D二聚体在下肢深静脉血栓溶栓治疗中的指导作用

1、D-二聚体在深静脉血栓溶栓治疗中的指导作用任庆帅1,张小勤,孙建明,陈以宽2 （400010 重庆，重庆医科大学附属第二医院血管外科）摘要 目的 探讨D-二聚体在下肢深静脉血栓形成溶栓治疗中的指导作用。方法 回顾性分析我院2009年1月至2012年1月184例下肢深静脉血栓形成患者临床资料,分析血浆D-二聚体的变化与下肢深静脉血栓溶栓治疗效果之间的关系。结果请适当给出正文中较重要的数据，以使摘要更详实 首次应用尿激酶后D-二聚体较溶栓前有显著升高的患者,继续使用尿激酶,治疗效果较好;应用尿激酶后D-二聚体无显著增高的患者,继续使用尿激酶,远期疗效无显著优势。结论 对于下肢深静脉血栓形成的患者,

2、可通过监测D-二聚体水平评估溶栓治疗的必要性。关键词 下肢深静脉血栓形成；D-二聚体；溶栓治疗中图法分类号 文献标志码 AThe role of D-diamer in directing thrombolytic therapy of deep vein thrombosisRen Qingshuai, Zhang Xiaoqin, Sun Jianming, Chen Yikuan （The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing，400010，China）Abstract Objectiv

3、e: To explore the role of D-diamer in directing thrombolytic therapy of deep vein thrombosis. Methods: Retrospective analysis of clinical data was performed in 184 cases with deep venous thrombosis in our hospital from January 2009 to January 2012.The relationship was analysed between treatment effe

4、ct and the D-dimer level peri-thrombolysis. Result: When thrombolytic therapy continued, the treatment effect was better for DVT patients whose D-dimer was significantly increased after the initiating thrombolytic agents. However, no significant advantage was observed for patients whose D-dimer was

5、not increased significantly. Conclusion: D-dimer can be used to evaluate the necessity for thrombolytic therapy of patients with deep venous thrombosis.Key words Deep venous thrombosis, D-dimer, Thrombolytic therapy 请翻阅近年本刊，按要求补充基金项目及编号、通信作者英文信息，请与中文一致基金项目 国家自然科学基金（81270398）；重庆市卫生局 （2012-2-025） 通讯作者

6、 陈以宽，E-mail: cyikuan6688下肢深静脉血栓形成(lower extremity-DVT)是临床上常见的血管外科疾病,急性期可并发肺栓塞,严重者可导致患者死亡;慢性期则导致血栓形成后综合症(post-thrombosis syndrome, PTS),严重影响生活和工作能力。近年来,其发病率及致死率逐年增高,引起国内外学者的广泛重视。在临床工作中,及时、有效、合理地的治疗DVT显得十分的重要。深静脉血栓形成最主要的是抗凝治疗最主要的是抗凝,其次为溶栓治疗为其次。2012年美国胸科医师学会ACCP抗栓治疗指南(第9九版)中指出:抗凝治疗为强烈推荐,置管溶栓为普通推荐,系统溶栓为

7、一般建议1。临床上常用的溶栓药物如:尿激酶、链激酶、rt-PA等, 只对新鲜静脉血栓有效,静脉血栓的最终吸收、溶解主要是依赖于机体本身的慢性自然溶解机制2。溶栓可有显著增加抗凝治疗过程中的严重出血风险3-4,同时对预防PTS发生尚不明确。因此溶栓治疗对于下肢深静脉血栓形成患者治疗的必要性存在着一些争议3。血浆D-二聚体是交联纤维蛋白降解产物之一,为纤溶过程中特有的代谢物。D-二聚体对DVT的敏感性可达94%-%99%5。在DVT的患者,D-二聚体水平的高低可直接反映体内纤溶系统的状况6,但就我们所知目前未尚少见关于D-二聚体指导DVT溶栓治疗的相关报道。本研究 请翻阅本刊近年文献，简述本研究方

8、法、过程、结果及目的 1 材料与方法1.1 临床资料 回顾性分析我院2009年1月至2012年1月184例早期(包括急性期和亚急性期)下肢深静脉血栓形成患者临床资料,全部病例均为住院患者病人,治疗前血管彩色多普勒超声或静脉造影提示下肢深静脉血栓形成。临床症状出现在急性期(14 d天以内)138例,亚急性期(15-30 d天)46例;。男性97例,女性87例;年龄21-76岁,平均（42.2±0.5）（2176）岁;。左下肢157例,右下肢27例;。术后102例,产后23例,恶性肿瘤12例,应用止血药11例,无明显诱因26例。差10例？纳入标准:初次发病,无难控制高血压、，无严重肝肾功

9、能损害、，近期无出血疾病史及周内无手术史等抗凝溶栓禁忌,未采取置管溶栓及介入治疗的患者,发病前无患肢疼痛及行走困难，患者纤维蛋白原在治疗期间>1.0g/L7。1.2 分组各组年龄、性别等一般资料未交待？几组间可比性未交待？ 本组病例入院后立即查血浆D-二聚体并给予尿激酶4 000 U/kg,2 h小时内经足背静脉匀速泵入后,再次复查血浆D-二聚体:。A组:入院时D-二聚体即升高,复查后较之前再次增高者(增高幅度大于1倍)8。其中继续应用尿激酶者,归为A1组,共32例；停止使用尿激酶者归为A2组,共23例。B组:入院时D-二聚体增高,复查后较之前未再显著增高者。其中继续应用尿激酶者,归为B

10、1组,共31例;停止使用尿激酶者,归为B2组,共22例。C组:入院时D-二聚体无明显增高,复查后较之前有所增高者。其中继续应用尿激酶者,归为C1组,共16例；停止使用尿激酶者,归为C2组,共21例。D组:入院时D-二聚体无明显增高,复查后亦无增高者。其中继续应用尿激酶者,归为D1组,共21例；停止使用尿激酶者,归为D2组,共18例。1.3 血浆D-二聚体检测方法 全部患者病例分别于治疗前及应用尿激酶后抽取。1.8 mLl静脉血,用3.8%枸橼酸钠0.2 mLl抗凝,采用干式免疫散射色谱法(试剂盒由挪威安迅时特有限公司提供)。测定的正常值为<0.5 mgL。1.4 治疗方法 抗凝:低分子肝

11、素(速碧林)38 Uu/kg体重皮下注射,每天2两次(bid)，华法林首剂7.5 mg,维持量2.5 mg/d天,之后根据凝血酶原国际标准化比率(INR)调整剂量,直至INR在为2-3之间;溶栓:全部病例入院确诊后给与尿激酶4 000 U/kg体重,2 h小时内经足背静脉匀速泵入,A1、B1、C1、D1四组病例应用尿激酶1×104万U/(kg·d),持续3-7 d天;远期物理治疗:加压弹力袜和循环驱动治疗。1.5 监测指标 D-二聚体: D-二聚体显著升高指D-二聚体增高幅度大于1倍;APTT、pt-INR、Fg（Fib）、plt;监测患者有无严重出血并发症及肺栓塞。1.6

12、 疗效评估 门诊随访治疗1年后对患者进行的Villalta评分9。Villalta评分标准主要由症状及体征两部分组成,症状包括下肢的胀痛、挛缩、沉重感、瘙痒及感觉异常;体征包括:下肢水肿、潮红、皮肤色素沉着、浅静脉曲张、皮肤硬结、小腿挤压痛。每项03分。根据Villalta 评分的高低,分为4级,正常(04分),轻度(5-9分),中度(10-14分),重度(>15分)。如果患者存在下肢静脉性皮肤溃疡,也应归类在第四4级。Villalta评分大于5分者为存在PTS。1.7 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件， 对什么数据进行？c2检验。2 结果本组患者肺栓塞发生3例（A1组1例和B

13、1组2例）。患者无严重出血并发症发生，无死亡病例，未查见肝素诱导的血小板减少症。各组治疗后远期效果评价详见表14请合成1个表。表1、表3显示:首次应用尿激酶后D-二聚体水平较溶栓前显著升高的患者,继续应用尿激酶远期疗效较停用尿激酶的患者好。该类患者使用溶栓药物有显著优势。表2、表4显示:首次应用尿激酶后D-二聚体水平较溶栓前未显著升高的患者,继续应用尿激酶远期疗效较停用尿激酶的患者无显著差异。故该类患者继续使用溶栓药物无显著优势。表1 A组患者治疗效果比较 （%）组别n正常PTSA13228(84.4)4(15.6)A22315(73.9)8(26.1)c2=3.895，P<0.05表2

14、 B组患者治疗效果比较 （%）组别n正常PTSB13122(71)9(29)B22215(68.2)7(31.8)c2=0.047，P>0.05表3 C组患者治疗效果比较 （%）组别n正常PTSC11714(82.4)3(17.6)C220与正文描述不一致？10(50)10(50)c2=4.220，P<0.05表4 D组患者治疗效果比较 （%）组别n正常PTSD12113(61.9)8(38.1)D21810(55.6)8(44.4)c2=0.161，P>0.05A BA：治疗前；治疗6 d后图1 右下肢DVT患者溶栓治疗前后造影观察3 讨论下肢深静脉血栓形成(DVT)是血管

15、外科常见的疾病,其成因可归结为:静脉壁损伤、血流缓慢,以及血液高凝状态，。其最严重的并发症为致死性肺栓塞。随着DVT发病率的逐年增高,早期有效合理的治疗尤为关键。虽然目前ACCP指南将溶栓治疗定为2级普通推荐,但在国内,溶栓治疗在多数地区仍作为DVT的常规治疗10。但因其有较大的致出血风险,静脉再通率低,且远期预后缺乏有力的循证医学证据,因而,DVT患者病人是否需要常规溶栓治疗存在着一些争议3。而对于DVT患者治疗效果的评估,重要的一点是患者症状、体征的改善以及远期有无PTS发生。国际上评估PTS的评分系统较多,如Villalta评分、Ginsberg评分、Brandjes评分, 、Widme

16、r评分以及CEAP评分等。目前常用的评分系统为Villalta评分和CEAP评分。CEAP是为了获得所有慢性静脉疾病患者的疾病分类：包括临床症状（C）、病因（E）、解剖部位（A）和病理生理（P）,每项0-6 单位？。但CEAP用于评估PTS有一定困难14。首先，它涉及到字母组成，是无法量化的，使病人更难比较。第二，用于临床分类的标准不能随时间的变化而变化（。例如，一个活动性溃疡CEAP分期为C6，即便使溃疡愈合后，患者病人的CEAP评分仍不低于C5）。因此，CEAP不能作为一个理想的PTS评分，它只能观察治疗效果以及对病情严重程度进行分类,同时国际上还没有公认的CEAP分期,能够普遍的适用于P

17、TS疾病的诊断。而Villalta评分是专门针对PTS的疾病评分。患者病人若诊断为PTS,其Villalta评分需5分，,或存在静脉性溃疡。同时Villalta评分可以被用作长期随访病情的严重程度以及评估治疗效果。因此，, Villalta评分可以被视为判定PTS分期的“金标准”11。此外，,血管彩色多普勒超声及静脉造影也广泛应用到DVT治疗效果及PTS严重程度的评估。但血管多普勒超声仅能明确主干血管的通畅情况，,相对而言对明确已建立的侧支循环情况可能较差。而静脉造影虽能直观的显示主干血管的通畅情况、血流速度以及侧支循环的建立情况，,但其费用较高,，同时血管的通畅与否并不能完全评估患者的治疗效

18、果,，部分病人患者虽然血栓未完全溶解,，血管未实现再通,，但治疗后其临床症状得到显著改善,，对于这类患者，病人,并不能认为血栓未实现再通，,其治疗无效。因此,本研究我们依据Villalta评分,评估本文中各组疗效:其中A1组优于A2组,B1组、B2组疗效无显著差异,C1组优于C2组,D1组、D2组疗效无显著差异。通过分析A、C组结果，我们可以看出:首次应用尿激酶后D-二聚体较之前有显著升高的患者,继续使用尿激酶,会显著提高患者治疗效果;而B、D组结果说明:应用尿激酶后D-二聚体较之前无显著增高的患者,继续使用尿激酶,对患者疗效的提高无显著影响。国内外大量的文献报道证实,在人体内尿激酶等溶栓药物

19、只能溶解部分新鲜血栓,而静脉血栓的最终溶解依靠机体自身的纤溶机制2。此外纤溶机制在个体中可能存在着不同。在本研究A、C组中,我们显示发现，应用尿激酶后,血浆D-二聚体有显著增高,分析可能的原因是患者体内存在较多新鲜血栓和(或)自身纤溶机制相对不足,使用尿激酶溶栓可增强溶栓作用,提高治疗效果;相反,在B、D组别中,应用尿激酶后,血浆D-二聚体无显著升高,分析其原因可能是:1.尿激酶用量相对不足,但大剂量的应用尿激酶,会增加严重的出血风险,应在保证患者生命安全的情况下进行溶栓治疗;2.患者对尿激酶不敏感,在尿激酶治疗效果不佳的情况下使用其他溶栓药物,如rt-PA等,其血浆D-二聚体是否会显著升高尚

20、不明确;3.患者体内无新鲜血栓或患者机体自身的纤溶机制较健全,外源性溶栓药物的应用,并不能增加血栓的溶解,患者的临床疗效得不到进一步提高。图1显示右下肢深静脉血栓形成患者溶栓治疗前造影结果。该患者入院时D-二聚体0.3mg/L,首次应用尿激酶2小时后复查D-二聚体0.4mg/L,继续应用尿激酶溶栓6 d天后再次造影(如图2),其结果与溶栓治疗前比较血管未见明显再通。请移至“结果”中，作为典型病例介绍：患者性别、年龄、病情、治疗过程及随访情况，先正文叙述，再标引见图。分析其原因可能为患者闭塞血管两端血栓形成时间较久并已部分机化,溶栓治疗效果不显著。同时溶栓药物可能无法到达血栓内部,若该患者采取置

21、管溶栓治疗,其疗效可能较好。但对于像该例右下肢股浅静脉远端局限性血栓形成患者，置管溶栓是否需要安放下腔静脉滤器以及对于周围型DVT患者是否需要完全打通闭塞血管值得进一步探讨。此外,对溶栓治疗效果不满意的患者,探索新的溶栓治疗机制、采取新的溶栓治疗方案显得尤为重要。如国外学者Moldovan等认为单核细胞(包括血管内皮祖细胞)在血管形成、静脉血栓机化及再通中起重要作用,增加单核细胞或者内皮祖细胞能够加速血栓的再通12。我们之前的本课题组前期研究也发现,将干细胞移植到静脉血栓形成部位,同样会加速血栓溶解,实现血栓的再通2。综上所述,并不是所有对于下肢深静脉血栓形成患者,并不是所有人都需要进行溶栓治

22、疗,当应用溶栓药物无显著收益时,反而会增加严重的出血风险。在DVT治疗过程中,可以根据D-二聚体水平指导溶栓治疗,若应用溶栓药物后,D-二聚体显著升高或D-二聚体持续呈高水平状态(>2.0 mg/L)13,提示治疗时间或者溶栓药物用量不足,新鲜血栓未完全溶解,需继续溶栓治疗14。参考文献：参考文献注录格式不规范，务请翻阅近年本刊，按本刊格式每条修改。1 Douketis J D,et a1.Perioperative management of antithrombotic therapy:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombos

23、is,9th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012 Feb; 141(2 Suppl):e326S-50S.2 Yi-kuan Chen,et a1.Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor enhanced the resolution of venous thrombi.Journal of Vascular Surgery,2008,47(5):1058-1065

24、.3 Pernès J M, Auguste M, Kovarski S, ,et a1 Coppe G.Acute deep vein thrombosis and endovascular techniques: It is time for a new aggiornamento! Diagnostic and interventional imaging 2012 Oct; 93(10):725-33.4 Kim HS, Patra A, Paxton BE, Khan J, Streiff MB. Adjunctive percutaneous mechanical thr

25、ombectomy for lower extremity deep vein thrombosis: clinical and economic outcomes. J Vasc Interv Radiol 2006;17:1099104.5 RIGHINI M，PERRIERA，DE MOERLOOSE P, et a1.D-dimer for venous thromboembolism diagnosis:20 years later. JJ Thromb Haemost,2008,6(7):105910716 Verhovsek M, Douketis JD, Yi Q, Shriv

26、astava S, Tait RC, Baglin T, Poli D, Lim W.Systematic review: D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolism. Ann Intern Med. 2008 Oct 7;149(7):481-90, W94.7 第七届全国血栓与止血学术会议制定的几项诊断参考标准。溶栓治疗监测J.中华血液科杂志, 2000, 21:165- 197.8 Kunter, Erdogan, Ilvan, Ahmet et al. Effect of Corticosteroids on Hemostasis and Pulmonary Arterial Pressure during Chronic Obstructiv