酚羟基及蛋白修饰(1992年诺贝尔奖)

1、酚羟基与蛋白修饰酚羟基与蛋白修饰酪氨酸的磷酸化修饰酪氨酸的磷酸化修饰细胞通讯细胞通讯(cell communication)：一个细胞发出的信一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯的三种方式及其反应细胞通讯的三种方式及其反应信号分子；信号分子；细胞表面分子粘着或连接；细胞表面分子粘着或连接；细胞外基质细胞外基质两类信号转导途径两类信号转导途径通过通过G G蛋白蛋白受体具有酶活性受体具有酶活性受受 体体 Receptor 细胞膜上或胞内能特异细胞膜上或胞内能特异识别生物活性分子识别生物活性分子 信号分子与之结合，进信号

2、分子与之结合，进而引起生物学效应的特而引起生物学效应的特殊蛋白质，或个别糖脂殊蛋白质，或个别糖脂 蛋白质受体分类蛋白质受体分类 细胞膜表面受体细胞膜表面受体（多肽、儿茶酚胺）（多肽、儿茶酚胺）胞浆胞浆/ /核内受体（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）核内受体（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）1.1.与与G G蛋白偶联的受体：蛋白偶联的受体：A A激酶、激酶、C C激酶通路激酶通路2.2.含内在酶结构的受体：酪氨酸激酶、含内在酶结构的受体：酪氨酸激酶、G G激激 酶通路酶通路3.3.与胞浆中蛋白激酶偶联的受体与胞浆中蛋白激酶偶联的受体4 4. .离子通道受体离子通道受体环化受体环化受体( (配体依

3、赖性离子通道配体依赖性离子通道) )蛋白质受体结构蛋白质受体结构 G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体（蛇型受体（蛇型受体/ /七个跨膜七个跨膜螺旋受体）螺旋受体）单个跨膜单个跨膜螺旋受体螺旋受体酪氨酸蛋白激酶受体（催化型受体酪氨酸蛋白激酶受体（催化型受体 ）：受体胞内）：受体胞内区具有激酶活性。如：区具有激酶活性。如：EGF受体、受体、IGF受体受体与胞浆中蛋白激酶偶联的受体：受体自身没有激与胞浆中蛋白激酶偶联的受体：受体自身没有激酶活性，但与配体结合后酶活性，但与配体结合后 可偶联胞浆中的可偶联胞浆中的T T激酶。激酶。如：生长素受体、干扰素受体如：生长素受体、干扰素受体催化型受体特点催化型受体

4、特点 胞外胞外N N端：配体结合区端：配体结合区 1 1个跨膜个跨膜螺旋：高度疏水螺旋：高度疏水 胞内胞内C C端：端：T T激酶活性，具有激酶活性，具有ATPATP和底物结合位点和底物结合位点 与配体结合后多数进行二聚化与配体结合后多数进行二聚化 自身磷酸化：二聚化受体中的自身磷酸化：二聚化受体中的T T激酶活性彼此磷酸化对方激酶活性彼此磷酸化对方的酪氨酸残基的酪氨酸残基 一般调节细胞的增值、分化一般调节细胞的增值、分化受体活性的调节受体活性的调节 1 1、调节方式、调节方式 2 2、调节结果：受体下调、上调、调节结果：受体下调、上调 （1 1）磷酸化）磷酸化/ /去磷酸化（去磷酸化（199

5、21992年诺贝尔医学奖）年诺贝尔医学奖） （2 2）膜磷脂代谢影响）膜磷脂代谢影响 （3 3）酶促水解）酶促水解 （4 4）G G蛋白的调节蛋白的调节 （1 1）受体下调：数量减少或）受体下调：数量减少或/ /和活性降低和活性降低 （2 2）受体上调：数量减少或）受体上调：数量减少或/ /和活性增加和活性增加 效应体效应体effecter调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化 蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化 Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催

6、化Ser/ThrSer/Thr磷酸化磷酸化 TyrTyr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化TyrTyr磷酸化磷酸化 蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应 酪氨酸磷酯酶酪氨酸磷酯酶 Ser/ThrSer/Thr磷酯酶磷酯酶Edwin G. KrebsEdmond H. Fischer19921992年医学和生理学诺贝尔奖获得者发年医学和生理学诺贝尔奖获得者发现蛋白磷酸化现蛋白磷酸化修饰修饰19921992年诺贝尔生理和医学奖年诺贝尔生理和医学奖“我们现在已确定在整个基因我们现在已确定在整个基因组内大约有组内大约有1%1%的基因编码蛋白的基因编码蛋白质激酶，这些激酶调节着细胞质激酶，

7、这些激酶调节着细胞内成千上万的蛋白质的功能内成千上万的蛋白质的功能”蛋白质磷酸化修饰的发现蛋白质磷酸化修饰的发现 两位科学家从两位科学家从5050年代起，一直从事细胞控制通道的研究，经过年代起，一直从事细胞控制通道的研究，经过4040年的研究他们了解了其中的生化过程年的研究他们了解了其中的生化过程 通过研究通过研究肌肉收缩模型，肌肉收缩模型，分离并发现了一种酶分离并发现了一种酶蛋白激酶蛋白激酶 进一步研究发现，蛋白激酶能把磷酸基从三磷酸腺苷转移到磷酸进一步研究发现，蛋白激酶能把磷酸基从三磷酸腺苷转移到磷酸化酶中，激活磷酸化酶，破坏体内存储的糖分，释放肌肉收缩所化酶中，激活磷酸化酶，破坏体内存储

8、的糖分，释放肌肉收缩所需能量需能量 同时发现另一种酶同时发现另一种酶磷酸脂酶，能够去除磷酸基，是蛋白失活磷酸脂酶，能够去除磷酸基，是蛋白失活 这种磷酸化作用被发现是可逆的这种磷酸化作用被发现是可逆的肌肉收缩模型肌肉收缩模型 受这种方式调控的许多生理生化过程：受这种方式调控的许多生理生化过程：基因的复制和转录，基因的复制和转录，分子识别和信号转导，蛋白质的合成与降解，物质代谢与跨分子识别和信号转导，蛋白质的合成与降解，物质代谢与跨膜运输，细胞形态建成与肌肉收缩，细胞周期的运转，细胞膜运输，细胞形态建成与肌肉收缩，细胞周期的运转，细胞增殖与分化，肿瘤发生以及包括学习记忆在内的高级神经活增殖与分化，

9、肿瘤发生以及包括学习记忆在内的高级神经活动等等。动等等。 蛋白质的可逆磷酸化是许多信号转导途径实现其生物学功能蛋白质的可逆磷酸化是许多信号转导途径实现其生物学功能的枢纽的枢纽。蛋白质磷酸化修饰调控蛋白质磷酸化修饰调控多种多种生物学功能生物学功能蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化修饰修饰蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化修饰修饰概概念念磷酸化反应是泛指把磷酸基团通过酶促反应转磷酸化反应是泛指把磷酸基团通过酶促反应转移到其他化合物的过程。移到其他化合物的过程。蛋白质的磷酸化则是指由蛋白激酶催化的把蛋白质的磷酸化则是指由蛋白激酶催化的把ATPATP或或GTPGTP 位位的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸的磷酸基转移到底物蛋

10、白质氨基酸残基上的过程，其逆转过程是由蛋白磷酸酶催残基上的过程，其逆转过程是由蛋白磷酸酶催化的，称为蛋白质的脱磷酸化。化的，称为蛋白质的脱磷酸化。 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化修饰修饰作用的特点作用的特点 磷酸化是目前已知的最主要的调节修饰方式：真核细胞的磷酸化是目前已知的最主要的调节修饰方式：真核细胞的1/31/3到到1/21/2处于磷酸化状态。处于磷酸化状态。 一些蛋白质只有一个磷酸化残基，一些则有几个，少数蛋白一些蛋白质只有一个磷酸化残基，一些则有几个，少数蛋白质有几十个磷酸化位点。质有几十个磷酸化位点。 原核细胞通过蛋白质可逆磷酸化进行调控的生理生化过程相原核细胞通过蛋白质可逆磷酸化进行调

11、控的生理生化过程相对较少。对较少。 随着生物进化，越是高等生物这种调节方式的使用越普遍，随着生物进化，越是高等生物这种调节方式的使用越普遍，表明蛋白质可逆磷酸化作用具有显著的优势和特殊的重要性。表明蛋白质可逆磷酸化作用具有显著的优势和特殊的重要性。蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化修饰修饰特点特点专一性强专一性强 胞外信号胞外信号经经胞内信使胞内信使控制蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性，通过对特控制蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性，通过对特定定靶蛋白靶蛋白进行可逆的磷酸化修饰调节细胞生理过程，与别构调节相比显然较进行可逆的磷酸化修饰调节细胞生理过程，与别构调节相比显然较少受胞内代谢物的影响，能较少受胞内代谢物的影响

12、，能较专一地对胞外刺激作出准确的应答专一地对胞外刺激作出准确的应答。与信号传递有关的蛋与信号传递有关的蛋白激酶类主要受控于白激酶类主要受控于胞内信使，如胞内信使，如cAMP，Ca2+，DG（二酰甘（二酰甘油，油，diacyl glycerol）较少受胞内代谢产物较少受胞内代谢产物的影响。的影响。级联放大效应级联放大效应 信号转导过程包括一系列连锁反应，前面的反应对下信号转导过程包括一系列连锁反应，前面的反应对下一步的酶进行磷酸化修饰，从而使微弱的原始信号逐级放大，同时级一步的酶进行磷酸化修饰，从而使微弱的原始信号逐级放大，同时级联系统各层次的可调控性增强了对生理生化过程的调控作用。联系统各层次

13、的可调控性增强了对生理生化过程的调控作用。 节省而有效的调节节省而有效的调节 磷酸化使被修饰的蛋白质激活或被磷酸化使被修饰的蛋白质激活或被“冻冻结结”，在不改变蛋白质总量的情况下，只需消耗很少的，在不改变蛋白质总量的情况下，只需消耗很少的ATPATP，就能，就能有效地调节活性蛋白质的含量。与重新合成和分解相比，这种方式有效地调节活性蛋白质的含量。与重新合成和分解相比，这种方式使细胞得以快速、有效、节省地对外界刺激作出反应。使细胞得以快速、有效、节省地对外界刺激作出反应。功能上的多样性功能上的多样性 调节酶活性；调节酶活性；导致亚细胞定位改变；导致亚细胞定位改变；磷蛋白为胚胎发育提供营养磷蛋白为

14、胚胎发育提供营养调控细胞的生长发育、分裂分化、基因表达甚至癌变调控细胞的生长发育、分裂分化、基因表达甚至癌变 持续的时效持续的时效 蛋白激酶一旦被激活，即通过蛋白激酶一旦被激活，即通过自身磷酸化自身磷酸化等方式把活性维持较长的时间，被它们磷酸化的靶蛋白等方式把活性维持较长的时间，被它们磷酸化的靶蛋白则可更长久地维持其效应，直至被蛋白磷酸酶脱去磷酸。则可更长久地维持其效应，直至被蛋白磷酸酶脱去磷酸。时空上的精确性时空上的精确性 每种蛋白质的磷酸化修饰具有自己的每种蛋白质的磷酸化修饰具有自己的细胞周期特异性、发育阶段周期性、种属和组织分布的细胞周期特异性、发育阶段周期性、种属和组织分布的特异性，从

15、而呈现出特有的时空分布模式。特异性，从而呈现出特有的时空分布模式。蛋白质可逆磷酸化蛋白质可逆磷酸化在信号转导中的调在信号转导中的调控作用控作用 T T细胞的信号转导细胞的信号转导蛋白激酶的种类蛋白激酶的种类酪氨酸激酶家族酪氨酸激酶家族蛋白质磷酸化修饰蛋白质磷酸化修饰 导致受体蛋白质的导致受体蛋白质的激活或失活激活或失活 约约2%2%的蛋白质磷酸化发生在酪氨酸的蛋白质磷酸化发生在酪氨酸的酚羟基上的酚羟基上 大部分的早期信号介导是由酪氨酸大部分的早期信号介导是由酪氨酸蛋白激酶介导的蛋白激酶介导的（PTKPTK） Ser/ThrSer/Thr磷酸化修饰多发生在磷酸化修饰多发生在PTKPTK所所介导的

16、信号传递的下游介导的信号传递的下游酪氨酸的磷酸化酪氨酸的磷酸化酪氨酸酪氨酸蛋白激酶催化的把蛋白激酶催化的把ATPATP或或GTPGTP 位的磷酸基位的磷酸基转移到底物转移到底物酪氨酸酪氨酸酚羟基酚羟基上的过程上的过程是一类催化是一类催化ATPATP上上 - -磷酸基团磷酸基团转移到蛋白氨酸残基转移到蛋白氨酸残基酚羟基酚羟基上的激酶，使多种底物蛋白磷酸化，在细胞增殖、分化中上的激酶，使多种底物蛋白磷酸化，在细胞增殖、分化中起重要作用。起重要作用。NHHCCCH2OOPOOOOHNHHCCCH2O酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶（PTK）（1 1）非受体酪氨酸蛋白激酶）非受体酪氨酸蛋白激酶（NPRTK

17、）（2 2）受体酪氨酸蛋白激酶）受体酪氨酸蛋白激酶（PRTK）（3 3）核内酪氨酸蛋白激酶）核内酪氨酸蛋白激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶分类分类受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶几种主要的酪氨酸激酶受体几种主要的酪氨酸激酶受体 RPTK（receptor protein tyrosine kinase） 受体型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶 对于许多生长因子受体的研究表明，对于许多生长因子受体的研究表明，跨膜跨膜的酪氨酸蛋白激的酪氨酸蛋白激酶在酶在信息传递过程信息传递过程中起着重要作用。中起着重要作用。 PTKPTK超家族至少有超家族至少有5050多个成员，除胰岛素受体等少数例外，多个成员，除胰岛素受

18、体等少数例外，都是都是型跨膜蛋白型跨膜蛋白，即单肽链，单跨膜。，即单肽链，单跨膜。 大的大的N-N-端胞外域端胞外域高度糖基化，高度糖基化，形成配体结合部位，不同家形成配体结合部位，不同家族结构上的差异主要表现在族结构上的差异主要表现在胞外域；胞外域； C-C-端胞浆区为保守的酪氨酸蛋白激酶活性域端胞浆区为保守的酪氨酸蛋白激酶活性域受体型酪氨酸蛋白激酶的基本结构受体型酪氨酸蛋白激酶的基本结构代表酪氨酸残基，可被自身磷酸化，使代表酪氨酸残基，可被自身磷酸化，使受体构象进一步改变，受体构象进一步改变，代表半胱氨酸残基，半胱氨酸之间形成代表半胱氨酸残基，半胱氨酸之间形成的二硫键使胞外肽段形成与配体结

19、合的的二硫键使胞外肽段形成与配体结合的1 1口袋口袋3 3个结构域个结构域胞外的配体结合区胞外的配体结合区细胞内部具有酪氨酸蛋白激酶活性区域细胞内部具有酪氨酸蛋白激酶活性区域连接这两个区域的跨膜结构连接这两个区域的跨膜结构 表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）家族：）家族：包括包括EGFREGFR和原癌基和原癌基因表达产物因表达产物ErbB2ErbB2、ErbB3ErbB3和和ErbB4ErbB4。 胰岛素受体（胰岛素受体（INSRINSR）家族：）家族：包括包括INSRINSR、胰岛素样生长、胰岛素样生长因子因子-1-1受体（受体（IGF-1RIGF-1R）和胰岛素受体相关

20、的受体）和胰岛素受体相关的受体（IRRIRR）。）。 血小板衍生的生长因子受体（血小板衍生的生长因子受体（PDGFRPDGFR）家族：）家族：包括包括PDGFRPDGFR、PDGFRPDGFR、巨噬细胞集落刺激因子受体（、巨噬细胞集落刺激因子受体（M-M-CSFRCSFR）和干细胞因子受体（）和干细胞因子受体（SCFRSCFR）等。）等。RPTK的分类的分类 成纤维细胞生长因子受体（成纤维细胞生长因子受体（FGFRFGFR）家族：）家族：成员有成员有FGFR1-4FGFR1-4。 血管内皮细胞生长因子受体（血管内皮细胞生长因子受体（VEGFRVEGFR）家族：）家族：包括包括VEGFRVEGF

21、R和原癌基因表达产物和原癌基因表达产物FltFlt、FlkFlk等。等。 肝细胞生长因子受体（肝细胞生长因子受体（HGFRHGFR）家族：）家族：包括包括HGFR/MetHGFR/Met、RonRon、SeaSea。 神经营养因子受体家族：神经营养因子受体家族：成员有成员有TrkATrkA、TrkBTrkB、TrkCTrkC。 EphEph家族：家族：包括包括EphA1-8EphA1-8和和EphB1-6EphB1-6共共1414个成员。个成员。 AxlAxl家族：家族：成员有成员有AxlAxl、EykEyk、Tyro3Tyro3、NykNyk。Eph家族家族Erythropoietin-pr

22、oducing hepatoma cell line EphEph基因是基因是酪氨酸受体家族中最大的一个亚群，酪氨酸受体家族中最大的一个亚群，可分为可分为EphAEphA和和EphBEphB：EphEph基因在胚胎的神经和脉管系统发育和分基因在胚胎的神经和脉管系统发育和分化中发挥重要作用。化中发挥重要作用。 近年来，人们发现许多近年来，人们发现许多EphEph基因在多种肿瘤组织中呈现高基因在多种肿瘤组织中呈现高表达，这种高表达与肿瘸的发生、发展和预后有关。表达，这种高表达与肿瘸的发生、发展和预后有关。RPTK信号过膜传递机制信号过膜传递机制RPTK激活后形成胞内信号传递复合物激活后形成胞内信号

23、传递复合物 RPTK信号信号胞内受体通路胞内受体通路 NRPTK（non-receptor tyrosine protein kinase）非受体型酪氨酸蛋白激酶非受体型酪氨酸蛋白激酶NRPTKNRPTK是是胞浆或胞核中的有胞浆或胞核中的有PTKPTK活性的信号蛋白活性的信号蛋白目前发现目前发现NRPTKNRPTK至少有至少有3030多种，根据序列同源性可将其分多种，根据序列同源性可将其分为为1111个家族。个家族。不同家族在结构上有一定的同源性，同源性最高的是不同家族在结构上有一定的同源性，同源性最高的是催化催化活性域，活性域，是其发挥功能的主要结构。是其发挥功能的主要结构。 NRPTKNR

24、PTK可通过可通过自身磷酸化自身磷酸化或其它或其它PTKPTK催化，使活化环中的催化，使活化环中的TyrTyr的的酚羟基酚羟基磷酸化磷酸化而充分激活；而充分激活； 活化环外的活化环外的TyrTyr被其它被其它PTKPTK磷酸化或活化环磷酸化或活化环Tyr-piTyr-pi脱磷酸，脱磷酸，可可对其进行负调控。对其进行负调控。无酪氨酸激酶活性的酶联受体无酪氨酸激酶活性的酶联受体 NRPTK的分类的分类 SrcSrc家族家族: : 包括包括SrcSrc、FynFyn、YesYes、LynLyn、HckHck、FgrFgr、LckLck和和BlkBlk共共8 8个成个成员。员。 从从N-N-端开始，依

25、次为端开始，依次为SH4SH4、SH3SH3、SH2SH2结构域和结构域和C-C-端的激酶端的激酶活性域（活性域（SH1SH1）。）。 SH4SH4为为SrcSrc家族特有的结构域家族特有的结构域 Csk家族家族（C-src tyrosine kinase ）：）： 包括包括C-端端Src激酶（激酶（Csk）、）、Csk型酪氨酸激酶（型酪氨酸激酶（Ctk）主要）主要功能是通过对功能是通过对Src家族家族C-端磷酸化，对其活性进行负调控。端磷酸化，对其活性进行负调控。 Tec家族：家族： 成员有成员有Tec、Btk、Itk、Bmk和和Txk，主要在造血细胞表达，主要在造血细胞表达 Fes家族：家

26、族： 目前只有目前只有Fes和和Fer两个成员，分布于胞浆和胞核两个成员，分布于胞浆和胞核。 Abl家族：家族： 只有只有Abl和和Arg两个成员。含有两个成员。含有1个个DNA结合区和结合区和1个肌动蛋个肌动蛋白结合区。白结合区。 Syk家族：家族： 有两个结构相似的成员有两个结构相似的成员Syk和和ZAP-70，N-端有两个端有两个SH2结结构域，构域，C-端为激酶活性区。端为激酶活性区。Syk除参与多种受体介导的信号除参与多种受体介导的信号传递外，还参与整联蛋白和传递外，还参与整联蛋白和G蛋白偶联的受体活化过程。蛋白偶联的受体活化过程。ZAP-70则是则是T细胞受体信号通路的重要成员。细

27、胞受体信号通路的重要成员。 FAK家族家族 包括包括FAKFAK（focal adhesion kinasefocal adhesion kinase）、）、FAK-BFAK-B和和RAFTKRAFTK。 FAKFAK家族成员家族成员的的PTKPTK催化功能区在分子中部，催化功能区在分子中部，N-N-端一侧有一端一侧有一个整联蛋白（个整联蛋白（integrinintegrin）结合域，）结合域，C-C-端一侧有一个桩蛋白端一侧有一个桩蛋白（paxillinpaxillin）结合域。）结合域。GHGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarget geneSTATSTAT JAK

28、s/STAT JAKs/STAT途径途径 受体二受体二聚体化聚体化生长因子生长因子膜受体膜受体胞浆的胞浆的JAKsJAKs活化活化STATSTAT活活化化调控基因调控基因表达表达JAKJAK： 连接物蛋白连接物蛋白STATSTAT： 信号转导子和转信号转导子和转录激动子录激动子 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 蛋白磷酸酶是具有催化已经磷酸化的蛋白质分子发生去磷蛋白磷酸酶是具有催化已经磷酸化的蛋白质分子发生去磷酸化反应的一类酶分子，与蛋白激酶相对应存在，共同构酸化反应的一类酶分子，与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化和去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统成了磷酸化和去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系

29、统。 在已测序的真核生物基因组中，编码蛋白磷酸酶的基因数在已测序的真核生物基因组中，编码蛋白磷酸酶的基因数一般只有蛋白激酶基因数的一般只有蛋白激酶基因数的1/3-1/4，例如人类基因组有，例如人类基因组有119个、线虫有个、线虫有174个、酵母有个、酵母有37个蛋白磷酸酶基因。个蛋白磷酸酶基因。 蛋白磷酸酶的底物专一性较低蛋白磷酸酶的底物专一性较低 蛋白磷酸酶一般都是由多个亚基组成寡聚体，全酶的数目蛋白磷酸酶一般都是由多个亚基组成寡聚体，全酶的数目远比编码亚基的基因数目多。远比编码亚基的基因数目多。 蛋白激酶的催化域相当保守，而蛋白磷酸酶在结构上差蛋白激酶的催化域相当保守，而蛋白磷酸酶在结构上差异很大，目前至少已知异很大，目前至少已知4 4种不同结构的蛋白磷酸酶。种不同结构的蛋白磷酸酶。 根据底物中磷酸化的氨基酸残基的种类，可将蛋白磷酸根据底物中磷酸化的氨基酸残基的种类，可将蛋白磷酸酶分为酶分为3 3类：类： Ser/ThrSer/Thr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 TyrTyr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 双重底物特异性的蛋白磷酸酶双重底物特异性的蛋白磷酸酶 PTP（protein tyrosine phosphatase） 蛋白质酪氨酸磷