2019年第五章细胞因子

1、第五章细胞因子第一节细胞因子总论一、细胞因子的基本概念细胞因子（cytokine,CK ）是指由活化免疫细胞或非免疫细胞 （如骨髓或胸腺中的基质细胞，血管内皮细胞、成纤维细胞等）合成分泌的能调节细胞生理功能、 介导炎症反应、 参与免疫应答和组织修复等多种生物学效应的小分子多肽， 是除免疫球蛋白和补体之外的又一类分泌型免疫分子。二、细胞因子的分类和名称根据来源，最初 Dumonde （1968 ）将细胞因子分为淋巴因子和单核因子两类。1、淋巴因子（ lymphokine,LK ） 是指由活化淋巴细胞产生的能调节白细胞和其他免疫细胞增生分化， 产生免疫效应或引起炎症反应的生物活性介质。目前已知，

2、IL2、3、4、5、6、9、10、11 、12、13，TNF 和IFN 等均为淋巴因子。2、单核因子（monoline,MK ） 是指由单核吞噬细胞产生的能诱导淋巴细胞和其他免疫细胞活化、增生、分化、产生免疫效应和引起炎症反应的生物活性介质。主要包括 IL1、8，TNF 和IFN 等。根据功能，目前可将细胞因子粗略分为白细胞介素（ interleukin,IL ）、干扰素（ interferon,IFN ）、集落刺激因子（ colony stimulnting-factor,CSF ）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF ）和生长因子（ growth-factor

3、,CF ）五大类。三、细胞因子受体细胞因子只有通过与靶细胞表面相应受体结合才能发挥生物学效应。细胞因子受体与其爷膜表面受体一样， 均由三个部分即膜外区（细胞因子结合区）、跨膜区（富含疏水性氨革酸区域） 和胞质区（信号传导区）组成。细胞因子受体根据胞外区氨革酸序列的同源性和结构特征，可分为四种类型。1、免疫球蛋白超家族 该家族成员胞膜外部分均具有一个或数个免疫球蛋白（ Ig）样的分子构型，每个 Ig 样功能区由 100 个左右1的氨革酸组成。 IL1、6、12 受体和 MCSF 受体属于这一家族。2、造血细胞因子受体超家族该家族成员胞膜外同源区近N 端有 4 个高度保守的半胱氨酸残基， 同源区靠

4、近细胞膜处有一个色氨酸丝氨酸 X色氨酸丝氨酸功能区。大部分细胞因子受体如 IL2、3、4、5、7、9、GCSF ，GM CSF 等受体均属这一家族。干扰素受体（ IFN R）也属该家族成员，但其胞膜外同源区近N 端只含有两个保守的半胱氨酸残基。3、神经生长因子受体超家族该家族成员胞膜外均有3 或 4 个由约 40 个氨基酸组成的富含半胱氨酸残基的区域。属该家族成员者除神经生长因子受体（nerve growth factor re-ceptlr,NGFR）外，还有肿瘤坏死因子受体（TNF R）。4、趋化因子受体趋化因子受体属G 蛋白偶联受体家族。 IL8受体属该家族成员。大多数细胞因子受体是由两

5、个或两个以上亚单位组成的异二聚体或多聚体分子，通常包括一个能与特异性配体结合的链和一个参与信号传导的链。在众多细胞因子中，某些细胞因子的作用十分相拟，如： IL3、IL5、GM CSF 都可作用于造血系统，促进造血干细胞和定向造血干细胞增生； IL2、4、7、9 等均有刺激 T、B 细胞增生的作用。 这种细胞因子功能的重叠性， 通过对相应受体的研究已经得到初步解释， 即上述细胞因子受体均具有一条相同的肽链， 因此有可能识别相同的配体或使用共同的信号传导途径， 从而产生相同或类似的生物学效应。四、细胞因子的共同特性1、细胞因子的理化特性和分泌特点（1）绝大多数细胞因子均为低相对分子质量（小于 5

6、9 872 即 60000 dalton ）的分泌型糖蛋白。多数对单体形式存在，只有少数细胞因子如 IL10 、IL12 、MCSF 等以双体形式存在， TNF 呈三聚体。（2）细胞因子能常以旁分泌（ paracrine ）或自分泌（ autocrine ）方式作用于邻爱细胞或细胞因子产生的细胞本身。 在生理状态下， 绝大多数细胞因子只在产生的局部起作用，少数细胞因子如 TGF 、 IL1 和 M CSF 也可通过内分泌（ endocrine ）的方式作用于远处细胞。2、细胞因子的来源和产生特点2（1）细胞因子的产生具有多源性，体内多种细胞都可生成，归纳起来主要有三类：活化的免疫细胞，主要包括

7、 T 细胞、 B 细胞、 NK 细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞等；基质细胞，主要包括血管内皮细胞、 成纤维细胞、上皮细胞和中枢神经系统的小胶质（小胶质细胞）；某些肿瘤细胞，如骨髓瘤细胞、宫颈癌细胞株和白血病细胞系等。（2）细胞因子的产生具有多向性，即接受某种抗原或有丝分裂原刺激后，一种细胞可分泌多种细胞因子，而几种不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。3、细胞因子的作用特点（1）细胞因子通常以非特异方式发挥作用，即细胞因子对靶细胞作用无抗原特异性，也不受 MHC 限制。（2）细胞因子与相应受体结合具有很高的亲和力，只需极少量（pmol/L ）就能产生明显生物学效应，即具有高效性

8、。（3）一种细胞因子可对多种靶细胞作用，产生多种生物学效应，即具有多效性。（4）几种不同的细胞因子可对同一种靶细胞作用。产生相同或相似的生物学效应，即具有重叠性。（5）细胞因子的作用不是孤立存在的，它们之间可通过合成分泌的相互调节、 受体表达的相互控制、 生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络（ cytokine nerwork ）。主要表现为以下几个方面：一种细胞因子可诱导或抑制另外一些细胞因子的产生； 某些细胞因子可调节自身或鞭他细胞因子受体在细胞表面的表达； 某些细胞因子之间可产生协同效应（ synergy effect ）、相加效应（ additive effect ）或拮抗作用（ a

9、ntagonism ）。（6）细胞因子的作用具有两面性：在生理条件下可发挥免疫调节、促进造血功能和抗感染、抗肿瘤等对机体有利的作用；在某些特定条件下，又具有介导强烈炎症反应和诱导自身免疫性疾病、肿瘤、血液系统疾病和肾病发生等对机体有害的病理学作用。五、细胞因子的主要生物学作用细胞因子具有非常广泛的生物学作用，简要介绍如下。1、抗感染和抗肿瘤作用某些细胞因子作为免疫效应分子可通过直接对组织细胞或瘤细胞作用，产生抗感染和抗肿瘤效应。如 IFN 可作用于正常组织细胞， 使之产生抗病毒蛋白， 从而抑制病毒在细胞3内的复制，起到防止病毒感染和扩散的作用。 TNF 也可发挥干扰素样的抗病毒作用， 同时具有

10、直接抑瘤和杀瘤作用。 有些细胞因子则可通激活效应细胞而发挥作用，如 IL2、IL 12、TNF 和 IFN 等细胞因子单独或联合使用可增强 NK 细胞、 LAK 细胞、 TC 细胞和巨噬细胞的杀瘤活性或对胞内寄生微生物的杀伤清除作用。2、免疫调节作用 大多数细胞因子如 IL1、2、5、6、7、12等具有上调免疫功能的作用。它们可促进派进 T、B 淋巴细胞活化、增生、分化，进而合成分泌抗体和 /或形成致敏（效应）淋巴细胞，产生体液和 /或细胞免疫效应。有些细胞因子如转化生长因子（ transforming growth factor-,TGF- ）、IL4、IL10 和 IL 13 等具有下调免

11、疫功能的作用。其中 TGF 为典型的免疫抑制因子， 它可抑制各种正常细胞如造血干细胞、 T 细胞、 B 细胞、上皮细胞和内皮细胞的生长，并可抑制巨噬细胞和 NK 细胞的吞噬和杀伤活性。 IL-4 和 IL-10 则可通过抑制巨噬细胞活化和抑制 TH1 细胞产生 IFN- 、IL-2 和 TNF- 等细胞因子的作用，使机体细胞免疫功能下降。3、刺激造血细胞增生分化有些细胞因子可刺激造血干细胞或不同发育分化阶段的造血细胞增生分化。 目前的研究表明， 干细胞因子（stem cell factor,SCF ）和 IL-3 可刺激早期造血干细胞增生分化，GM-CSF 可刺激晚期髓系干细胞即粒系干细胞、单

12、核系干细胞和红系干细胞等造血细胞增生分化， G-CSF 和 M-CSF 分别对粒系干细胞和单核系干细胞起作用， 红细胞生成素（EPO ）对红系干细胞起作用，IL-6 和 IL-11 对巨核系干细胞起作用， 而 IL-7 则淋巴系血细胞即前 B 细胞和前 T 细胞起作用。4、参与和调节炎症反应炎症状是机体以地外来刺激产生的一种复杂的病理反应过程， 主要表现为局部的红肿热痛， 病理检查可发现感染局部有大量炎性细胞浸润和组织坏死。 研究表明，某些细胞因子可直接参与和促进炎症状反应的发生。 如 IL-1 、IL-8 和 TNF- 等具有趋化作用，可吸引单核吞噬细胞、 中性粒细胞等炎性细胞聚集于炎症状部

13、位，并可诱导这些炎性细胞、 血管内皮细胞和成纤维细胞活化，释放前列腺素、 溶酶体酶和过氧化氢类物质等炎症介质， 引起或加重炎症反应。此外， IL-1 还可直接作用于下丘脑发热中枢，引起发热，并刺激肝细胞分泌急性期蛋白（如 C 反应蛋白），从而表现出急性炎症状的特征。下调细胞免疫功能的细胞因子如 TGF- 、IL-4 、IL-104和 IL-13 等具有抑制炎症状反应的作用。第二节 细胞因子各论一、白细胞介素白细胞介素（ interleukin,IL ）是一组由淋巴细胞、单核吞噬细胞和其他非免疫细胞产生的能介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。其主要作用是调节细胞生长分化、 参与免疫应答和介

14、导炎症反应。凡命名为白细胞介素的细胞因子其 cDNA 基因克隆和表达均已成功，即为可以纯化、成分单一的细胞因子。从 1979 年在第二届淋巴因子因际会议上白细胞介素（ IL）正式命名到现在，已报导的白细胞介素有 18 种之多，以阿拉伯数字排序，即 IL-1、IL-2、 IL-3 IL-18 ，简要介绍如下。1、白细胞介素 -1（IL-1） 相对分子质量约 1767 （175 000 dalton ），主要由活化的单核吞噬细胞产生，其他细胞如树突细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等也可产生。IL-1 分为 IL-1 和IL-1两种类型，两者结构上有30% 的同源性，可结合于同一受体， 因而有类似的生

15、物学活性。 IL-1可在其产生的局部对靶细胞发挥作用，也可进入血流而引起内分泌性（endocrins ）的全身反应。其主要的生物学活性是：促进T、B 细胞活化；在其他细胞因子如 IL-2、4、5、6 等协同作用下，促进活化 T、B 细胞增生和分化。刺激造血干细胞产生干细胞因子（SCF ），诱导造血干细胞增生分化； 协同集落刺激因子 （colony stimulating factor,CSF ），促进造血细胞增生和分化。与 IL-2 或 IFN 协同作用，可增强 NK 细胞的杀伤活性。 致热泪盈眶和介导炎症反应： 刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热；诱导血管内皮细胞活化，表达黏附分了，促进单核和

16、中性粒细胞对血管内皮细胞黏附，进而穿过血管壁到达感染部位，发挥吞噬抗感染作用； 直接刺激吞噬细胞和其他多种细胞释放炎性介质（如前列腺素等）或炎性蛋白（如急性期蛋白等） ，引起炎症反应。2、白细胞介素 -2（IL-2）相对分子质量 13 970 16 964 （14000 17 000 dalton ），主要由活化的 TH 细胞产生。IL-2 不进入血流，而是以旁分泌（ paracrine ）或自分泌（ autocrine ）方式作用于局部邻近的靶细胞。 IL-2 的作用具有沿种系谱向上有约束性， 向下无约束性的特点，如人 IL-2 可促进小鼠 T 细胞增生，而小鼠 IL-2 对人类 T5细胞不

17、起作用。其主要的生物学活性是：诱导活化T、B 细胞增生分化，产生细胞因子或免疫球蛋白；增强NK 细胞和 LAK 细胞对肿瘤细胞或病毒感染细胞的杀伤活性， 并使之产生 IFN- 和TNF- 等细胞因子参与免疫调节； 激活单核吞噬细胞， 使之分泌功能和吞噬杀伤能力显著增强。3、白细胞介素 -3（IL-3 ） 又称多能集落刺激因子 （ multi-colony stimulating factor,multi-CSF ），是一种相对分子质量为 14 968 （15 000 dalton ）的糖蛋白。主要由活化的 T 细胞产生，胞腺上皮细胞和活化的肥大细胞也可产生。 其主要的生物学活性是： 刺激多能造

18、血干细胞增生和分化；促进定向干细胞如红系干细胞、粒系干细胞、巨核系干细胞、单核系干细胞增生和分化；与IL-4 协同作用，促进肥大细胞增生和分化。4、白细胞介素 -4（IL-4）相对分子质量 1 3970 19 557 （14000 20 000 dalton ），主要由活化的 TH 细胞和肥大细胞产生。 其主要的生物学活性是：诱导活化 B 细胞增生分化和产生免疫球蛋白；诱导 B 细胞发生 Ig 类别转换，产生 IgE 或 IgG 类抗体；诱导 TH2 细胞形成和分泌 IL-4 、5、6、10 等细胞因子，提高体免疫应答能力；抑制 TH1 细胞形成和分泌 IL-2、IFN- 、TNF- 等细胞因

19、子，降低细胞免疫应答能力； 与集落刺激因子协同作用， 促进造血干细胞增生分化；促进巨噬细胞表面 MHC 类抗原分子表达，增强巨噬细胞抗原呈递和对肿瘤细胞的杀伤作用。5、白细胞介素 -5（IL-5）相分子质量约 19 557（ 20 000 dalton ），主要由活化的 T 细胞和肥大细胞产生。 其主要的生物学活性是： 促进活化 B 细胞增生分化，诱导 B 细胞发生 Ig 类别转换，产生 IgA 类抗体；促进嗜酸性粒细胞增生分化；与IL-2 协同作用，诱导胸腺中 Tc 前体细胞分化成熟的。6、白细胞介素 -6（IL-6 ）相对分子质量 21 953 29 936（22 000 30 000 d

20、alton ），由多种组织细胞产生，但通常以 T 淋巴细胞、单核吞噬细胞和成纤维细胞产生为主。 其主要的生物学活性是： 促进 B 细胞分化成熟，合成和分泌免疫球蛋白；与 IL2、12 协同作用，促进活化 T 细胞增生分化和使TC 细胞分化成熟为致敏TC 细胞；刺激造血干细胞和巨核系干细胞增生分化； 刺激肝细胞合成和分泌急性期蛋白，参与炎症反应。7、白细胞介素 7（IL7） 相对分子质量约24 974 （25 0006dalton ），主要由骨髓和胸腺基质细胞产生。其主要的生物学活性是：促进前 B 细胞和前 T 细胞增生；诱导胸腺细胞和外周T 细胞增生分化；刺激巨核细胞分化，促进血小板生成。8、

21、白细胞介素 8（IL8）相对分子质量 7 983 9 979（8 000 10 000 dalton ），主要由单核细胞， 血管内皮细胞和成纤维细胞产生。其主要的生物学活性是： 吸引中性粒细胞、 嗜碱性粒细胞和 T 细胞作定向趋化运动。因此，又称其为趋化因子（ chemokine ）；激活中性粒细胞和嗜碱性粒细胞，使之脱颖粒，释放生物活性介质，参与炎症反应和速发型超敏反应。9、白细胞介素 9（IL9） 相对分子质量约39 915 （40 000 30 000 dalton ），由活化的 T 细胞产生。在种系谱作用上与IL2 和其他细胞因子孙同，如小鼠的IL9 可作用于人 T 细胞，而人的 IL

22、9 对小鼠 T 细胞不起作用。 其主要的生物学活性是： 维持和促进T 细胞生长，对体液免疫产生正调节作用；与IL3 协同作用，促进肥大细胞增生和产生IL 6 等细胞因子。10、白细胞介素 10（IL10） 以同源二聚体形式存在，相对分子质量 34 925 39 915（35 000 40 000 dalton ）。主要由活化的T 细胞（ TH2 ）、B 细胞和单核吞噬细胞产生。其主要的生物学活性是：抑制巨噬细胞活化，减少单核因子生成和降低抗原呈递作用；抑制 CD4 + 幼雅 TH 细胞向 TH1 细胞转化，同时抑制 TH1 细胞合成分泌 IL2、IFN 、TNF 等细胞因子，对细胞免疫应答产生

23、下调作用；促进 B 细胞增生及 MHC 类抗原表达和抗体生成；促进胸腺细胞和肥大细胞增生。11、白细胞介素 11（ IL11） 相对分子质量约 22 951（23 000 dalton ），主要由骨髓基质细胞产生。其主要的生物学活性是：促进 B 细胞分化和抗体生成；与集落刺激因子协同作用，刺激骨髓多能造血干细胞和巨核系干细胞增生分； 诱导肝细胞合成急性期蛋白。12、白细胞介素 12（IL12 ） 是由相对分子质量为34 925（35000 dalton ）和 39 915（40 000 dalton ）的两个亚单位通过二硫键连接组成的异二聚体分子， 主要由活化的单核吞噬细胞、 树突细胞和 B

24、细胞产生。 IL12 作用有种属特异性，人 IL12 对小鼠细胞不起作用。其主要的生物学活性是：可促进 NR 和 LAK 细胞增生分化，增强其杀伤活性； 促进 B 细胞合成免疫球蛋白和发生Ig 类别转换；7诱导 CD4 + 幼稚 TH 细胞增生分化为炎性 T 细胞即 TH1 细胞；诱导活化 TC 细胞增生分化为致敏 TC 细胞。13、白细胞介素 13（ IL13） 相对分子质量约16 964（17 000dalton ），主要由活化的T 细胞产生。其主要的生物学活性是：抑制单核吞噬细胞合成分泌炎性细胞因子如IL1、6、8、和 TNF 等；诱导 B 细胞增生分化，促进IgG4 和 IgE 合成。

25、二、干扰素干扰素（ interferon,IFN ）是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力，故称干扰素。根据来源和理化性质的差异，干扰素可分为 IFN 、IFN 和IFN 三种类型。IFN /主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生， 它们结合相同的受体，具有相似的生物学效应，即以抗病毒、抗肿瘤作用为主，同时具有一定的免疫调节作用，被称为型干扰素。 IFN 主要由活化 T 细胞和 NK 细胞产生，所结合的受体与型干扰素有所不同，其生物学作用以免疫调节为主，抗病毒作用较弱，被称为型干扰素。干扰素种型和理化、生物学性能见表 51。表 5-1人类 IFN 种型及其理化、生理学

26、性能比较三、肿瘤坏死因子8肿瘤坏死因子（ tumor neerosis factor,TNF ）是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。 1975 年 Garswell 等将卡介苗 （BCG ）注射给荷瘤小鼠， 2 周后再注射脂多糖（ LPS ），结果在小鼠血清中发现一种可使肿瘤细胞或肿瘤组织发生出血坏死的物质， 称为肿瘤坏死因子。根据来源和结构， TNF 分为两种，即 TMF 和TNF 。前者主要由 LPS 或 BCG 活化的单核吞噬细胞产生， 亦称恶液质素；后者主要由抗原或有丝分裂原激活的 T 细胞产生，又称淋巴毒素（ lymphotoxin,LT ）。TNT 和TNF 相对分子质量约 5

27、0 000（51 000 dalton ），为同源三聚体分子，两者具有相同的结合受体、生物学活性相似。它们均有抗肿瘤作用， 也是重要的致炎因子和免疫调节因子， 同时与发热和恶液质形成有关。简要介绍如下。1、杀瘤、抑瘤作用 体内外试验表明：通过 TNF 受体介导，其可直接杀伤某些肿瘤细胞或使之生长受到抑制； 激活 NK 细胞和巨噬细胞，间接发挥杀抑瘤作用；损伤血管内皮细胞，促进血栓形成，阻碍肿瘤组织局部血液供应，导致肿瘤组织出血坏死。2、免疫调节作用 主要包括：刺激靶细胞（如血管内皮细胞，或纤维细胞和单核吞噬细胞等） 合成分泌 IL1、IL6、IL8、TNF 和CSF 等细胞因子，参与免疫调节；

28、增强 T、B 细胞对抗原和有丝分裂原的增生反应；促进某些细胞表达 MHC 类抗原，增强 TC 细胞对靶细胞的杀伤活性。3、促进炎症反应 TNF 是重要的致炎因子阿诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附分子 1（intercellular adhesion molecule 1,ICAM1）和分泌 IL1、8 等具有增强炎症反应和趋化作用的细胞因子，从而促使中性粒细胞和单核细胞与血管内皮细胞黏附，进而穿过血管，到达感染发生的部位。 TNF 对中性粒细胞和单核吞噬细胞具有刺激作用，可增强其吞噬功能，并使之脱颗粒，释放多种胞外酶和前列腺素、 IL1 等致炎因子，促进局部炎症反应发生。4、抗病毒作用 TNF

29、具有类似于 IFN 的抗病毒作用，可通过阻止病毒早期蛋白的合成， 抑制病毒复制。 此外对病毒感染的细胞也有一定的杀伤作用。5、致热作用TNF 是一种内源性致热原，可引起发热。作用机制：直接作用下丘脑体温调节中枢；刺激巨噬细胞释放 IL1，再通过 IL1 刺激下丘脑体温调节中枢引起发热。96、引发恶液质 TNF 与恶液质形成有关，它能促进蛋白、脂肪消耗、分解、引起代谢紊乱。患者表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血，所以 TNF 又称恶液质素。四、集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF ）是由活化 T 细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等产生的可刺激造血干细胞和不同发育分化阶段造血细胞增生分化， 在体外半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。根据它们（ CSF ）的主要功能和作用细胞的不同，分别命名为粒细胞集落刺激因子（ granulocyte CSF,GCSF ）、巨噬细胞集落刺激因子 （ macrophage CSF,M CS）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ GM CSF ）、红细胞生成素（erythropoietin,EPO ）、干细胞生成因子（ stem cell factor,SCF ）和多能集落刺激因子（ multi CSF ）等。集落刺激因子来源及主要生物学作用如表 52