皮功能障碍的生物标志物

1、内皮功能障碍的生物标志物?666?血管病学进腱2010年第31卷第5期AdvCardiovascDis3ErbelR.VulnerableplaquevulnerablevesselIvulnerablepatient.PlaquesfJnetoruptureinatberoma/fibroatheromaJ.Iterz,2003,28(6):483_487.4jPuntmannVO,TaylorPC,MayrM.Couplingvascularandmyocardialinflammatoryinjuryintoacommonphenotypeofcardiovasculardysfunct

2、ion:systemicinflammationandagingamini-reviewJ.Gerontology,2010,Jun11Epubahead0fpri.5LibbyP,RidkerPM,HanssonGKInflammationinatheroselerosis:frompathophysiologytopracticeJJAmCoilCardiol,2009,54(23):212921386WenC,ZhangL,WangY,eta1.SonographicassessmentofatheroscleroticandhypercholesterolemicarteTusingt

3、heecho-trackingtechniqueinananimalmodelJ.Vascular,2010,18(3):178184.7V6radyE,FeherE,LevaiA,eta1.EstimationofvesselageandearlydiagnoseofatherosclerosisinprogeriasyndromebyusingechotrackingJ.ClinHemorheolMicrocirc,2010,44(4):297-301.8YamagushiM,TerashimaM,AkasakaT,eta1.Safetyandfeasibilityofanintravas

4、cularopticalcoherencetomographyimagewiresystemintheclinicalsettingJjAmJcardiol,2008.101:5625679ColettaJ,SuzukiN,NascimentoBR,eta1.UseofopticalcoherencetomographyforaccuratecharacterizationofatherosclerosisJ.ArqBrasCardiol,2010,94(2):250-259,268-272.10MehtaSK,McCrmyJR,FrutkinAD,eta1.Intravascularultr

5、asoundradiofrequencyanalysisofcoronaryatherosclerosis:anenmrgingtechnologyfortheassessmentofulnerableplaquefJ.EurHeartJ,2007,28(11):12831288.11WangB,SuJL,AnfirianJ,eta1.DetectionoflipidinatheroscleroticvesselsusingultrasoundguidedspectroscopicintravascularphotoacousticinmgiugJOptExpress,2010,18(5):4

6、889-4897.12KasteleinJJ,deGrootE.Uhrasoundimagingtechniquesforthealuati(mofcardiovasculartherapiesJ.EurHea*lJ,2008,29(7):849-858.【13NichullsSJ,HsuA,WolskiK,eta1.hltravascularultrasoundderivednleastlresofcoronmTatheroscleroticplaqueburdenandclinicaloutcomeJJAulCoilCardiol,2010,55(21):2399-2407.14Schme

7、rumndA,MagedanzA,VoigtliinderTTheroleofCTangiographyinriskstratificationforalherosclerosisJ.CurrAtherosclerRep,2009,11(2):l111l7.I5AldrovandiA,CademartiriF,MenozziA,eta1.EvaluationofcoronaryatherosclerosisbymuhMicecomputedtomographyinlmtientswithacutemyocardialinfarctionandwithoutsignificantcoronary

8、arlerystenosis:acomparativestudywithquantitativecoronaryangiographyJCircCardiovascImaging,2008,1(3):205-211.16SlartRH,TioRA,ZijlstraF,etalDiagnosticpathwayofintegratedSPECT/UIforcoronaryarterydiseaseJ.EurJNardMedMolImaging,2009,36(11):1829.1834收稿日期:2010-07-22内皮功能障碍的生物标志物芦娜王宏宇(1.北京市第六医院,北京100007;2.北京

9、大学首钢医院,北京100144)BiomarkerofEndothelialDysfunctionLUNa,WANGHongyu(1.BeijingNo.6Hospital,Belling100007,China;2.ShougangHospitalofPekingUniversity,Beiing100144,China)文章编号:10043934(2010J05-0666-04中图分类号:R331.3;R54文献标识码:ADOI:10.3969/j.issn.10043934.2010.05.008急性心肌梗死,急性脑卒中等缺血性心脑血管疾病是世界范围内致死和致残的重要原因之一.目前的研究

10、结果显示,动脉粥样硬化斑块的破裂及急性血栓形成是导致上述急性心脑血管事件的主要原因.但是由于动脉粥样硬化进展至不稳定斑块阶段后,病变难以逆转,而且此时进行治疗花费巨大,其效果却不尽如人意.因此,早期检出动脉粥样硬化高危人群,并进行包括生活方式以及药物治疗在内的早期干预,是降低动脉粥样硬化性心脑血管事件发生率的有效方法.越来越多的证据显示内皮功能障碍是动脉粥样硬化性血管病变的早期表现,其发生时间远远早于血管造影能够得到动脉粥样硬化证据¨.内皮功能障碍不仅是发生心脑血管事件的预测因子,而且与高血压,糖尿病,血脂代谢紊乱以及吸烟等多种动脉粥样硬化危险因素具有密切关系.因此,简便而准确的评估

11、通讯作者:王宏宇,E-mail:hongyuwang188.cum血管内皮状态对于预防动脉粥样硬化性血管病变的发生发展无疑具有重要意义.在介绍血管内皮功能评价方法前,首先需要对血管内皮做一个简单的了解.血管内皮细胞间隔于血液与血管平滑肌细胞之间,是血管壁的最内层细胞.基础研究已经证实,血管内皮细胞不仅是一层简单的物理屏障,而且是一个重要的旁分泌器官,其通过分泌/释放一系列具有生物活性的介质而完成其多方面的生理作用,主要包括维持凝血/纤溶平衡,调节血管张力和通透性等.相应的,血管内皮功能障碍则会导致血管张力增加,诱发或加重血压的升高;激活凝血系统,导致血栓形成或斑块不稳定状态;另外,动脉内皮也参

12、与了血管平滑肌增生以及血管炎性反应等过程.目前评价动脉内皮功能主要通过两种方法:(1)采用超声多普勒法检测肱动脉血流介导的血管舒张功血管病学进展2010年第3l卷第5期AdvCardiovascDis能(flowmediateddilation,FMD),通过刺激肱动脉内皮释放一氧化氮(NO),诱发肱动脉舒张反应,利用超声检测血管舒张的程度以评价内皮NO释放能力,从而问接了解内皮功能状态.(2)实验室方法:直接分析血液中血管内皮细胞释放的各种生物活性介质的水平以评价内皮功能.关于前者已另有文章进行详细阐述”,本文主要就后一问题进行综述.1VOFIWillebrand因子VOnWillebran

13、d因子(vwF)是一种由血管内皮细胞和巨噬细胞合成的糖蛋白,在人类血浆中的浓度大约为10bg/ml,其编码基因位于12号染色体.vwF主要由内皮细胞合成并贮存在其Weibei.palade小体内;少部分vwF由巨噬细胞合成并贮存在血小板内的OL颗粒内.生理状态下,血浆中的vwF主要由内皮细胞合成并分泌,而巨噬细胞以及血小板对vwF的量并没有明显影响.内皮细胞合成并分泌vwF主要通过两种形式,即基础性分泌和调节性分泌.基础性分泌是一种持续且稳定的过程,其分泌vWF的量比较稳定,生理状态下,基础性分泌的vwF约占内皮细胞合成量的95%;而另外5%左右的vwF则贮存在内皮细胞Weibeipalade

14、小体内,并在多种生物活性介质诱导下快速分泌(即调节性分泌).对体外培养的内皮细胞的研究显示,能够诱发内皮细胞快速分泌vWF的生物活性物质主要包括凝血酶,纤维蛋白,纤溶酶,腺嘌呤核苷酸,组胺,补体C5a和C5b一9,白三烯,过氧化物离子以及内毒素等】.如前所述,vwF主要由内皮细胞合成并分泌.而既往多个临床研究显示在内皮细胞受损时vwF水平明显升高.临床研究显示,高血压患者vwF水平明显高于正常对照者,且vwF水平与舒张压水平,左室质量指数,左室后壁及室间隔厚度等指标相关.对于高血压患者来说,vwF的增高既可能是血压升高引起切应力sDil的表现,同时也可能是血压增高的原因之一.对糖尿病患者的研究

15、显示,其vwF水平随着胰岛素敏感性的逐渐降低而升高J.对急性心肌梗死并接受再灌注治疗者的临床研究显示,其vwF明显升高.部分研究者认为再灌注治疗能够导致血管内皮损伤引起vwF升高¨不过另有学者认为心肌梗死部位氧自由基释放造成内皮损伤,而随后的再灌注治疗能够”冲刷出”梗死部位的vwF人血,导致血浆中vwF水平升高¨.外周血管疾病患者vwF水平也高于正常对照组.尽管上述多个研究均显示内皮损伤状态下vwF水平增高,但通过vwF水平来准确判断血管内皮损伤?667?程度目前尚有许多待解决的问题.虽然在生理状态下vwF主要由内皮细胞分泌,但是在血小板激活等病理状态下,血小板中的vWF释

16、放能够明显增加血浆vwF水平.另外vwF作为一种急性期反应物,多种临床状况均可使其升高,故其特异性欠佳.2可溶性血栓调节蛋白血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)是一种存在于血管内皮细胞表面的跨膜血栓素受体.其通过加速血栓素诱导的蛋白C活化,导致Va和a失活,从而发挥抗凝作用¨.除了对于蛋白c的作用以外,TM在炎症反应,纤维溶解,细胞凋亡(apoptosis),细胞黏附和增生等方面均发挥有益作用.在低血压,应激等状态下内皮细胞发生缺血性损害,多种细胞因子释放,导致TM的表达下调,此时TM相对缺乏,使微循环处于高凝状态,导致微循环损伤进一步加重.血管内皮细胞受损时,TM脱落

17、于血液中,以可溶性形式(sTM)存在,因此增高的sTM是血管内皮细胞受损的标志.对肥胖儿童的研究显示,与体重正常的儿童相比,其sTM水平明显升高,伴有FMD的降低和颈动脉内膜.中层厚度的增厚.且sTM水平与肥胖程度有关,sTM水平的增高可作为动脉粥样硬化性疾病危险因素之一用于高危儿童的检出.对2型糖尿病患者的研究显示,其增高的sTM水平与糖尿病肾病的发生有关,另有研究发现糖尿病患者sTM水平随着尿白蛋白,血尿素氮以及血肌酐水平升高而升高,提示在糖尿病患者中进行sTM检测可以作为评价糖尿病肾病肾小球内皮细胞损伤的标志物.研究显示,高血压患者sTM水平增高,且其与动脉僵硬度指标脉搏波速度有关,揭示

18、了sTM与动脉粥样硬化进展的可能关系.而对冠心病和/或外周血管疾病患者的研究显示,尽管sTM水平在上述疾病均高于正常对照组,但是sTM在判断动脉粥样硬化性血管病变的范围或程度方面敏感性不高,这也是制约该指标在临床应用的原因之一J.关于sTM与冠心病等动脉粥样硬化性疾病的关系方面,目前多个研究的结果不一.对116名冠心病以及年龄,性别匹配的对照组研究则显示,冠心病组具有较高的sTM水平.而一个包括258名冠心病患者和753名对照者的随访研究显示,人选时sTM水平与冠心病的发生率呈负相关.研究认为,在健康人群,sTM水平反映了内皮表达TM的能力,因此高浓度的sTM可能能够降低罹患冠心病的危险.对于

19、出现这种矛盾结果的原因目前尚无定论,尽管有人认为可能当仅有动脉粥样硬化性危险因素时sTM水平并不?668?m【管病学进展2OlO年第3l卷第5期AdvCardiovascDis,September2010,Vo1.31,No5发生明显变化,而在已经发生动脉粥样硬化性疾病才会升高,但这明显也不能够合理解释上述多个研究的结果.3E选择素内皮细胞激活状态下炎性细胞因子和黏附分子表达增高,导致白细胞黏附并迁移至内皮下,最终引发动脉粥样硬化性病变.多种分子在其中发挥作用,其中E选择素具有较高的内皮细胞特异性,故目前被认为是内皮细胞活化的标志物.E选择素是一种内皮细胞特异性黏附分子,其主要作用为调节白细胞

20、和内皮细胞之间的黏附作用.在内毒素,白介素一1以及肿瘤坏死因子等作用下激活的内皮细胞表达E选择素,因此目前认为E选择素升高是内皮细胞活化的表现.对肥胖儿童的研究发现,肥胖儿童具有较高的E选择素水平,并伴有FMD的降低(提示血管内皮功能受损)以及早期动脉粥样硬化的证据(颈动脉内膜一中层厚度增厚)I28.对肥胖成年人的研究也显示,其E选择素与高胰岛素血症有关,提示肥胖伴胰岛素抵抗状态下存在内皮细胞的激活.1型糖尿病患者E选择素水平升高,而E选择素也是独立于传统危险因素以外的,发生2型糖尿病的危险因素,即使在校正传统的危险因素如年龄,家族史,烟酒嗜好以及体重指数等因素以外,E选择素的预测作用仍然独立

21、存在,提示内皮功能障碍在糖尿病发病中的重要作用I1弛.E选择素水平在高血压患者以及急性缺血性脑卒中患者均高于健康对照者,甚至在心源性栓子造成的脑栓塞患者E选择素水平也明显增高.E选择素参与炎性反应过程,多种炎症性疾病状态均会造成其水平的升高,如恶性肿瘤,慢性阻塞性肺疾病,免疫系统疾病以及慢性皮肤疾病如银屑病等等.4非对称性二甲基精氨酸非对称二甲基精氨酸(asymmetricdimethylargin,ine,ADMA)是一种内源性一氧化氮合酶竞争性拮抗剂,ADMA升高导致内皮细胞NO合成的减少.而NO能够对抗内皮素,血管紧张素的缩血管效应,同时具有抑制血管平滑肌细胞增殖的重要作用.临床研究显示

22、老年人ADMA高于年轻人,且在老年高血压人群ADMA水平进一步升高.高脂血症患者ADMA水平增高,且其ADMA水平与FMD受损的程度有关.对高脂血症人群给予L一精氨酸(ADMA竞争性抑制物)有助于受损内皮功能的恢复.对563名具有动脉粥样硬化性疾病危险因素者进行的研究显示,肥胖者(体重指数26kg/m)ADMA水平明显增高.ADMA不仅在糖尿病患者中水平升高,而且对健康志愿者的研究发现,ADMA水平与胰岛素的敏感性有关.而对冠心病患者的研究显示,校正了传统的动脉粥样硬化危险因素后,ADMA对冠状动脉性心脏病具有独立的预测价值.但目前ADMA的检测方法昂贵,故该指标主要用于研究,仍未能应用于临床

23、.综上所述,多种生物标志物作为评估内皮功能的指标,目前在基础和临床研究方面已经取得了一定进展,但是由于容易受到各种影响因素干扰,且检测方法复杂昂贵等多种原因,目前仍未能在临床广泛开展.参考文献1EgashiraKClinlcalimportanceofendothelialfunctioninarteriosclerosisandischemicheartdiseasefJ.CircJ,2002,66:5295332CaiH,HarrisonDG.Endothelialdysfunctionincardiovasculardiseases:theroleofoxidantstressJCirc

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