Wnt与Notch信号通路的串话与肿瘤发生、发展的关系

1、第卷第期年月国际病理科学与临床杂志：与信号通路的串话与肿瘤发生、发展的关系赵渊源综述李春艳审校（中国医科大学级七年制；实验技术中心三部，沈阳）摘要】肿瘤是危害人类健康与生命的常见疾病之一，其发病机制至今尚未完全探明。与信号通路在生物体的生长发育中起着重要的调控作用，同时也都被证实与肿瘤相关。两条通路之间存在着许多直接或间接的串话。在肿瘤的发生发展中，二者问的相互作用取决于不同的组织背景，既可以表现为相互协同，也可以表现为相互拮抗。与信号通路的串话与肿瘤的关系，在基础与临床肿瘤研究中都具有重大意义。本文对两条信号通路的组成、作用机制、相互作用，以及其串话与肺癌、皮肤癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤等

2、肿瘤疾病间的关系进行了阐述与分析。关键词；串话；肿瘤：，（；，）。，；，（）：与信号通路是两条在多细胞动物中广泛存在且高度保守的信号转导通路。它们以不同的机制调控着诸多的生命过程，在细胞的增殖、分收稿日期：修回：期：作者简介：赵渊源，七年制学生，主要从事细胞信号转导的研究。通信作者：李春艳，：化，动物体的生长、发育中起着季要作用。许多研究已经证实这两条信号通路都与一些肿瘤疾病有关。近年来一些学者，发现：这两条通第期国际病理科学与临床杂志：第卷路在一些环节上存在直接或间接的相互作用。研究它们之间的串话与肿瘤的关系，对于我们揭示肿瘤发生、发展的分子生物学基础，为临床肿瘤治疗提供新的方法与途径，有着

3、重要的意义。本文就此作一综述。信号通路的组成及其效应信号通路的配体为蛋白，根据其诱导鼠类乳腺上皮细胞转化的能力，可以分为高转化型和低转化及无转化型两类。高转化型主要包括，及，低转化及无转化型主要包括，一及。信号通路的受体主要有卷曲蛋白（，）、低密度脂蛋白受体相关蛋白（，）、维甲酸相关孤儿受体（，）家族受体和酪氨酸激酶相关受体（，）家族受体四类。其中通常作为协同受体与共同发挥作用。在一些情况下，也可代替发挥此作用。信号通路的作用途径可分为经典途径和非经典途径两大类汹训。经典途径又称连环素蛋白（）途径。在经典途径中，蛋白（主要是等高转化型蛋白）结合于和协同受体，进而活化蓬乱蛋白（，）¨埘

4、瑚。活化的、通过抑制糖原合成酶激酶（，）、酪蛋白激酶（，）的磷酸化活性以及降解轴蛋白（）等多种机制引起降解复合体解聚，切断了磷酸化、泛素化以及被蛋白酶体降解的过程，进而导致在细胞质中的积累¨盈。可进入细胞核，与细胞因子（，）相互作用，调节靶基因的表达¨埘】。非经典信号途径中研究较多的是平面细胞的极性（，）途径和“途径。途径中，蛋白直接作用于受体，使活化，进而激活小三磷酸鸟苷酸酶和，以及它们下游的激酶和激酶洲。途径主要调节细胞的迁移与极性，与胚胎发育中细胞的汇聚延长（，）运动和原肠胚的形成密切相关汹。途径的主要过程为蛋白结合于受体，通过与三聚体蛋白的相互作用使细胞内浓度升高，

5、激活钙调蛋白依赖的蛋白激酶（，）和蛋白激酶（，），调节细胞的生命活动矧。途径多由等低转化型蛋白激活，也参与原肠胚的形成，并且对于途径起抑制作用。此外，一些研究表明，等蛋白可直接与及结合，分别起到活化经典途径，引起轴突排斥的效应和抑制，活化激酶，促进细胞运动的效应。信号通路的组成及其效应信号通路的配体统称为（果蝇中的和，线虫中的三种受体的缩写）蛋白，在人体内的种类包括，和旧。通路的受体为跨膜受体，分为细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域三部分¨。配体与受体通过细胞间直接的物理接触结合后，受体经过、两次断裂，其细胞内结构域（，）脱落并与结合蛋白（脊椎动物中的、果蝇中的及线虫中的等转录因

6、子的缩写）发生异二聚化，引起型碱性螺旋一环螺旋（，）家族转录因子多毛断裂促进因子（，）和相关阻遏蛋白（，）表达增多心引。和为转录抑制物，通过与特定的转录因子结合而抑制转录过程，调节特定基因的表达口。途径还存在不涉及和的依赖途径和非依赖途径。前者的直接目标包括细胞周期蛋白（）的编码基因和抑癌基因，而后者的具体功能尚不明确。一些研究【认为其与肌组织生成有关。与信号通路的串话与肿瘤发生、发展的关系许多文献。勉报道了与信号通路的串话。其中较为明确的机制主要有以下方面：（）蛋白可通过与一些亚型的受体结合调控下游，包括，在内的多种基因的表达，其中和基因可对通路自身进行调解¨引；（）可通过与的直接

7、作用拮抗通路口；（）可增加在一些启动子作用下的活化潜能一；（）可磷酸化，阻止其被蛋白酶体降解，延长其半衰期；（）可促进一些编码的基因的表达旧。除了通路间的直接交叉，它们之间还存第期赵渊源等：与信号通路的串话与肿瘤发生、发展的关系第卷在诸多的间接（例如两个通路中的一些途径都参与对和表达的调节）和机制未清的关联。在不同的组织背景中，与信号通路对肿瘤既可表现出促进作用，也可表现出抑制作用。两条通路之间既相互协同，也相互拮抗。肺癌通路调控着胚胎和成人肺的上皮、间质和血管的生长。而通路在调节肺部组织的正常分化中发挥重要作用，并维持部分基底细胞和细胞的未分化状态和增殖能力。两条通路的异常会引起肺部组织生长

8、、分化的失衡，与肺癌的发生紧密相关。与通路在非小细胞肺癌（，）与小细胞肺癌（，）中的表达水平迥异，效应亦不同。许多研究【表明：在细胞系中，经典信号转导途径的组分一，及的表达水平均明显上升，而其抑制物抑制因子（一，）、分泌型卷曲蛋白相关蛋白（，）、（）的表达下降一。这表明经典途径对于的发生起促进作用。除了经典途径以外，中其他途径如下：（）能通过依赖的过氧化物酶体使生物激活受体活化，抑制细胞系的生长，并且可能促进钙黏素（）介导的胞间连接而发挥抑癌作用。其表达在中下调¨，；（）阻断激酶被证实可以消除阻断引起的癌细胞凋亡，暗示激酶可能也存在抑癌作用怕；（）途径和途径可能与癌细胞的黏附性和转移

9、相关，。在细胞系中同样检测到，和的高表达，而缺失的胎儿，肺体积缩小，细胞明显减少；并且过表达的转基因鼠类肺部远端出现分化障碍，大量未分化细胞堆积怕。这些信息说明信号通路可以通过促进细胞增殖和抑制分化，促使肺癌的发生。在中，情况则完全不同。，及在中都呈现低表达，因为属于神经内分泌来源的肿瘤，其分化依赖转录因子人类同源体（，）。而信号通过抑制基因转录和促使泛素化和降解，阻止肺部组织向神经内分泌方向分化，抑制的发生。同时，还可以通过上调和基因的表达而使细胞系的细胞周期停留在期旧。尽管没有关于对抑制作用的报道，由于中样激酶（，）和染色体性别决定区相关的盒基因（，）产物等信号抑制物的过表达，通路也受到阻

10、断。综上可知，在中，与信号通路对癌症的发生起促进作用，而在中，两通路则同时被抑制，其中通路具有明确的抑癌功能。在肺癌发生、发展过程中，这两条信号通路间主要呈现出协同作用，但两通路间是否存在直接串话尚待进一步研究。皮肤癌等¨叫的研究表明：在正常皮肤组织中具有分裂功能的未分化基底细胞中可以检测到未被磷酸化的，而在已分化的皮肤上层细胞中有占绝对优势的受体表达，自由含量甚微。由此可以推测，在皮肤发育中，信号主要促进未成熟细胞的分裂增殖，而信号则主要促使细胞分化。研究¨刚还发现，小鼠表皮细胞中受体失活，可以导致上皮细胞异常增生，引发基底细胞癌样的肿瘤。在受体失活的细胞中，未被磷酸化的

11、含量明显增高，而向这种细胞重新导入，可以使含量恢复正常。等皑刊的研究揭示了信号对于的调节作用机制：在皮肤角质细胞中，通路能够上调基因的表达，而蛋白可以与转录因子共同作用于基因的启动子，抑制基因表达，进而下调蛋白的合成。如前文所述，在缺少信号的条件下，形成降解复合体而降解失活。从以上研究中可以看出，在皮肤癌的发病中，通路为抑癌作用，而通路呈促癌作用。通过两通路间的间接串话，通路对通路发挥着拮抗作用。乳腺癌在对于乳腺癌的研究中，与通常被认为是苇要的原癌基因。一些逆转录病毒基因的插入可以使原本活性较低的基因发生转化而激活，表达出相应受体的细胞内结构域，进而诱导正常细胞向肿瘤细胞转化一引。有学者推测，

12、其致癌作用主要在于抑制了乳腺上皮细胞的正常分化。第期国际病理科学与临床杂志：第卷还有研¨¨究显示的致癌作用与活化有关。另外一些研究揭示了信号通路的致癌作用¨：（）持续增加基因的表达可引起鼠乳腺增生，形成乳腺肿瘤；（）异常活化的信号通路可诱导乳腺干细胞和祖细胞分化成癌细胞；（）干扰信号通路可以降低乳腺癌细胞株的增殖和存活能力。等发现：诱导人类乳腺上皮细胞（，）发生转化的过程可以被通路抑制物分泌型（，）所阻断，证明在中的致癌作用是依赖的；同时，不给与刺激而通过导入特定基因使其表达细胞内结构域的虽然可以从正常细胞中脱离并形成肿瘤细胞式的球形集落，但无法大量增殖并形成肿瘤

13、。以上证据表明，与信号通路共同促进了乳腺癌的发生。在此过程中，两条通路间的串话起着重要作用。白血病与信号在造血系统与免疫系统发育中起着关键作用。两者都具有维持造血干细胞增殖潜能的功效。还可促使造血干细胞向细胞方向分化，并促进外周细胞和脾边缘区细胞的分化与成熟闭。而树突细胞（，）的分化，依赖于通路与通路的直接串话。通过活化一些的表达而激活信号，使其作为信号的下游通路发挥促进分化的效应。在不同类型白血病的发生中，和信号通路亦起到莺要作用。研究已经证实，信号与急性淋巴细胞型白血病（，）的发病有关。在中，通路可以促进、活化细胞核因子（，）、基因结合核因子（，）的作用，而下调，及的表达，进而促进肿瘤细胞

14、的增殖汹】。相反，在淋巴细胞型白血病中表达常受到抑制。这可能与信号促进造血干细胞分化为细胞，而抑制其分化为细胞有关。研究¨还发现：的过量表达可以通过上调视网膜母细胞瘤（，）蛋白的表达而抑制慢性粒细胞白血病（，）细胞系的生长。途径的活化则被证实可以促进中肿瘤细胞的自我更新【，证明信号通路亦与白血病有关。在的发病中，与信号通路可能存在着直接或间接的相互拮抗作用。黑色素瘤与信号通路的共同作用与黑色素瘤的发生发展密切相关。在黑色素瘤细胞中可以检测到多种蛋白、及受体等含量的上调¨。黑色素细胞发育自神经嵴¨。经典信号中的可以通过对位于其下游的艮相关转录因子（，）的调节促使神经

15、嵴中的前体细胞向黑色素母细胞分化，而信号则阻止黑色素母细胞的进一步分化并促进其增殖¨。两者的共同作用促进了不成熟黑色素细胞生成与堆积，在黑色素瘤的发生的初始阶段至关重要。等¨纠研究发现：在原发性的黑色素瘤细胞系中，活化受体可增强的稳定性，进而通过经典途径显著增加细胞增殖活性。与通路间的这种直接串话具有阶段特异性，不能在正常黑色素细胞和黑色素瘤转移病灶中观测到。此外，一些研究证实信号可以通过增加一钙黏素（）的表达而促进黑色素瘤发病中以钙黏素被一钙黏素取代为特点的钙黏素转换（）过程，增进早期肿瘤细胞的生存能力【引。还有研究发现，在高侵袭性的黑色素瘤中表达升高，而在低侵袭性黑色素

16、瘤及良性色素痣中没有此现象。在黑色素瘤细胞中的作用可能是通过途径及途径活化在黑色素瘤侵袭转移中有着重要作用的，等分子而增强肿瘤的侵袭性。因此，与信号通路在黑色素瘤形成、生长、转移的过程中存在着复杂的直接和问接的串话，起到了协同促癌的作用。结语与信号通路间的相互作用对肿瘤发生、发展的影响十分复杂。其具体效应主要取决于特定的组织背景。在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多数恶性肿瘤中，两通路表现出协同作用，常常共同促进肿瘤的发生；而在皮肤癌等一些肿瘤中，二者亦可表现为相瓦拮抗。目前两条信号转导通路对于肿瘤的影响，已有相当成熟的研究，但对于它们之间串话与肿瘤关系的针对性研究尚较为缺乏。一些已经确认存在的串话机制尚待探索。两条通路的相互作用，第期赵渊源，等：与信号通路的串话与肿瘤发生、发展的关系第卷揭示着肿瘤生命过程中不为人知的关键机制。利用或阻断其相互作用，可能为肿瘤的临床治疗开辟新的途径。与信号通路间的串话，必将成为基础与临床肿瘤研究中新的热点。参考文献于晓敏，王辰，王军信号通路的生物学效应及其与肺部疾病的关系首都医科大学学报，。（）：，（）：