有改善微循环和降脂的作用的同时，有改善微循环和降脂的作用 最终延缓、减少、杜绝大、最终延缓、减少、杜绝大、微血管微血管并发症并发症口服降糖药的适应症口服降糖药的适应症 1 1经饮食控制及运动治疗，血糖控制仍不满意的经饮食控制及运动治疗，血糖控制仍不满意的2型糖尿病。 2某些可用于1型糖尿病作为INS的辅助治疗如双胍、糖苷酶抑制剂。用药期间用药期间出现以下情况，应采用出现以下情况，应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术妊娠妊娠血糖控制不满意血糖控制不满意（

5、1 1）安全、有效安全、有效（2 2）副作用小）副作用小（3 3）依从性好）依从性好（4 4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5 5）降低）降低HbAHbA1 1C C（6 6）无严重低血糖）无严重低血糖对口服对口服降糖降糖药的要求药的要求口服降糖药的分类口服降糖药的分类n磺酰脲类磺酰脲类n双胍类双胍类n噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类n-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 磺酰脲类磺酰脲类q第一代第一代甲磺丁脲甲磺丁脲 ( tolbutamide( tolbutamide ) )氯磺丙脲氯磺丙脲 ( chlorpropamide( chlorpropamide )

6、)q第二代第二代格列苯脲格列苯脲 ( glibenclamide( glibenclamide ) )格列奇特格列奇特 ( gliclazide( gliclazide ) )格列吡嗪格列吡嗪 ( glipizide( glipizide ) )格列喹酮格列喹酮 ( gliquidone( gliquidone ) )q第三代第三代 格列美脲格列美脲 ( glimepiride( glimepiride ) )磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理 刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 与与B B细胞膜上细胞膜上SUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+通道，通道，使膜电

7、位改变开启使膜电位改变开启Ca+Ca+通道，细胞内通道，细胞内Ca+Ca+升升高，促使胰岛素分泌。高，促使胰岛素分泌。 胰外作用胰外作用 减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学化学成份化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 达峰时间达峰时间 3-4 3-4 1-2 2-3 半半 衰衰 期期 6-12 6-12 2-4 3 维持时间维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途径清除途径 50% 尿 50% 粪便 60-70% 尿 20% 粪便 90% 尿 10% 粪便 5% 尿 95%

8、粪便 代谢物代谢物 有降糖作用 抑制 血小板聚集 降血脂 抑制 血小板聚集 降血脂 双胍类药物双胍类药物q种类种类苯乙双胍苯乙双胍二甲双胍二甲双胍q作用机理作用机理尚未完全阐明尚未完全阐明减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换增加小肠葡萄糖的转换双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of

9、Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994双胍类药物的药代动力学双胍类药物的药代动力学q 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收q 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时q 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时q 从肾脏中清除从肾脏中清除双胍类药物优点双胍类药物优点（二甲双胍）（二甲双胍） 降糖作用明显，存在剂量降糖作用明显，存在剂量效应关系效应关系 最小日有效剂量最小日有效剂量 0.5g,0.5g,最佳日剂量最佳日剂量 2.0,2.0

10、,最大日剂量最大日剂量 2.52.5 治疗剂量范围内很少诱发乳酸性酸中毒。治疗剂量范围内很少诱发乳酸性酸中毒。 应用范围广泛，可用于应用范围广泛，可用于IGTIGT，肥胖、胰岛素明显高者为，肥胖、胰岛素明显高者为首选。首选。 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护 细胞。细胞。 具有调脂、抗凝作用具有调脂、抗凝作用双胍类药物副作用双胍类药物副作用 常见有消化道反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 多发于老年人，肝肾功能不全者尤要注意多发于老年人，肝肾功能不全者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯

11、乙双胍的患者相对多见噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂格列酮类的作用机制格列酮类的作用机制(1)(1) 高选择性激活高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体 ) )PPAR PPAR 为一组核转录因子，包括为一组核转录因子，包括PPAR-PPAR-、PPAR-PPAR-、PPARPPAR。其中其中PPAR-PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它在肝脏、脂

12、肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, AnnuNew oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001.Rev.Med.2001噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(2)(2)促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖

13、摄取噻唑烷二酮类药物的副作用噻唑烷二酮类药物的副作用 头痛、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。 可加重水肿可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的副作用的副作用主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。注意点n消化道疾病（如溃疡、肠炎等）n消化道手术（如各种吻合术）n某些特殊职业和个人习惯等 单一药物不能满意控制血糖单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以