新型凝胶给药系统研究进展

1、新型凝胶给药系统研究进展凝胶在现代药学中应用广泛， 以凝胶为基质的缓释控释剂型， 如胃滞留控释系统、 凝胶骨架片等， 得到了全面的研究。 适用于凝胶给药系统的药物甚多， 亲水性药物、 疏水性药物、 酸性药物、 阳离子药物、 大分子药物、 细胞组织等均可作为它的模型药物。 而且可以从口腔、 鼻腔、 眼粘膜、 消化道粘膜、 阴道、 直肠、 皮肤等途径给药。Ramsey等1对氢氧化铝凝胶沉淀微球中阳离子药物丙咪嗪的释放作了研究。 他们发现对微球不同的洗涤方式、 不同的加热方式及药物浓度的改变都会影响药物的释放。 陈玉林等2研究了云南白药凝胶。 该凝胶由云南白药、 5.5%氢氧化铝凝胶、 去甲肾上腺素

2、组成， 口服治疗肝硬化合并上消化道出血， 总有效率达97%。 但总的来说， 有机凝胶是凝胶给药系统的主要研究对象。 因为有机凝胶中的有机化合物易与人体产生较好的生物相容性， 生物粘附作用及生物可降解作用等。 目前， 有机凝胶已被用于缓释、 控释及脉冲释放等新型给药系统的研制。 有机凝胶又可分为亲脂性有机凝胶、 亲水性有机凝胶和乳剂型有机凝胶三类。1亲脂性有机凝胶给药系统亲脂性有机凝胶由低分子有机化合物如烃类、 脂肪醇类等聚合而成， 具有安全、 无毒、 可生物降解、 对皮肤刺激性小等特性。 Sherriff等3研究了正十二烷凝胶和正十二醇凝胶的流变学与药物释放特性。 由于在凝胶中加入了二氧化硅胶

3、体， 使药物水杨酸甲酯可与其产生氢键作用， 在正十二烷凝胶中， 水杨酸甲酯低浓度时增强凝胶强度， 高浓度时可起增塑剂的作用。 而正十二醇凝胶中水杨酸甲酯无论任何浓度均可起增塑剂的作用。 研究还表明， 在正十二烷凝胶中， 药物水杨酸甲酯与硅烷醇基团的相互作用并不影响它释放。 Gemeidi等4将液状石蜡与极微细烟雾状的氧化硅制成凝胶， 在2660之间均稳定。 药物水杨酸、 苯佐卡因从其中释放的速度比在凡士林作基质的软膏剂中为快。2亲水性有机凝胶给药系统亲水性有机凝胶由天然或合成的高分子物质聚合而成。 由于亲水性有机凝胶中亲水基-OH、 -COOH、 -CONH-、 -CONH2等的存在， 使亲水

4、性有机凝胶在生理温度、 体内pH及离子强度下， 可吸水膨胀10%98%。 同时亲水有机凝胶在生理条件下不溶于水， 在骨架中保留相当一部分水分。 纤维素作为水凝胶早已被应用， 自1960年Wichterle与Lim发表了聚-2-羟乙基甲基丙烯酸酯(PHEMA)可作为交联用凝胶以来， 已经合成了许多凝胶基础材料5。 亲水凝胶具有优良的理化性质和生物学特性， 可控制药物释放， 并具有生物相容、 生物粘附作用和生物可降解等特性。 这一类给药系统目前研究的最多。2.1亲水凝胶材料卡波姆(Carbomer, Cb)是应用较广泛的一种高分子量丙烯酸交联聚合物， 在水中溶胀后成为pH?3左右的胶体溶液， 用碱

5、中和后粘度迅速增高。 Guo6研究表明， 在众多粘附材料中以卡波姆(Carbomer 934)的生物粘附性最强。 本品对人安全， 无刺激性、 过敏性或变态反应， 当pH值和浓度合适时， 对眼、 鼻粘膜等均无刺激性7。 泊洛沙姆(Poloxamer)是一类非离子表面活性剂， 由聚氧乙烯和聚氧丙烯组成， 分子量大的同系物具有在水溶液中形成凝胶的性质。 Miyazaki8报道了一种性质独特的逆向热凝胶Pluronic F-127。 它由70?%氧化乙烯和30?%氧化丙烯组成， 平均分子量为11 500， 20%40%水溶液在冰箱温度(45)下为流体， 而在室温下为软凝胶。 其毒性很低， 将它作为溶剂

6、配制的制剂， 适用于人体表皮和体腔内， 可形成固态的人工屏障和药物贮库， 起缓释作用。 海藻酸钙(Calcium Alginate)是由亲水性胶态多聚糖海藻酸与氢氧化钙或碳酸钙反应制得， 其凝胶小球溶胀受pH值的影响， 可防止酸敏感性药物在胃中被降解， 小球粒径约1 mm， 可防止药物局部速释。 另外， 海藻酸钙凝胶小球制备不需有机溶剂， 模型药物选择广泛， 包括酸敏感性药物、 疏水性药物、 阳离子药物、 大分子药物、 酸性药物及细胞、 组织9。 海藻酸钙溶液对皮肤和粘膜无刺激性， 较安全7。 亲水性凝胶材料除了上述几种以外， 常用的尚有： 微晶纤维素(microcrystalline cel

7、lulose)、 甲基纤维素(MC)、 乙基纤维素(EC)、 羟丙甲纤维素(HPMC)、 羟丙纤维素(HPC)、 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 聚乙烯醇(PVA)、 丙烯酸树脂(Eudragit L,S)、 polycarbopol(PCP)、 甘油明胶、 果胶、 树胶、 琼脂等。Valenta10等报道了一种新型的可局部应用的凝胶脱乙酰壳多糖-乙二胺四乙酸钠凝胶(NaChito-EDTA gels)。 该凝胶系由脱乙酰壳多糖与乙二胺四乙酸形成共轭体利用NaOH中和后得到。 0.25?%?NaChito-EDTA凝胶稳定、 无色、 完全透明， 与NaCMC, N

8、aPCP, NaCP980及HPMC凝胶相比， 有最低的与多价阳离子和乙醇配伍的问题， 有最好的溶胀性， 在分别接种存在于去离子水中的微生物和大肠杆菌后， 室温保存28 d， 在NaChito-EDTA凝胶中的细菌生长速度比在其他凝胶中分别低2个数量级和5.7个数量级， 为进一步保持该凝胶对微生物稳定， 可加入0.01?%乳链菌肽(nisin)作为防腐剂。2.2亲水性凝胶给药系统的种类2.2.1遵循Fick扩散定律， 根据药物在所设计的释药系统中与给药或释药部位生理环境中的溶解度、 分配系数、 扩散常数及扩散屏障等参数设计， 使亲水凝胶给药系统用于机体后按接近恒速释药。 一般将药物均匀分散在高

9、分子骨架材料中， 利用扩散方式转运药物， 释药前期为恒速， 中后期由于药物负荷量减少， 药物扩散空间增大， 释药速率不呈恒速， 系统中释出的药量是历时平方根的函数。杨文展等11研制了吡喹酮凝胶剂。 通过均匀设计确定了1?%吡喹酮凝胶剂中各溶剂所占的最佳比例： 40%(W/W)丙二醇， 45%(W/W)乙醇， 5%(W/W)水。 以卡波姆940为基质的1?%吡喹酮凝胶剂的体外经皮渗透实验结果表明， 单位面积药物累积渗透量与时间有良好的线性关系， 体外经皮渗透为零级过程。 体外释药实验结果表明药物释放符合Higuchi方程。 Goto等12，13较系统地研究了丙烯酸树脂凝胶剂， 研究表明， 在兔直

10、肠使用丙烯酸树脂凝胶剂后， 30%?Eudragit L有机凝胶能迟滞1.25%(W/W)水杨酸或2.5%(W/W)酮基布洛芬的释放， 两种药物的AUC与它们在以Witepsol H-15为基质的栓剂中的AUC相同。 在体外实验中， 他们采用旋转盘法(rotation disk method)发现水杨酸的溶解和Eudragit L的溶蚀服从表观零级动力学， 这证明了一种表面溶蚀机制及可忽视的水杨酸扩散释放。 而在Eudragit S有机凝胶中水杨酸的释放过程由扩散控制。Vonarx等14对含-氨基-酮戊酸(ALA)的4种具生物粘附性的凝胶进行了治疗胃癌的研究。 体外粘附性实验表明， 以PCP和

11、Xanthan gum为粘附材料的凝胶粘性较高。 小鼠体内实验结果表明， 应用以PCP和poloxamer 407为粘附材料的凝胶时， ALA在胃粘膜上合成光敏剂原叶啉。 因此， 只有以PCP为粘附材料的凝胶符合治疗要求。 研究表明， ALA的浓度和应用时间对原卟啉的合成有影响。除了上述的聚合物骨架扩散释放型以外， 还有离散微贮库型。 它是将药物分散于生物可容性聚合物材料， 如脂质体中， 使形成许多贮药库， 然后制成凝胶剂而得。 Mezei等15研制了一种用于局部给药的选择性给药系统脂质体凝胶。 他们先将药物曲安奈德(triamcinolone acetonide)制成脂质体， 然后通过研磨操

12、作将其掺入到等体积的水解胶体凝胶(hydrocolloid gel)中制成成品。 将脂质体凝胶作为洗剂局部涂于兔皮表面， 结果表明， 曲安奈得在兔表皮层浓度比对照剂型(游离药物与脂质体成分掺入水解胶体凝胶)高5倍， 在兔真皮层浓度高3倍， 而血浓明显降低。 因此对照剂型具有较高的透皮吸收， 脂质体凝胶剂是一种有效的皮肤用药的选择释放系统。2.2.2由给药系统在体内产生的理化能量为动力控制药物释放速率。 其中调节药物释放速率的物理能有磁场能、 电场能、 超声能等。 高建青等16研究了双氯芬酸钠经皮离子导入凝胶。 离子导入(iontophoresis)是利用电场促进药物离子通过皮肤转运的一种物理促

13、渗手段， 可提高药物局部浓度， 增强疗效。 应用均匀设计法筛选得到透皮速率为116.8±21.9 g.h-1.cm-2的双氯芬酸钠经皮离子导入凝胶处方。 该凝胶外观及保湿性较好。 体外释药实验结果表明， 凝胶呈零级释放。 被动扩散时， 凝胶释药速率为1 190±230 g.h-1.cm-2， 2 h内释药约31.3%。 与药物凝胶经皮渗透速率相比， 说明双氯芬酸钠经皮渗透的限速屏障主要为皮肤角质层而不是药物从凝胶中的释放。Ito等17报道了一种新型的磁性给药系统， 将HPC、 Cb 934与药物及超细铁粉混合制成颗粒， 在兔不麻醉情况下通过胃插管灌入磁性颗粒， 用外磁场定位

14、2 min， 2 h后几乎所有颗粒都定位于指定的区域。Zhang等18研究了亲水凝胶促进大分子药物渗透吸收。 体外经皮渗透实验表明， 用甲基纤维素凝胶超声耦合剂， 同时使用频率为20 kHz； 强度为0.2 mw.cm-2的超声波和1 Hz， 0.1 mA的交流电对药物渗透进行触发， 药物渗透系数为1.0×10-2 cm.L-1，比不用凝胶高2个数量级。胃肠液pH值的改变亦可调节药物的释放速率。 Lee19研制了一种能恒速释药的具有复合结构的阴离子凝胶小球。 它由甲基丙烯酸甲酯(MMA)与甲基丙烯酸(MAA)的混合物以二甲基丙烯酸乙烯醇酯作交联剂聚合而成。 呈光滑、 透明、 玻璃样的

15、丙烯酸树脂(PMMA/MAA)小球， 经0.5 mol.L-1 NaOH及HCl前后处理， 使外层转为酸型(厚度至小球径的20%)， 核心仍为钠盐。 以盐酸氧烯洛尔(oxprenolol)为模型药物。 体外释药实验表明， 在pH1.5介质中凝胶小球释药2 h， 释药速率低， 然后在pH?7.4缓冲液中释药则产生持续恒速释放。 在载药实验中， 将小球浸于0.5%药物溶液却得到大于20%的载药量， 提示药物与凝胶间形成了络合物。 该凝胶小球的表面为暂时性的释放层， 释药时逐渐解离， 以此补偿核心药物的减少， 使释药保持恒速， 从而避免具有不变控速膜释药系统通常所有的释药拖尾现象。为了克服病人服用抗

16、疟药氯喹的不便， Munjeri等20研究了氯喹缓释制剂。 他们应用酰胺化果胶凝胶小球作为氯喹的载体。 体外释药实验结果表明， 氯喹在人工胃液中释放不完全， 在人工肠液中47 h全部释放。 小鼠口服7 h后达Cmax。 在人工肠液中溶解完全和口服24 h后有较高的血浆药物浓度， 表明药物在十二指肠、 空肠部位释放。2.2.3利用人体生理物质(如尿素、 葡萄糖等)作为相应反馈效应的引发剂(triggering agent)， 引起凝胶给药系统周围体液pH值的改变， 从而脉冲释放药物。 其释药机制主要是利用pH-敏感型聚合物的溶蚀、 溶胀。Heller等21将氢化可的松分散于聚乙烯醚-马来酸酐半酯

17、共聚物中， 包复经稳定化处理的脲酶。 当尿素从外界扩散进入水凝胶， 受脲酶作用代谢生成氨， 使局部体液pH上升， 促使容易在弱碱性环境降解的骨架材料溶蚀， 加快释药速率。 体外实验表明， 氢化可的松从此类n-己基半酯的圆形薄片的释放主要取决于外界尿素的存在与浓度。 尽管该体系无治疗价值， 但它是最早发表的化学控释自调式释药系统， 证明了这一设想的可行性。 许多实验室相继研究设计了不同的pH-敏感型自调式释药系统。 但关于该释药系统的释药机制， 聚合物的选择及生物相容性和毒理学， 系统对信息反馈的反应时间等有待进一步的研究。3乳剂型有机凝胶给药系统乳剂型有机凝胶中含有水、 油及表面活性剂。 当局

18、部应用透皮给药时， 药物的AUC有很大提高。 Vos DF等22研究了一种透明水包油凝胶剂(TOW gels)。 该凝胶由鲸蜡醇(Cetiol HE)， Eumulgin B3， 棕榈酸异丙酯(isopropylpalmitate)及蒸馏水组成的四元体系。 比较这四种成分的不同组成对凝胶的影响， 得到较满意的凝胶处方。 以吲哚美辛为模型药物。 大白鼠体内实验表明， 在给大白鼠背部皮肤单剂量后， TOW gel(pH7)的AUC 8.91±1.26 g.h.ml-1 ， Cmax 1.56±0.19 g.ml-1比亲水性凝胶Indocid gel 1%的AUC 5.39

19、77;0.65 g.h.ml-1 ， Cmax 0.76±0.19 g.ml-1及喷雾剂Dolcidium spray 4.85%的AUC 7.41±2.57 g.h.ml-1 ， Cmax 1.08±0.24 g.ml-1都要高。 特别是当多剂量给药(7 d)后， TOW gel(pH7)的AUC 18.64±1.85 g.h.ml-1， Cmax 2.93±0.54 g.ml-1比亲水性凝胶的AUC 8.20±1.85 g.h.ml-1 ， Cmax 1.13±0.31 g.ml-1及喷雾剂的AUC 12.10±

20、;2.92 g.h.ml-1 ， Cmax 1.80±0.59 g.ml-1显著提高。Vos AD等23研究了透明水包油凝胶中吲哚美辛的释放机制。 该凝胶的处方组成与Vos DF等报道相同。 在pH5.5时释放速率Q/t1/2与初始浓度C0(0.25%2%w/w)呈直线关系， 药物从凝胶向正十二醇的释放符合Higuchi方程。 当凝胶用不同pH值(2.09.3)的溶液配制， 药物初始浓度为1.00±0.05%w/w时, Q/t1/2与pH值的关系图由三段直线组成， pH值越高， 释药速率增大， 在pKa附近发生转折， 高pH值时， 直线变成近水平。 药物主要以不电离的弱酸分

21、子形式进入脂性介质(正十二醇)， 其离子对也能进入脂性介质， 皮肤中存在的大量阳离子(如Na+)可与药物形成离子对， 这在吲哚美辛的经皮吸收过程中， 可能起着重要作用。综上所述， 应用凝胶所具有的一些性质， 如对pH、 电、 热敏感等， 得到了一些释药较理想的凝胶给药系统。 但由于安全、 无毒、 有特殊性质的聚合物可供选择的范围不大，给药系统的释放机制特别是药物在肿瘤部位作用时， 要求给药系统既能粘附于该部位， 又能快速释放药物的机制还需深入研究。 随着应用前景的扩大， 我们相信会有更安全、 有效、 稳定的凝胶给药系统出现。参考文献1Ramsey MP, Shaw GG, Newton JM,

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