重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用

1、重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用中山大学附属第一医院 麻醉科 510080刘宽智 黄文起重组凝血因子VIIa（rFVIIa）于1999年由美国FDA批准上市，用于治疗血友病及伴有抑制物患者的出血情况1。此后rFVIIa被证明能增加已被激活的血小板上凝血酶的生成，可用于血小板减少症及血小板功能障碍患者出血时的治疗2-4。rFVIIa也被证实可以成功地用于治疗围术期出现的急性出血情况5-8，及在肝功能受损的患者上亦取得良好的疗效9,10。故rFVIIa在外科止血方面的应用越来越受到人们的重视。rFVIIa的结构rFVIIa是一种依赖维生素K的凝血因子，由406个氨基酸残基组成的糖蛋白。Th

2、im等11比较了重组样品与人血浆纯化样品的区别，发现两者的氨基酸序列完全相同，均与cDNA推测的结果一致，只是在翻译后修饰存在着较大的区别，但Hedner等12证明，两者生物学功能无差别。rFVIIa的凝血机制目前提出了2种旁路作用的可能机制，而且很可能2种机制都在起作用。一是经典的外源性凝血途径，又称作凝血的组织因子（TF）途径。TF是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞中，与FVIIa有很高的亲和性。TF通常不与血液接触，但当组织损伤时，TF暴露于血液中，与FVIIa形成复合物，激活一系列的凝血因子，最终产生大量的凝血酶，完成凝血过程13。二是血小板表面依赖模型。TF-FVIIa复合物能够

3、与活化的血小板直接结合，可致血小板表面上的Fva和FXa产生凝血酶爆发，这对形成稳定的纤维蛋白血栓非常重要14,15。rFVIIa的作用机制与人体内正常凝血机制稍有不同。体外实验证明，FVII会和rFVIIa竞争TF受体。大剂量注射rFVIIa后，在启动凝血瀑布阶段，血浆高水平的rFVIIa克服了FVII的干扰，使TF与rFVIIa饱和，从而确保其发挥最大的生理作用，产生足够的活化血小板。此外，rFVIIa与活化血小板的亲和力较低，并且不依赖TF产生FXa，因而比血浆中的FVII更加有效。rFVIIa不与休眠的血小板结合，决定了其发挥止血的作用只局限与TF和活化血小板暴露的损伤部位，因此不容易

4、激活全身的凝血系统。足量的凝血酶爆发对形成稳定的纤维蛋白止血栓子至关重要，从而使其有抵抗早期纤溶的作用16,17。rFVIIa在临床上的应用（一） rFVIIa在血友病患者中的应用以前，血友病是外科择期手术的一个禁忌症，因为其术中有出现难以止血的风险。然而，rFVIIa已被成功地用于血友病患者一些出血量较多的手术，例如全髋关节置换术和双膝关节置换术18,19。据报道，使用高剂量（90 mg/kg）的rFVIIa能有效地减少血友病患者围术期的出血20,21。故rFVIIa在血友病患者标准的和已被批准的用法是：静脉注射90 mg/kg，直至取得止血效果；对于外科手术的血友病患者，相同剂量每2h注射

5、一次，也直至取得止血效果，然后减少注射频率。有临床试验证明，35120mg/kg的剂量范围都可以取得良好的止血效果，注射的间隔时间应根据出血的严重性及止血的程度而定。多数患者可同时给予抗纤溶的治疗。rFVIIa也同样使用于小手术和牙科手术22。（二） rFVIIa在非血友病患者手术或创伤所致的大出血中的应用急性创伤已被证实可以引起机体凝血功能的改变，并与创伤和出血的严重程度密切相关23。创伤后机体凝血因子和血小板浓度的减少是因为凝血因子的大量消耗所致23。严重出血的患者抢救时大量输液所致的血液稀释降低了血浆中各种凝血蛋白和血小板的浓度24。多数血浆代用品用于低血容量病人时亦会导致凝血功能的异常

6、25,26。因此，已有报道在急性创伤或失血病人中应用rFVIIa可以取得较好的止血效果27。在一个前瞻性、随机研究中，36名前列腺电切术患者围术期分别接受rFVIIa或安慰剂治疗，结果显示rFVIIa组失血量比安慰剂组显著性减少28。在一个回顾性研究中，九名有凝血系统疾病的患者行紧急神经外科手术，术前给予rFVIIa 4090 mg/kg，取得良好的止血效果，无发现有血栓栓塞等并发症发生29。类似的结果也有报道，三名儿童患者行神经外科手术，接受rFVIIa 90 mg/kg治疗，亦取得满意的效果30。总之，rFVIIa在非血友病患者手术或创伤所致的大出血中的应用经验是基于大量病例报道所总结出来

7、的，尚缺乏一个公认的指引。目前认为rFVIIa可在术中替代新鲜冰冻血浆、冷沉淀、血小板及浓缩红细胞的输注，剂量在20120 mg/kg可以取得满意的止血效果。但今后需要进行多中心、随机、对照的临床试验来进一步证实rFVIIa在此类患者中的应用效果。（三） rFVIIa在肝功能不全患者中的应用肝脏是机体生成和清除凝血因子、纤溶系统成分及抗凝物质的主要场所。肝硬化患者在进行常规手术如肝脏活检，以及一些大手术如肝移植时，出现难以止血的风险会大大增加31。一个多中心试验研究71名肝功能不全进行肝脏活检的患者，这些患者随机接受不同剂量的rFVIIa（5，20，80或120mg/kg），结果显示74的患者

8、在10 min内有止血效果32。作者总结，尽管肝功能不全患者以往因为凝血功能障碍而被认为是手术的禁忌，但在应用rFVIIa后，可安全，有效地进行肝组织活检术。另一单中心研究6名进行肝移植的患者，在术前接受rFVIIa 80 mg/kg，与对照组比较，术中输血量显著性减少。但作者认为尚需要大样本、随机、对照试验来确定肝移植术中rFVIIa的安全剂量范围33。rFVIIa的安全性从1996年至2000年超过140 000名血友病患者接受标准剂量的rFVIIa治疗，出现并发症的极少，报道如下：7名患者出现心肌梗塞，但这些患者既往均有冠状动脉疾病史；4名患者出现脑梗塞；4名患者出现肺栓塞；3名患者出现

9、静脉血栓形成；5名患者出现弥漫性血管内凝血（DIC）的实验室检查征像，这几名患者全部联合使用了浓缩凝血酶原复合物，只有其中一名患者出现DIC的临床症状。可见，rFVIIa在临床上的使用是安全的。下列情况使用rFVIIa会增加血栓形成并发症的风险34：1. 心脏手术后2. 既往有冠状动脉病史3. 既往有静脉或动脉血栓史4. 有DIC者5. 有脑血管疾病者 使用rFVIIa时的监测措施使用rFVIIa治疗时应阶段性地监测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原含量、血小板计数、血红蛋白水平等。根据实验室检查的结果调整rFVIIa的用量34。但目前尚无标准实验参数来监测或提

10、示止血效果。药物疗效的监测仍然依赖于临床的评估。综上所述，rFVIIa是一种可供广泛应用的止血剂。其在治疗出血患者的一个非常重要的因素是局部止血的迅速启动，并且可重复使用。rFVIIa的安全性高，不良事件发生率低，但高昂的费用限制了其在临床工作中的应用，其在临床疗效及效应监测方面仍需进一步的研究来评价。参考文献1 Key NS, Aledort LM, Beardsley D, et al. Home treatment of mild to moderate bleeding episodes using recombinant factor VIIa(Novo-Seven) in haem

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