近红外分析技术在药品工业中的应用

1、Tianjin King-ber Scientific and Technical Co., Ltd, China近红外分析技术在药品工业中的应用尽管近红外光谱在农业和食品工业中的成功应用已有近30 年的历史,但在制药工业中的应用却只有十多年的历史,相对于其他分析方法并没有太多的优势。随着近红外光谱技术和计算机技术的发展,近红外光谱分析技术在制药工业中的应用日趋广泛,不论是在定性还是在定量分析中均显示出巨大的潜力和应用前景,其中包括从药物中活性组分的测定到固体药剂的非破坏表征;从药物生产过程各个环节(包括合成、混合、加工、制剂、压片以及包装过程等) 的在线监控到原料和产品的质量鉴定以及药物进入

2、市场流通,国家药品质量监测等环节都需要像近红外光谱分析技术这样的绿色经济快捷技术来进一步提高药品工业的生产效率,并进一步科学地完善药品的质量认证体系,从而推动整个药品工业的现代化进程。    以下给出近红外光谱分析技术在药品工业中能够满足的几个基本分析要求,这些要求将在药品的原料加工、药品生产、质量检测及药品销售等各个环节中体现出来。6. 1 原料鉴定及活性组分的测定    药物加工过程中的第一步就是原料的鉴定,原料的质量将直接影响后续加工过程。而在同一类型的原料中多变因素主要是样品间的湿度和颗粒大小的差别,近红外光谱在湿度测定中的灵敏度及其适于固体表面

3、表征的特性使其能够快速地从样品的近红外光谱中得到样品的湿度和颗粒度信息,然后利用化学计量学方法(如判别分析法和马氏距离法等定性分析方法) 将原料进行聚类分析。不聚类的样品即为奇异样品或不合格样品,应予以剔除。所以在样品生产的起始阶段需对药物进行科学把关,为后续生产环节的顺利实施奠定基础。与传统的中红外光谱和湿化学方法相比,该方法可节省工时,且无需破坏性分析。药物中的活性组分不仅是药物的核心部分,而且也是决定药效的主要成分,其质量和含量直接影响药物的疗效。如果药剂中活性组分的含量过低,就不能达到应有的药效;若活性组分的含量太高,则可能产生负作用,危害人体。因此在药物加工过程中,活性组分的含量和质

4、量是药物生产和销售环节中必须进行严格监控的一个重要指标。近红外光谱分析技术可以迅速在线监测药物加工过程中活性组分的含量及其在赋形剂中分布的均匀性,在生产过程中可以适时调节其含量和分布均匀性,最终得到合格的药剂产品。此外近红外光谱分析技术还可以无损监测成型片剂(包括涂层后的片剂) 及胶囊中活性组分的含量和分布,无须像化学分析法那样使用氯仿或四氯化碳等有机溶剂进行活性组分的剥离分析,使分析后的样品报废。这就使近红外光谱分析方法无论是在分析速度还是样品制备的简易程度上都明显优于传统的分析方法。6. 2 固体药剂的表征    固体药剂是药品中非常普遍的一类药剂,大部分的口服药都是固

5、体药剂,如片剂、胶囊、颗粒及粉末等。以前人们对这些固体药剂的安全性和药效的关注主要集中在药物的化学浓度上,后来人们逐渐认识到固体的物理性质,如颗粒大小、湿度及结晶度等对药物的稳定性、溶解性及在人体内的吸收及生理获得性(Bioavailability) 等均有很大的影响。因此在药物的配方和加工过程中,固体药剂的物理特性的控制就显得至关重要。近红外光谱在固体药剂物理特性以及化学成分控制监测方面的应用是该技术在制药工业中最普遍和最成功的应用。由于近红外光在固体中的穿透深度较大,并且具有易与漫反射技术相结合的特点,因而能成功地用于固体药剂的各种物理化学性质,如湿度、含量一致性、颗粒大小分布、结晶度及硬

6、度等的定量和定性分析。6. 2. 1 颗粒大小分布的分析    固体药剂一般是通过磨碎、混合、成粒、压片或装入胶囊及包装等过程完成的。各种固体原料的颗粒大小和分布会影响每一步加工过程和最终药品的质量,因此实时监控每一步加工过程中固体原料的颗粒大小及分布对配方和加工过程都非常重要。由于固体药剂中固体颗粒的大小及分布会直接影响其安全性,稳定性及药剂形式的可变性,药物中活性组分和赋形剂的颗粒大小会影响药物的各种特性如多孔性和流动性,因此药品生产部门和医药管理部门越来越重视并提高了对固体药剂中固体颗粒大小分布的技术要求。由于药品对近红外光的吸收较弱,所以近红外光很容易被粒子散射,使

7、得近红外光谱结合漫反射技术就可以快速、非破坏性地测定固体药剂中各种成分包括活性组分、配剂及赋形剂的颗粒大小及分布。    近红外光谱技术的快速分析特点使其可以在很短的时间内对同一批样品重复扫描多次,从而得到整批样品颗粒大小的真实分布,且整个测定过程在几秒内即可完成。6. 2. 2 结晶度和光学异构体    药物在血液中的吸收取决于许多因素,其中一个很关键的因素是药物存在的结晶形式。大部分药物都可以形成几种结晶形式或多晶形。当化学性质相同时,不同结晶形式的药品活性组分所处的能级各不相同,它们之间的能级差将影响药物的溶解过程,主要是影响药物的溶解速度各异,从

8、而使病人对药物的吸收速度各异。最常用的晶形测定方法是热分析法(DSC) 。该方法的缺点是样品用量少,这就需要从极少量样品的分析结果中得出整个样品的结构信息,因而误差较大;该方法需要破坏样品,故不能重复测定同一样品。中红外光谱在测定样品的结构信息方面非常有用,但由氢键效应引起的二级和三级结构信息只有在近红外区才能观察到。另外,中红外技术所采用的各种样品处理方法,如磨碎或溴化钾压片,都会破坏样品的晶体结构,而且磨碎过程中产生的热能也会改变药物样品的结晶形式。近红外光谱分析技术无需特殊的样品制备过程,极易区别固体药剂中各种结晶形式,同时测定其光学异构体的含量。与多种化学计量学方法相结合,近红外光谱分

9、析技术是一种最佳的无损质量控制技术。    除以上应用外,近红外光谱在固体药剂的物理表征方面的应用还包括湿度、混合均匀性、密度、粘度、硬度及片剂镀膜的分析测定等。由于它是一种无损检测技术,因此用该方法分析过的样品可以继续进行其他分析测定,或包装后再销售。6. 2. 3 药物加工过程中的在线监控    随着药品工业现代化进程的加快及药物加工过程中生产效率的提高,药物的制备过程要求引入越来越多的自动化分析技术。在药物混合、加工、成型及包装等一系列过程的每一个环节均需进行质量监控。这就要求在每一步加工过程中都必须对所有组分进行全面的检测,各环节中任何不慎的操作

10、都可能会对后续环节产生严重的影响。传统的分析方法需要将部分样品取出后带到实验室进行分析,然后将信息反馈回生产车间控制加工过程,因此分析速度慢,且常常需要将加工过程停止下来,影响了整个生产线的生产效率。    一些固体药剂生产车间则将一整批粉末混合物或颗粒压片封入胶囊,然后随机抽取一些片剂或胶囊进行分析测定,如果这些样品被测定为不合格,则整批样品即报废,这将带来巨大的经济损失。由于近红外光谱仪具有体积小、分析速度快,受温度、压力和震动等外界因素影响小的特点,故可将其安装在药物生产流水线上,直接无损监测每一步加工过程中药物样品各个组分的化学含量和物理性质,以便及时发现问题,及时进行样品化学成分和物理性质的调整。这不仅避免了整批样品的损失,而且极大地提高了生产率。近红外光谱分析技术可以在几秒内完成一个片剂样品的扫描测定,因而它可以在很短的时间内对大量的片剂进行监测,从而保证整批产品的质量。此外近红外光谱分析技术还可以随时监测在加工过程中可能引入的各种污染。速度快及非破坏性的特点使其几乎不影响药物的生产速度,同时还能进行全面的质量监控。因此从20 世纪90 年代开始,近红外光谱分析技术在制药工业中已成为一种有效的