恶性胸膜间皮瘤诊疗指南

1、恶性胸膜间皮瘤诊疗指南心、Eur Res pir J 2010, 35（3） :479。我蔡柏蔷两位教授对该指南进行介绍，希望对恶性胸膜间皮瘤（MPM是一种罕见疾病，其预后很差，且发病率逐年上升。 最近，欧洲呼吸学会（ERS与欧洲胸外科医师学会（ESTS组成特别工作组， 联合发布恶性胸膜间皮瘤诊疗指南 们特邀北京协和医院呼吸内科张力、 读者有所借鉴。因为这种疾病可能在接触石棉后的30恶性胸膜间皮瘤的诊断非常困难， 40年后发病。为获得恶性胸膜间皮瘤早期和可靠的诊断，指南推荐，除有手术 禁忌证和胸膜粘连的病例外，所有可疑患者均应接受胸腔镜检查。在约10%勺病例中，标准染色方法不能获得满意的效果，

2、故在胸膜活检时， 应使用特异性免疫组化标志物。患者的体力状态和组织亚型是唯一的、 重要的临床预后因素。恶性胸膜间皮 瘤对化疗有高度耐药性，且仅有部分患者可接受根治性手术。危险因素：石棉石棉是恶性胸膜间皮瘤的首要致病因素，主要包括6种可形成极细纤维的硅 酸盐矿物：纤蛇纹石、青石棉、铁石棉、直闪石、透闪石和阳起石。纤蛇纹石、 铁石棉和青石棉在工业上均有广泛应用。大部分石棉暴露与工作相关。环境性间皮瘤与某些地区的自然暴露相关，如石棉作为地质成分存在于土壤 中。在有些地区，人们用石棉粉刷房屋墙壁、或居住在接近石棉矿或石棉工厂的 地方而接触到石棉。石棉工人的家属通常由于接触工人工作服上带有的石棉而致 病

3、。所有接触石棉的个体均为高危人群。恶性胸膜间皮瘤的平均潜伏期是石棉暴 露后大约40年（1567年），潜伏期大于15年者占所有病例的99%在大多数 病例中，胸膜斑是石棉暴露的一个征象， 有报告称，其与间皮瘤的危险性也有很 大的联系，但也有研究得出两者无相关性的结论。 总体来说，尚无明确的证据显 示，单独胸膜斑与胸膜间皮瘤危险增加相关。在男性恶性胸膜间皮瘤患者中，超过 80%t石棉接触史，但在女性患者中， 则很少有石棉暴露史。石棉暴露与恶性胸膜间皮瘤之间有明确的剂量关系，但在 小剂量石棉暴露者中，也可发生此种疾病。恶性胸膜间皮瘤主要通过职业暴露石棉而发生，但也可通过间接职业暴露或 是环境暴露石棉而

4、发生。大多数闪石纤维，特别是青石棉、铁石棉和透闪石，比 纤蛇纹石纤维具有更高的致癌力。其他因素除石棉外，恶性胸膜间皮瘤的其他潜在致病因素或协同因素包括：接触其他自然纤维（如毛沸石、氟浅闪石）或是人造纤维（耐火陶瓷），此外，电离辐射 和猿猴空泡病毒40 （SV40也是需要考虑的因素。而烟草在间皮瘤的发生中无 明显作用。目前，并没有发现人造纤维，如矿棉纤维（岩棉、玻璃棉、渣棉）对人类有 致胸膜瘤的证据。遗传因素可增加易感性，从而促成胸膜间皮瘤的形成。流行病学在世界不同国家中，恶性胸膜间皮瘤发病率有较大差异， 从每年百万分之七 （日本）到百万分之四十（澳大利亚）不等，这主要与这些国家过去几十年中石

5、棉的消费量有关。在欧洲，恶性胸膜间皮瘤发病率约在百万分之二十。未来的发病趋势流行病学家预期，恶性间皮瘤的发病高峰会在未来十年内出现， 有些国家可 能已达到发病高峰（美国和瑞典）。因为恶性胸膜间皮瘤有较长潜伏期，且不同 国家减少或禁止石棉应用的时间不同，故发病高峰时间很难精确估计。评估石棉的暴露恶性胸膜间皮瘤潜伏期长，且缺乏空气中播散的纤维水平的精确数据，故准 确评估很困难。通过光学和电子显微镜，进行生物样本支气管肺泡灌洗（BAL 和肺组织的矿物分析，可提供沉积石棉剂量的信息。此外，通过特殊的职业和环境调查问卷，对石棉暴露进行评估也是适合的。恶性胸膜间皮瘤的筛查迄今为止，根据现有恶性胸膜间皮瘤的

6、有效数据（患病率、预后及治疗）以 及潜在可实施筛查方法的效力（敏感性、特异性），还不能明确大规模临床筛查 的有效性。低剂量CT扫描对于诊断早期恶性胸膜间皮瘤来说，并不是一个有效的筛查 工具。一些生物标志物，如可溶性间皮素相关肽（SMRP和骨桥蛋白，目前还 处于研究之中，还不能作为筛查工具。虽然，对于恶性胸膜间皮瘤，目前尚无相应的筛查方法可以应用。但对于高 危接触人群，还是应该采用胸部影像学和（或）生物标志物作进一步评估。诊断恶性胸膜间皮瘤的临床表现通常不特异且隐匿，因此，即使对于有石棉暴露史的个体，也不应将临床表现作为诊断标准。影像学诊断 胸部X光片通常显示一侧的胸腔积液或胸膜增厚， 但不能仅

7、凭 这一点就诊断恶性胸膜间皮瘤。胸部CT扫描不适合用来确诊，但是弥漫性或结节性的胸膜增厚可能具有提示意义。磁共振成像（MRD和正电子发射断层扫描（PET目前也不适用于间皮瘤的诊断。胸腔镜诊断 当临床和放射学检查怀疑存在间皮瘤时， 胸腔镜检查是最好的 确诊方法，因其可获得更多病理学信息。除了有手术禁忌证或是胸膜粘连的患者， 均推荐进行胸腔镜检查，以便于明确诊断。病理学诊断作为一种从浆膜腔的间皮细胞进展而来的恶性肿瘤，间皮瘤的 准确诊断是建立在组织病理检查基础上的。然而，诊断依旧是困难的，因为间皮瘤是有多种细胞异型性的癌症，从而产 生很多误导组织病理学确诊的陷阱。并且，胸膜也是转移性肿瘤的好发部位

8、。间皮瘤在其自然进展过程中是多变的。 其他恶性肿瘤可能有假间皮瘤样表现 （如胸腺瘤、癌、淋巴瘤和血管瘤等），最常发生胸膜转移的肿瘤是肺癌和乳腺 癌（分别为7%- 15% 1% 11%，在标准切片固定进行HE染色的条件下，其细 胞形态容易和间皮瘤相混淆。通常，胸腔积液是恶性胸膜间皮瘤的首发临床征象，临床上也常常先进行胸腔积液细胞学检查。但目前不推荐仅凭细胞学检查结果来诊断恶性胸膜间皮瘤， 对于细胞学检查提示的间皮瘤疑似病例，应行进一步组织学检查。只有通过取材于典型肿瘤，并有充足的组织量允许进行免疫组化检查， 并具 有相应的临床、影像学和（或）术中发现，才能获得明确的恶性胸膜间皮瘤诊断。在诊断过程

9、中，应该首选胸腔镜进行胸膜外观检查， 同时进行多点、较深和 组织量较大的活检，必要时可包括脂肪和（或）肌肉组织，以评估肿瘤的侵袭程 度。胸腔镜检查可为90%勺病例提供确切诊断。不推荐细针穿刺活组织检查作为间皮瘤诊断的首选，因为其敏感性较低（30%。也不推荐通过冰冻组织切片来对恶性胸膜间皮瘤进行诊断。推荐使用世界卫生组织（WHO呼吸系统肿瘤分类（2004年），该分类系 统为间皮瘤患者的诊断、预后和诊治提供了一定基础。免疫组化检查恶性胸膜间皮瘤的诊断应基于免疫组化检查。免疫组化方法 取决于间皮瘤的肿瘤亚型，是上皮样的还是肉瘤样的。为了从腺癌中分辨出上皮样间皮瘤，推荐采用两种具有间皮瘤阳性诊断价值

10、的标志物核标志物，如抗钙网膜蛋白和抗 Wilms瘤抗原1抗体，或者膜标志 物抗上皮膜抗体（EMA,对于上皮样间皮瘤，可采用抗细胞角蛋白抗体（CK 5/6， 抗D2-40或抗间皮素抗体等以及两种具有阴性诊断价值的标志物（抗Ber-EP4 抗体，一种膜标志物；抗甲状腺转录因子 1抗体，一种核标志物，或抗癌胚抗原 单克隆抗体、抗B72-3抗体、抗M0C-3航体、抗雌激素/孕酮抗体、抗EMA抗 体、胞浆染色）以确认诊断。为了鉴别肉瘤样间皮瘤与鳞癌和移行细胞癌， 推荐使用两种广谱的抗角蛋白 抗体和两种具有阴性预测价值的标志物（如抗 CD34抗体和抗B细胞淋巴瘤2 抗体标志物、抗结蛋白抗体、抗S100抗体

11、）以明确诊断。单一抗体的免疫染色 阴性并不能排除间皮瘤诊断。对于不典型的间皮细胞增生，目前还没有可用的免疫组化标志物来鉴别其良 恶性。治疗手术治疗 手术目的是通过去除脏层肿瘤组织以解除压迫所致肺不张。通过 去除壁层肿瘤组织可缓解限制性通气不足和胸壁痛。这一过程可通过开胸手术或 闭合式电视辅助胸腔镜手术（VATS来完成，应优先考虑VATS胸膜部分切除 术/剥离术达不到治愈目的，但能缓解症状，特别是对于化学性胸膜固定术无效、 且有肺不张综合征的患者。根治性手术的定义是指从半侧胸廓去除所有肉眼可见的肿瘤。通过胸膜外肺切除术切除整个胸膜、肺、心包膜、膈膜，并进行系统淋巴结清扫，可达到此目 的。研究显示

12、，根治术后患者中位生存期为 2024个月，术后死亡率降至5% 而复发率较高，约为50%放射治疗 姑息放疗主要目的是缓解疼痛，对于因侵及胸壁而引起疼痛的患 者，可考虑应用。但预防性放射治疗仍然存在争议。 而有关术后放疗的资料则仅 限于回顾性研究。胸膜切除术或剥离术后不推荐进行放射治疗。 对于放射治疗在 恶性胸膜间皮瘤中的作用，还需要进一步深入研究。化疗当前只有一个随机研究评价了恶性胸膜间皮瘤的化疗疗效。除在长春 瑞滨亚组中发现生存优势外，未观察到化疗组和安慰剂组之间有生存差异。研究显示，联合化疗包括顺铂和抗叶酸制剂、培美曲塞或雷替曲塞能改善患 者生存。顺铂联合培美曲塞组（12.1个月）或顺铂联合

13、雷替曲塞组（11.4个月） 的中位生存期比通常文献报告的（79个月）有明显延长。其他化疗方案有：顺铂联合依托泊苷、顺铂联合多柔比星、顺铂联合吉西他 滨、顺铂联合干扰素、奥沙利铂联合雷替曲塞（或吉西他滨或长春瑞滨）。化疗的最佳疗程目前尚不清楚。患者在一线化疗药物治疗后，如果临床症状 改善和病情缓解，复发可以再使用相同的化疗方案。生物调节制剂在恶性间皮瘤的生物治疗中，干扰素和白细胞介素是主要的 试验性药物，目前，这两种药物的单药疗法未发现疗效， 也不推荐在临床试验之 外使用。各个临床试验的剂量、给药方法（胸膜内、皮下、肌肉和静脉）、药物 类型和疾病分期各不相同，故对这些研究结果的解释需要谨慎。靶向

14、治疗 一些生物靶向治疗在肺癌、结肠癌和乳腺癌中显现出了疗效，但 很少有研究适用于恶性间皮瘤。目前已进行试验的药物包括以下几种。沙利度胺（抗血管生成药物）：临床试验表明，接受治疗患者疾病稳定时间 6个月， 中位生存期为230天。 贝伐单抗（单克隆抗体，血管内皮生长因子抑制剂）： 有研究显示，采用顺铂+吉西他滨进行治疗的情况下，如再联合贝伐单抗，并未 提高疗效。 吉非替尼：研究表明，吉非替尼对恶性间皮瘤患者没有疗效。 伊 马替尼：现有研究提示，其对恶性间皮瘤无效。厄洛替尼：n期临床研究未观察到患者客观缓解。疗效的评价标准可进行疗效评价。通过临床标准（症状控制和生活质量）、影像学标准、生存标准（疾病

15、进展 时间和总生存）单纯的外科手术不能治愈恶性间皮瘤，因为胸膜内层（特别是在 边缘的12 cm不能被切除。故目前认为，在恶性胸膜间皮瘤治综合疗法理论依据 心包膜和纵隔） 疗中，所有外科操作均为R1 （切缘有残余瘤），这是综合治疗的理论基础。此外，整个半侧胸壁的放疗是受限的，由于有重要器官，如双侧肺、肝脏， 特别是心脏，此外，还有脊髓和食管。因此，对于这样大的体积，实施总剂量超 过54 Gy的照射是很困难的，因为这要求精益求精的治疗技术，并需要通过外 科医生和病理学医师所见来进行定向。适应证 在接受任何多模式的综合治疗前，患者均须接受以下检查，并满足 相应条件。 体格检查：肋骨和腹部无肿瘤生长的

16、征象，而单侧胸廓萎缩是疾 病晚期的一个信号。肺功能检查：肺切除术后的肺功能数值应满足正常生活 需要。要有充足心功能储备，无肺动脉高压和心律不齐。放射线检查：可排除超出胸廓向膈的扩散、向对侧扩散以及多点受累及的扩散。组织学检查： 预后最好的恶性间皮瘤组织学亚型是上皮型。性别：尚无有力的资料证实，不同性别间的治疗效果有何不同。症状的控制疼痛治疗间皮瘤引起的疼痛通常是损伤性疼痛、神经性疼痛和炎症因子综 合作用的结果。疼痛控制应该遵循癌症疼痛治疗的原则。除使用阿片制剂外，患者还经常需要辅助止痛。对于肿瘤小结节引起的疼痛，推荐应用姑息放射治疗。呼吸困难的治疗如果在疾病早期实施了胸膜固定术，或者在胸腔积液形成 包裹和（或）肺固定而不能完全肺扩张之前，应该避免反复抽吸胸腔积液。对于 有复发性胸腔积液且非常虚弱的患者，偶尔行反复抽吸或胸内引流是最为实际的 处理方法。胸膜固定术对预防复发性胸腔积液有效，可优先选择无菌滑石粉。通 常在疾病早期实施胸膜固定术的疗效最好，但是在未获得足够的组织用于诊断之 前，不能实施胸膜固定术。口服小剂量吗啡对减轻呼吸困难的感觉有效，同时能减轻相关的焦虑。吸氧 或许有帮助，但是必须在出现血氧饱和度降低时才能使用。其他症状的治疗 对于咳嗽，应该使