浅论中医药抗乙肝病毒的研究进展

1、浅论中医药抗乙肝病毒的研究进展         【关键词】  医学，中国传统;肝炎病毒，乙型乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染至今仍是世界性的医学难题，它是嗜肝HBV引起的一种高发病率、高病死率的传染病。据统计，目前全世界大约有20亿人感染过HBV，其中约有3.5亿人是HBV携带者1。在我国约有1.2亿HBV携带者，每年有3050万人死于HBV引起的肝硬化或肝癌。因此，抗HBV药物研究一直是防治乙型病毒性肝炎(乙肝)的重点。中国传统医药博大精深，一些单味中药和中药复方治疗HBV

2、感染疗效肯定，且毒副作用轻，是亟待开发的理想药物。笔者就近年来中医药抗HBV的研究进展作一综述。1现代医学对HBV感染的认识HBV属嗜肝DNA病毒科，为环状部分双链DNA分子。HBV侵入人体后，首先与肝细胞膜上的受体羧基肽酶D结合，脱去外膜穿入肝细胞质内，然后再经衣壳蛋白的磷酸化而脱去衣壳，部分双链环状HBV-DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)，然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有BV-DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组

3、RNA。前基因组RNA进入肝细胞质，再次作为模板，在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA;再以负链DNA作为模板，在HBV-DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA 并继续复制，cccDNA 半衰期长，很难从体内彻底清除。2中医学对HBV感染的认识祖国医学中虽无“病毒性肝炎”的病名，但有关黄疸、胁痛、积聚、鼓胀、肝瘟等病症的记载与乙肝发病颇相似，现代的中医认为乙肝更近似于传统医学记载的“肝瘟”。有关“肝瘟”的记载始于内经，突出于明末清初的温病学家吴又可的瘟疫论，

4、他在该书中指出“夫瘟疫之为病，非风非寒非暑非湿，乃天地间别有一种异气所感”，“无形可求，无象可见，况无声，复无臭”，“大约病遍于一方，延门合户，众人相同”。该论述与现代医学中HBV的传染性特异的嗜肝性相符，故而不少医家认为乙肝的根本原因是感染某种专一的瘟疫毒邪，又兼夹其他邪气如湿热瘀等相挟为患。周仲瑛等认为湿热疫毒是乙肝致病的主要原因，痰浊瘀血是乙肝发病后的病理产物，湿、热、毒、痰、瘀则贯穿乙肝发病的始终。苏和平认为HBV是一种嗜肝湿热病毒，常犯肝并累及脾、胃、肾，其病机特性主要体现在传染流行性、定量性、择位性、酿湿性、化火性、伤阴性、出血性、变异性、免疫性，从而导致肝疏泄失常，脾胃运化失常而

5、出现一系列肝郁脾虚症状。梁秉中等认为HBV的病机是湿热疫毒蕴伏肝脏，肝脾肾亏虚，二者互为因果，影响疾病的发展变化与转归。3抗HBV的中医药临床研究成果3.1.1叶下珠属植物叶下珠为大戟科叶下珠属植物，全草入药，有平肝清热、利水解毒之功效，主治肠炎、痢疾、传染性肝炎、尿路感染等。张学文选用叶下珠、贯众、茵陈、板蓝根等清热解毒;配伍黄芪、灵芝以扶正固本;丹参、山楂以活血化瘀，清热解毒;白芍、五味子柔肝、敛肝，从而使正气复、瘀毒祛，肝气舒，脾气调。在临床治疗乙肝多例常获得较好疗效。张大志等 应用HepG2.2.15细胞株体外试验发现四川产的叶下珠在100g/ml和150g/ml时抑制HBeAg表达的

6、作用最强。彭立生等10应用HepG2.2.15细胞及建立HepG2、HepG2X-HIV-1-LTR-luciferase细胞系进行体外实验发现，叶下珠不仅对全基因的HBV有抑制作用，还可能直接对X基因表达有抑制作用。张淑玲等11报道，叶下珠片和至灵胶囊联合治疗能降低慢性HBV携带者HBV DNA水平，具有一定的HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率，在观察的158例HBV携带者中，用叶下珠片和至灵胶囊联合治疗12周后，治疗组和空白对照组携带者HBV DNA分别为27.5%和51.3%(P0.05)，HBeAg阴转率分别为13.75%和3.85%(P0.05)，HBeAg血清学转换率分别为7

7、.50%和1.28%(P0.05)。程延安等12在比较140例叶下珠治疗组和52例阿德福韦酯对照组患者抗病毒治疗慢乙肝疗效时发现，叶下珠对慢乙肝患者抗病毒治疗有效，叶下珠治疗有效的患者，HBeAg阳性阴转率、HBV DNA阴转率高，停药后病毒反弹率、复发率低，远期疗效好。苦参素是从中药苦豆子及苦参的根中提取的一种生物碱，其中98%以上为氧化苦参碱，具有明显抑制HBV复制和保护肝细胞的作用。顾锡炳等13报道，苦参素能提高慢性乙型肝炎(CHB)患者CD3+、CD4+和CTL细胞水平，并显着提高CHB患者的抗病毒应答率。66例CHB患者用苦参素治疗3个月后，CD3+、CD4+和CTL细胞水平分别为：

8、(72.47±5.14)%、(37.81±5.04)%和(21.46±4.53)%，均较治疗前(68.85±7.31)%、(33.61±7.33)%和(18.11±5.21%)升高，其HBV DNA和HBeAg阴转率也高于对照组。在我国，现在仍广泛地应用脱氧核苷类药物进行慢性乙型病毒性肝炎(慢乙肝)的抗病毒治疗，但部分慢乙肝患者在长期治疗过程中出现HBV-NDA聚合酶活性区发生变异(即YMDD变)，而一旦出现YMDD变异，HBV对脱氧核苷类药物的疗效就会明显下降，使治疗失败，用苦参素治疗YMDD变异的慢乙肝患者，疗效显着。葛罡等141

9、6的临床治疗结果显示，苦参素治疗YMDD变异的HBeAg阳性CHB患者与未经抗病毒治疗的CHB患者临床疗效相似，YMDD变异不影响苦参素的临床疗效。由此认为苦参素有可能成为拉米夫定治疗CHB出现YMDD变异的替代治疗药物，苦参素联合丹参、阿德福韦酯等药物治疗慢乙肝的效果显着，值得临床借鉴。多糖类包括猪苓多糖、芦荟多糖等多糖类化合物。目前业内对猪苓多糖的使用较为活跃，猪苓多糖是从中药猪苓中提取的多糖物质，可提高细胞免疫功能。刘力锋17认为猪苓多糖联合乙肝疫苗治疗CHB疗效肯定，是有效治疗CHB的方法之一，在入选治疗的128例CHB中，其临床症状缓解率为87.2%，肝功能复常率为84.1%，HBs

10、Ag阴转率为11.3%，HBeAg阴转率为43.1%。猪苓多糖联合阿德福韦酯能抑制HBV病毒复制，治疗CHB安全有效，秦如松等18的研究结果表明，猪苓多糖联合阿德福韦酯治疗，其丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(T-BiL)复常率及HBV-DNA转阴率均高于阿德福韦酯单药治疗，但差异无显着性(P0.05);两药物联合使用，其治疗总有效率为90.0%，而阿德福韦酯单药治疗有效率为67.5%，两者差异有显着性(P0.05)。甘草又名甜菜，是一种豆科植物，在我国和日本被广泛用于病毒性肝炎的治疗，其有效成分主要是甘草甜素和甘草次酸。现代药理研究证实，甘草甜素具有对抗HBV的作用，其机制主要是甘草甜素

11、通过改变细胞膜通透性阻止病毒进入肝细胞而达到抗病毒的作用，甘草甜素还可增强刀豆A诱导的人末梢血淋巴细胞和NK细胞产生-干扰素的能力，并增强天然杀伤细胞的活性、保护肝细胞和溶体膜。陈敏等19的研究结果显示，复方甘草酸苷与阿德福韦酯联合应用，在治疗慢乙肝时有协同作用，特别是可克服阿德福韦酯起效相对较慢的缺点，能较快地抑制病毒复制，保肝降酶，值得临床推广应用。吴贻琛等20观察了81例给予异甘草酸镁注射液150mg加入5%葡萄糖注射液及65例给予复方甘草酸苷注射液80ml加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/日，治疗4周后的疗效情况。结果显示，两观察组患者的症状、体征均有明显改善;异甘草酸镁注射液组A

12、LT、AST、TBIL复常率分别为92.6%、88.9%和87.7%，复方甘草酸苷注射液组则分别为90.8%、86.2%和83.1%，两组差异无显着性。说明异甘草酸镁注射液可明显改善慢乙肝患者的临床症状和肝功能指标，临床应用安全有效。青蒿琥酯具有多重药效作用，其在抗菌、抗肿瘤、抗肝纤维化方面均有建树，目前也有报道，青蒿琥酯对HepG2.2.15细胞HBsAg和HBeAg的分泌及HBV-DNA复制具有抑制功能，并具有诱导HepG2.2.15细胞凋亡的作用21;三叶青乙酸乙酯部位对乙肝病毒具有较强活性，能明显降低HBV的DNA复制水平，其IC50值为1.348.6mg/L，可使细胞上清液中HBV-

13、DNA的拷贝数降低(P0.01)，对HBV DNA具有显着的抑制作用，即在病毒复制水平抑制了HBV的合成，且随着药物浓度和作用时间的增加，其抑制作用逐渐增强，呈现一个明显的量效和时效反应关系22。3.2.1传统汤剂小柴胡汤是中药方剂中治疗病毒性肝炎利用率最高的方剂之一。慢性活动型乙肝，中医辨证：肝郁脾虚，湿热瘀阻;治当疏肝健脾、清热化湿、活血解毒，方以小柴胡汤加味，疗效显着23。茵陈蒿汤是治疗慢乙肝黄疸型常用汤剂，它能明显改善肝功能和临床症状，缩短病程，且无毒副作用。茵陈蒿汤中主要药物有茵陈、大黄、栀子。药理研究证实，本品能抑制体温调节中枢而退热，能增强胆汁分泌而利胆，能降低血清的胆红素和转氨

14、酶;为此在西医常规治疗的基础上加以中医药辨证施治是治疗慢乙肝黄疸型行之有效的方法24。         现代制剂多为胶囊剂型，因其携带方便，有效成分浓缩、易于保存等优点，倍受临床医师推崇，虽药价较贵，但深得患者青睐。丹参强肝胶囊是其中的代表，它对湿热毒瘀、气血亏虚型HBV、早期肝硬化患者，能够明显改善其主要症状与体征，促进肝功能的恢复，阻止肝纤维化的发展。该胶囊由丹参、板蓝根、当归、白术、郁金、黄芪、醋鳖甲、桃仁、鸡血藤、制何首乌、片姜黄、黄精、白芍、茯苓、黄柏、木香、甘草等方药提炼而成，方中多味活血软化药物可促进

15、纤维化降解与吸收、抑制纤维化的发生与发展，同时增强机体免疫力，促进白蛋白的生成，以及降酶、改善肝脏血流量，同时还有一定的抑制乙肝病毒复制之功效25。复方柴胡疏肝胶囊也是倍受患者接受的治疗肝炎药型，它由柴胡、白芍、白术、丹参、郁金、赤芍、枳壳、茯苓、薏苡仁、虎杖、白花蛇舌草提炼而成，具有疏肝理气、活血化瘀、健脾除湿、清热解毒等功效，对治疗慢乙肝具有较好的临床疗效26。丹芪活肝胶囊是另一治疗HBV的现代制剂，它可有效地改善慢乙肝患者血液高黏状态，改善肝微循环，具有一定的活血化瘀作用，从而阻断或逆转了肝微循环障碍，阻断或逆转了肝细胞变性坏死炎症肝纤维化或肝硬化这一病理发展过程，发挥了良好的抗肝纤维化

16、作用27。4结语HBV已蔓延了几个世纪，从中医、西医及两者结合的方向探索抗病毒治疗均取得了不俗的进展，但距离病毒完全清除的目标还有漫长的路要走。我国中草药资源丰富，中医药理论博大精深，在防治HBV方面积累了丰富的经验，中医药因其不良反应较小，用药原则讲究整体调节，药物作用方式可为单味发挥或多味联合作用，剂型可为本草煎剂或浓本方乃至胶囊，价格比西药低廉等优势，受各阶层患者广泛选用，药物开发前景广阔，但疗效良好的抗HBV药方常为组合药，制成的浓本方药或胶囊有效成分含量检测未能形成标准化，难于整体推向国际市场。为此，中医药抗HBV的研究除了抗病毒药物的筛选，  1Mohamadnejad

17、M, Montazeri G, Fazlollahi A. Noninvasive markers ofliver fibrosis and inflammation in chronic hepatitis B-virus related liver disease J. Am J Gastroenterol，2006，101(11):2537-2545.路淑芳，莫凌，姚光弼.西方国家慢性乙型肝炎治疗策略J.肝脏,2008,13(3):186-187.Strader DB, Wright T, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, andtreat

18、ment of hepatitis C J.Hepatology,2004,39(4):1147-1171.王薇薇,胡康洪.RNA药物抗乙型肝炎病毒的研究进展J.武汉大学学报：理学版,2010,56(1):63-68.陈四清,郭立中.周仲瑛从瘀热论治重型肝炎临证经验周仲瑛瘀热论学术思想临证应用之一J.江苏中医药,2009,41(6):1-4.苏和平,李红阁.浅述活血化瘀法在治疗乙肝中的临床应用J.陕西中医,2009,30(5):613.梁秉中,陈力元,方月婵,等.乙肝解毒胶囊治疗慢性乙型肝炎随机双盲阳性对照临床研究J.中西医结合肝病杂志,2008,18(4)：196-199.林飞,吕新华,杨艳

19、霞.张学文教授运用叶下珠治疗乙型肝炎的经验撷菁J.现代中医药,2010,30(1):37-38.张大志，任红，张定凤.叶下珠制剂抑制乙型肝炎病毒作用的实验研究J.现代医药卫生，2001，17(7)：512-513.10彭立生，贺劲松，童光东，等.叶下珠提取物抗乙肝病毒及乙肝病毒X基因的研究J.中西医结合肝病杂志，2006，16(6)：340-343.11张淑玲,叶翩,赵雷,等.叶下珠片和至灵胶囊联合治疗慢性乙型肝炎病毒携带者的疗效观察J.中西医结合肝病杂志,2009,19(5):285-287.12程延安,王顺达,党双锁,等.叶下珠抗病毒治疗慢性乙型肝炎140例疗效分析J.中西医结合肝病杂志,2009,19(4)：195-197.13顾锡炳,杨小娟,王栋,等.苦参素治疗慢性乙型肝炎患者T细胞亚群和细胞毒性T淋巴细胞的变化J.实用肝脏病杂志,2010,13(2):128-129.14葛罡,潘尚萍.苦参素治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效观察J.浙江中西医结合杂志,2010,20(2):84.15郭维芬.苦参素注射液联合丹参注射液治疗慢性乙型肝炎临床观察J.医学理论与实践,2010,23(1):46-47.16原保贝.阿德福韦酯联合苦参素治疗慢性乙型肝炎53例临床疗效观察J.中国实用医药,2010,53(3):164-165.1