罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成

1、罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成周海洋 翟海民 陈明强(山东齐都药业有限公司, 山东淄博 255400)摘要: 以3,4一二羟基苯甲醛为原料，与Boc酸酐和氯甲基环丙烷反应后得到3-环丙基甲氧基-4-Boc-苯甲醛，脱掉Boc后再与二氟一氯甲烷醚化制得罗氟司特的中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，总收率约62.3%。关键词: 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；罗氟司特；中间体；合成中图分类号: 文献标志码: A 文章编号:Synthesis of Roflumilast Intermediates3-Cyclopropylmethoxy-4-diflu

2、oromethoxybenzaldehydeZHOU Haiyang, ZHAI Haimin, CHEN Minqiang(Shandong QiDu Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zibo 255400)ABSTRACT: 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde, the intermediate of roflumilast, was synthesized from dihydroxybenzaldehyde via reaction with tert-butyl dicarbamate and chlo

3、romethylcyclopropane to give 3-cyclopropylmethoxy-4-tert-butoxycarbonyloxy- benzaldehyde, followed by removal of the tert-butyl carbamate and etherification with chlorodifluoromethane with an overall yield of about 62.3%.Key Words: 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde; roflumilast; int

4、ermediate; synthesis3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（1）是罗氟司特（roflumilast）的关键中间体，后者是由德国Altana公司开发的磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，主要用于慢性阻塞性肺病（COPD）的治疗。1,2（1）的合成已有文献报道，多以3,4-二羟基苯甲醛（2）为原料依次与氯甲基环丙烷3（或溴甲基环丙烷4）和二氟一氯甲烷醚化直接制得，共两步反应。二氟一氯甲烷为气体，对其采用直接通入反应体系的方式进行生产，难以定量，导致大量的副产物即3,4-二（二氟甲氧基）苯甲醛生成，从而使得1的收率较低，并难以纯化。本研究进行了改进，以（2）为原料，经Boc保护4号位

5、上的羟基制得3-羟基-4-Boc-苯甲醛（3）。碱性条件下，3与氯，4脱Boc后制得4-羟基-3-环丙基甲基环丙烷醚化得到3-环丙基甲氧基-4-Boc-苯甲醛（4），再与二氟一氯甲烷醚化得到（1）。改进后的工艺总收率提高到62%以甲氧基苯甲醛（5）上。由于Boc酸酐市场价格不高，以及易引入、易脱除的特点，使得改进工艺更具优势。(1)的合成路线见图1。图1 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成实验部分3-羟基-4-Boc-苯甲醛 （3）将3,4-二羟基苯甲醛（13.81g， 100mmol）溶于300ml二氯甲烷中，搅拌使溶解，加入4-二甲氨基吡啶（1.22g， 10mmol），后分批加

6、入二碳酸二叔丁酯（21.83g，100mmol），室温下反应5h。体系减压蒸馏至干。残余物不经纯化，直接用于下一步。3-环丙基甲氧基-4-Boc-苯甲醛（4）将上步所得的3、无水碳酸钾（27.60g，200mol）和氯甲基环丙烷（13.58g，150mmol）加入DMF（160ml）中，加热至 90左右搅拌反应3h，抽滤，滤液减压浓缩，残余物溶于160ml二氯甲烷中，依次用1N HCl（40ml）、纯净水（50mlX2）和饱和食盐水（60ml）洗涤。溶剂减压蒸馏，残余物用石油醚-乙酸乙酯（5:1）重结晶，得类白色固体（25.46g，收率87.20%）。1HNMR（400MHZ，DMSO-d6）

7、：0.350.37(m，2H，CH2CH2CH),0.570.59(m，2H，CH2CH2CH), 1.28(m，1H, CH), 1.54（s，9H，t-Bu），3.90（d，J=6.9Hz，2H，CHCH2O),7.20(d,J=7.4Hz，1H，Ar-H), 7.66(1H, Ar-H),7.797.81(1H,Ar-H)，9.91（s，1H, CHO)。4-羟基-3-环丙基甲氧基苯甲醛（5）将上步所得4溶于溶于二氯甲烷（200ml）中，持续通入HCl气体，室温搅拌反应5h。体系用饱和碳酸氢钠溶液溶剂洗至中性，并依次用纯净水（30mlx2）、饱和食盐水（40ml洗涤），无水硫酸钠干燥后溶

8、剂浓缩至干，残余物直接用于下一步。3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（1）将上步所得5和无水碳酸钾加至DMF（100ml）中。搅拌30min后，加热至60并通入二氟一氯甲烷8h后继续同温反应20h。抽滤，溶剂减压蒸馏至干，残余物中加入2M NaOH（65ml）溶液中，二氯甲烷提取，合并有机层并水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得淡黄色液体，减压浓缩得纯品（15.10g， 收率71.5%）。纯度99.1% HPLC归一化法: 色谱柱Hedera ODS-2 柱(4.6 mm x 150mm, 5um); 流动相乙睛一水(2 : 1) ; 检测波长220 nm; 柱温25; 流速1.0 ml/mi

9、n。ESI-MS(m/z): 243 M+H; 1HNMR (400MHz, CDCl3) ：0.340.36 (m, 2H, CH2CH2CH ), 0.6 20.68(m, 2H, CH2CH2CH) , 1.28 (m, 1H, CH), 3.90 (d, J=6.9Hz, 2H, CHCH2O), 6.71 (t, 1H, J=75.0 Hz, CHF2), 7.18 (d, J=7.4Hz, 1H, Ar-H), 7.627.64(m, 2H, Ar-H)。参考文献：1 冯波. 第二代PDE4抑制剂Roflumilast J. 药学进展, 2002, 26 (2): 121-122.2 冯桂山, 宋宁, 段争, 等. 罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病药理作用的临床前研究现况J. 临床荟萃, 2011, 26(4): 363-366.3 Bose P, Sachdeva YP, Rathore RS, et al. Process for