白细胞介素6及其受体在前列腺癌方面的研究进展

1、白细胞介素6及其受体在前列腺癌方面的研究进展白细胞介素6(Interleukin-6，IL-6)是近年来研究较多的一种细胞因子。研究发现，它与多发性骨髓瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卡波肉瘤及某些T细胞和B细胞淋巴瘤关系密切，是上述肿瘤的自分泌生长因子1。IL-6及其受体IL-6R与前列腺癌(PCa)的关系亦引起了人们的关注。现综述如下。1IL-6及IL-6R的生物学特性IL-6是一种多效性细胞因子，是细胞因子网络中的关键成分。它是一种非特异性免疫效应物质，在宿主免疫防御中起重要作用。机体的淋巴和非淋巴组织细胞均可成组表达IL-6和/或在不同刺激条件下反应性分泌IL-6。IL-6有促进T细胞增殖和激活

2、T细胞的细胞毒作用，能诱导B细胞增殖、分化，促进单核细胞的分化，增强人类自然杀伤细胞活性，促进肝细胞合成血浆蛋白及促进血细胞生成27。IL-6与多种肿瘤发生发展关系密切，它可通过干预细胞的粘附性和活动力、血栓形成、肿瘤特异性抗原的表达及肿瘤细胞的增殖，从而影响肿瘤的进展。IL-6可以促进或抑制肿瘤细胞增殖，这取决于肿瘤细胞的类型及其表面存在或缺乏IL-6R8。IL-6的多种生物学功能由位于细胞表面的IL-6R及其信号转导系统所介导。IL-6R是一条含有配体结合区的糖蛋白链，分子量为80 000，信号转导系统则是一条130 000的糖蛋白链即gp130。关于IL-6介导的信号传导机制目前尚未阐清

3、，推测IL-6与IL-6R结合后诱导后者的构象变化，暴露出某些决定簇，由gp130分子识别，引起gp130分子构象改变，进一步传导IL-6信号，产生生物学效应。2PCa细胞表面IL-6R的表达及IL-6的产生Siegall等9指出：3种人类PCa细胞系PC-3、DU-145和LNCaP均对IL-6PE66由IL-6和假单孢菌属外毒素(PE)构成的保留受体结合区的嵌合毒素敏感，当加有过量IL-6时IL-6PE66对PCa细胞的毒性完全被阻断，提示3种PCa细胞表面存在IL-6R。作者还通过对3种PCa细胞系的培养上清用IL-6依赖细胞株进行生物活性检测，证明3种细胞株均能产生IL-6。1995年

4、Borsellino等1采用ELISA法，也证实了PC-3和DU-145细胞系可持续产生IL-6。Siegsmund等10用斑点印迹分子生物学技术从mRNA分子水平上分析了PCa细胞的IL-6R mRNA表达情况，发现全部(17/17)患者PCa细胞均有IL-6R mRNA的过表达，而在1例对照的正常前列腺组织细胞表面IL-6R mRNA则未达到检测水平。为了排除IL-6R数目增多由PCa组织中的炎症细胞和基质细胞表达引起的可能，作者对3种PCa细胞系IL-6R mRNA进行检测，结果斑点杂交未能测出，而更为敏感的PCR技术则可检测到IL-6R mRNA的表达。反转录PCR方法同样证实PC-3

5、和DU-145细胞系IL-6R mRNA的表达4。以上资料提示，IL-6和IL-6R所构成的自分泌环路在人类PCa发生发展中可能起主要作用，即类似骨髓瘤和肾细胞癌等的自分泌环路而参与了前列腺癌的增殖过程。临床上发现PCa容易转移到淋巴结、骨和肝脏等IL-6比较丰富的组织，似乎进一步提示了IL-6对刺激PCa细胞生长有重要作用。3IL-6与PCa预后的关系Twillie等11比较高、低水平IL-6两组PCa患者发现，血浆IL-6水平升高与患者红细胞压积、血红蛋白及血浆胆固醇下降有关(P0.05)，同时，在无发热和感染情况下，白细胞计数及乳酸脱氢酶(LDH)升高亦与IL-6水平升高有关。高水平IL

6、-6的PCa患者血清胆固醇降低提示这些患者肝脏合成功能不良。从生物化学角度来说，癌性恶病质为脂肪的加速丢失，这在一定程度上与低胆固醇血症有关。IL-6引起剂量依赖的人肝脏分泌胆固醇减少是癌性恶病质生理学的一部分12，而血清LDH水平的升高、胆固醇水平的降低和贫血已被充分证实与其它疾病的不良预后有关。临床上，多数PCa患者症状恶化直至死亡是以恶病质、无力、无反应性、骨痛、一般情况减退为标记的，缺乏重要内脏器官系统的参与。推测IL-6通过介导癌性恶病质而在PCa预后中起关键作用。4IL-6和IL-6R对PCa的治疗作用目前对转移性PCa有多种治疗方式，但没有任何一种治疗可以明显延缓肿瘤进展。由于I

7、L-6和IL-6R的多种生物学效应及其与PCa的特殊关系，其在PCa治疗方面的作用引起了人们的重视。IL-6在体外促进PCa细胞增殖，阻碍由细胞毒物质介导的细胞凋亡，还可通过介导癌性恶病质而影响PCa预后，因而可考虑应用抗IL-6抗体或抗IL-6R抗体治疗PCa。IL-6与IL-6R结合可封闭IL-6对瘤细胞的作用，抗IL-6单抗MH166和抗IL-6R单抗PM1已被证明具有中和IL-6的促杂交瘤/浆细胞瘤的生长作用。在接种骨髓瘤细胞系S6B45的SCID小鼠模型上也证明了上述两种单抗能有效抑制瘤细胞的生长。Borsellino等1报道抗IL-6抗体可使PCa细胞系PC-3和DU-145生长受

8、抑，且呈剂量依赖关系。抗IL-6R单抗的优点在于它可以封闭靶细胞，故使用剂量比抗IL-6抗体要低。Siegall等9研制出针对IL-6R的导向嵌合毒素IL-6PE40和IL-6PE66，保留了IL-6的受体结合区和绿脓杆菌外毒素的毒性基因部分，因而能特异地杀伤表达有IL-6R的靶细胞，包括PCa细胞。除此之外，另一种阻断剂可溶性gp130(sgp130)也能起到抗IL-6的作用。gp130是IL-6信号传导所必需的一种膜结合型蛋白分子，而游离在血液中的sgp130与IL-6和IL-6R复合物结合，却无传递信号的功能，sgp130还可竞争结合在膜上的IL-6分子上，因而从不同环节上阻断IL-6的

9、作用。近年来有报道内源性IL-6是化疗药物CDDP和VP-16介导的对PCa细胞系细胞毒作用的耐药因子，并指出用抗IL-6抗体处理PCa细胞后协同增强CDDP和VP-16的细胞毒作用1。另有报道重组肿瘤坏死因子(rTNF)对激素非依赖型PCa细胞系PC-3和JCA-1缺乏抗增殖作用并非由于上述细胞系不能表达肿瘤坏死因子(TNF)受体，而是由于TNF处理后PC-3和JCA-1细胞系IL-6表达增强之故。因此，推测抗IL-6抗体联合化疗药物或细胞因子治疗PCa可能有广阔前景。一方面抗IL-6抗体增强化疗药物或细胞因子对肿瘤细胞的杀伤效应，另一方面可减少抗IL-6抗体、化疗药物或细胞因子的用药剂量，

10、减轻药物毒副作用，减少PCa对药物的耐受性，并可减轻患者经济负担。另一种完全相反的看法是：虽然报道IL-6在体外实验中可能作为PCa的自分泌生长因子，但体内癌细胞的生长受多方面因素影响，体内应用重组IL-6治疗进展期PCa是否会促进原发或转移病灶中癌细胞生长仍无充分证据。IL-6是细胞因子网络中的重要成分，近几年研究证实，IL-6可通过多种途径直接或间接产生抑癌或杀癌物质，是继白细胞介素2、干扰素(IFN)、TNF等后的又一重要生物反应调节剂。Porgator等13指出，IL-6基因转染的肿瘤细胞在动物体内表现为生长静息状态，而且可使实验鼠对未转染IL-6基因的亲代肿瘤细胞产生免疫防御反应。I

11、L-6还可对多种人类肿瘤细胞系或实验鼠体内的瘤结节产生直接的抗增殖作用14。由此可见，IL-6在宿主抗肿瘤免疫应答中具有重要意义。另有报道IL-2对大鼠PCa(Dunning R322)有抑制作用，机理可能为IL-2通过机体特殊免疫作用于肿瘤，减缓肿瘤的生长。IL-6可诱导T淋巴细胞表面的IL-2受体P55链的表达，并可协同IL-2增强T淋巴细胞的细胞毒性15。提示IL-2联合IL-6对治疗PCa可能有一定疗效。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是继LAK后又一新型抗瘤效应细胞，它具有特异、高效的杀瘤效应。Lee报道rIL-6不但可协同IL-2促进源自肾细胞癌的TIL增殖，还可增强TIL针对自身非肾肿

12、瘤的非特异性细胞毒性，似乎提示IL-2联合IL-6和源自PCa的TIL用于治疗PCa将有较好疗效16。有关IL-6和IL-6R与PCa发生发展及预后关系仍需进一步深入研究，虽然IL-6和IL-6R在PCa免疫治疗中的作用仍处在初步实验阶段，但它已为PCa治疗的研究提供了新途径。 *?审校者作者单位：同济医科大学附属协和医院泌尿外科(武汉，430022)参考文献1Borsellino B,Belldegrun A,Bonavida B.Endoge-nous interleukin 6 is a resistance factor for cis- Diamminedichloroplatinu

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