我国水产药物发展现状及新药研发思路

1、我国渔药的发展现状及新渔药我国渔药的发展现状及新渔药研发研发思路思路李爱李爱华华中国科学院水生生物研究所农业部水产用兽药临床试验基地 兽药制剂技术高层兽药制剂技术高层论坛论坛http:/ 录录 渔药的定义 我国渔药的发展历程 渔药的特点 鱼病的种类及国标渔药 我国渔药理论研究概况 渔药研发和使用中存在的问题 今后的工作方向 具体的研发重点一、渔药的定义一、渔药的定义 是指用来预防、治疗、诊断水产动物疾病和协助机体恢复其正常功能的物质。u狭义的渔药就是指用来预防(包括改善环境、增强机体抗病力和消灭敌害等）和治疗疾病的药物。u广义的渔药还包括诊断试剂、繁殖用药（激素类）、促生长剂（喹乙醇类）、麻醉

2、剂、诱食剂.二、渔药在二、渔药在我国的我国的发展历程发展历程 渔药在我国水产动物病害防治中占有重要地位。渔药具有来源广泛、易于工业化生产、使用方便、疗效直观等特点，是防治水产动物病害的重要途径之一，尤其在对控制细菌性和寄生虫性疾病上，有较独特的效果。 我国池塘养鱼历史悠久，存有一些鱼类病害防治技术的记载及民间土方土法防治鱼病的经验，但这些记载和经验均缺乏科学的验证。 我国从20 世纪50 年代开始鱼病研究。早期的渔药研究偏重于实际应用而缺乏理论的阐述。大量的研究工作集中在药物筛选、有效浓度和安全浓度、应用范围及给药方法等。 早期渔药的主要有：硫酸铜和硫酸亚铁合剂、敌百虫、高锰酸钾、硝酸亚汞；磺

3、胺药；孔雀石绿、食盐加小苏打治疗水霉病；福尔马林、漂白，石灰、茶饼、巴豆等。 挂篓、挂袋施药技术等，一些成果迄今仍广泛应用。 60 年代后，抗菌素和中草药研究兴起，土霉素、金霉素、红霉素、链霉素等相继应用于细菌病防治；中草药的研究与应用受到重视，证实了大黄、乌柏叶、地锦草、辣蓼、大青叶、板兰根、穿心莲等具有防治疾病的效果，其中大黄、乌柏叶大黄、乌柏叶的药理和药效研究为中草药在渔业病害防治方面展现了光明的前景。 我国渔用疫苗的研究始于60 年代末，从最早的组织浆灭活疫苗（土法疫苗）到新型的基因工程疫苗，渔用疫苗正走向产业化、规范化时代； 水产养殖中微生态制剂应用始于80 年代初，最早应用的是光合

4、细菌 八十年代末期，“鱼服康鱼服康”（主要成分为呋喃唑酮）是我国第一个经过正式注册的渔药。这对于推动我国渔药研究和使用的正规化起到了非常积极的示范作用。 1996年开始实施兽药GMP验收工作。 2006年1月1日起强制实施兽药GMP。 近年来出现了一些新的情况。渔渔药的特点药的特点u主要水产养殖动物有100多种，包括鱼类、甲壳类、贝类、两栖类、爬行类、刺皮类、藻类等。不同养殖类别的生理特性、免疫系统差异极大，药代动力学特征及对药物的耐受性都有显著差异，直接影响药物的安全性和药效，同时也给药物的研究与使用带来很大困难。u养殖方式和养殖水体多种多样：池塘养殖，湖泊养殖，流水养殖，网箱养殖，工厂化养

5、殖；有单养，有混养。u水生动物基本上都属于变温动物，水产养殖动物的体温受水温（气温）的直接影响，因而药物剂量、休药期都受影响。中药的作用原理更不相同。u渔药必须通过水体给药，水产养殖动物所处的水环境千差万别：海水、 咸淡水、 淡水； 冷水、 温水； 水体富营养程度（或污染程度）；不同的温度、碱度、硬度、盐度和酸碱度；水体的深度、光照，等等）影响渔药的使用效果。u渔药也会对水环境和水产品安全造成负面影响。u水产动物的疾病种类多,而且混合感染多。u水产动物疾病学的研究基础相对薄弱，给新药研发提出了很大的挑战。u临床药效评价相对困难。u群体给药水产动物疾病的种类水产动物疾病的种类p细菌性疾病p病毒性

6、疾病p真菌性疾病p寄生虫性疾病p水环境主要关注的是传染性疾病，或称生物源性疾病鱼体环境病原p 抗菌、杀虫药等p 消毒剂p 微生态制剂u 疫苗u 免疫增强剂（？）u 维生素、微量元素u 抗应激药物l 环境改良剂l 微生态制剂渔药的类别现有的国标渔药l 抗微生物制剂有22个品种l 驱杀虫药制剂有15个品种l 消毒剂有13个品种l 环境改良剂有8个品种l 激素、维生素、促生长等有9个品种l 疫苗有6个品种l 中草药单方或复方制剂有48个品种 主要有消毒剂、驱杀虫剂、 水质( 底质) 改良剂、抗菌药、中草药等5大类。 以产量估算，消毒剂约占35%， 抗菌药、中草药以及其它类渔药各占20% 。 以产值估

7、算，消毒剂约占30%，驱杀虫剂、水质( 底质) 改良剂分别占20% ，其它渔药占30% 左右。抗菌药抗菌药u 磺胺类药物：磺胺二甲嘧啶、复方磺胺甲噁唑、复方磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶钠。u喹诺酮类抗菌药：恩诺沙星、诺氟沙星(氟哌酸)、烟酸诺氟沙星预混剂 、氟甲喹、乳酸诺氟沙星可溶性、诺氟沙星盐酸小檗碱预混剂、盐酸环丙沙星盐酸小檗碱预混剂和噁喹酸。u甲砜霉素，氟苯尼考。u硫酸新霉素，盐酸多西环素（强力霉素）。抗寄生虫抗寄生虫药药u盐酸氯苯胍、阿苯达唑、吡喹酮预混剂、甲苯咪唑溶液。u有机磷类：精制敌百虫、敌百虫溶液、辛硫磷溶液u重金属盐类：硫酸铜硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸锌三氯异氰脲酸。u菊酯类：高效氯

8、氰菊酯、氰戊菊酯、溴氰菊酯u伊维菌素，阿维菌素？消毒剂消毒剂u阳离子消毒剂的苯扎溴铵溶液u含氯消毒剂：次氯酸钠溶液、三氯异氰脲酸、溴氯海因、含氯石灰、二氧化氯u碘制剂：复合碘溶液、高碘酸钠溶液、聚维酮碘溶液、碘附、蛋氨酸碘溶液u醛类消毒剂：浓戊二醛溶液、稀戊二醛溶液、戊二醛苯扎溴铵溶液。环境改良剂环境改良剂 主要有絮凝剂、吸附剂、螯合剂、酸碱度调节剂、增氧剂等：过硼酸钠、过碳酸钠、过氧化钙、过氧化氢溶液、硫酸铝钾、硫代硫酸钠、氯硝柳胺。鱼用鱼用疫苗疫苗 到目前为止，仅有4个疫苗产品获得生产批准文号和国家新兽药证书，包括：草鱼出血病活疫苗（GCHV-892株），草鱼出血病细胞灭活疫苗，嗜水气单胞

9、菌败血症灭活疫苗和牙鲆溶藻弧菌、鳗弧菌、迟缓爱德华氏菌病多联抗独特型抗体疫苗。其中只有草鱼出血病灭活疫苗被列为国家兽药标准。还有两种进口疫苗。抗菌类中药制剂有抗菌类中药制剂有38种种大黄末、三黄散、双黄白头翁散、双黄苦参散、五倍子末、板黄散、清热散、板蓝根末、苍术香莲散、柴黄益肝散、穿梅三黄散、大黄芩鱼散、大黄五倍子散、地锦草末、大黄解毒散、扶正解毒散、肝胆利康散、根莲解毒散、虎黄合剂、黄连解毒散、加减消黄散、六味地黄散、六味黄龙散、龙胆泻肝散、七味板蓝根散、青板黄柏散、青连白贯散、清热散、山青五黄散、银翘板蓝根散、大黄芩蓝散、蒲甘散、青莲散、清健散、板蓝根大黄散、地锦鹤草散、连翘解毒散、石知

10、散。l 杀寄生虫类中药制剂有5种，分别为：百部贯众散、苦参末、雷丸槟榔散、驱虫散、川楝陈皮散。l调节机体类中药制剂有3种，分别为：利胃散、脱壳促长散、芪参散。渔药的理论研究渔药的理论研究概况概况 （一）化学药物的研究 化学渔药研究主要集中在药效学，毒理学，药动学，药残及检测技术等四个方面， 文献比例占93 % 。药效学研究中抑菌研究报道最多， 占药效学文献的31 .97 % ，毒性毒理学研究方面， 以驱杀虫剂为主， 已报道了38 种渔药的毒性毒理学研究；渔药代谢动力学研究方面， 以抗生素为主， 已报道了2 7 种渔药在20 多种水产动物上的药代动力学研究 环境改良剂、消毒药和杀虫剂在生产上的用

11、量较大(两者用量占渔药使用量比例超过50% ) ， 但其药效学文献较少， 研究型文献不到药效学文献10 % ，其余多为生产经验总结；抗菌剂药效学多停留在体外抑菌实验研究， 动物体内的药效学研究报道不多。 剂型改进的研究（二）对中药的研究 对于中药渔药的研究主要集中在增加动物诱食性，促进生长和提高机体免疫力等三个方面， 其中以非特异性免疫功能研究报道较多。 药效学的研究主要集中在中草药抑菌、杀虫等两个方面，对中草药的代谢动力学、毒性毒理学以及对水环境影响的研究报道较少。应该加强的研究领域 临床药效评价，临床药代动力学？ 药物的生态学效应：包括在环境中的残留以及对微生物生态学的影响 寄生虫药物的耐

12、药性检测和评价 抗寄生虫和抗真菌药物的作用机理及在药物研发中的应用 存在的主要问题存在的主要问题p一方面，我国的渔药使用过度，或者过于依赖药物。药物滥用现象严重。p杀虫药物制剂中，乳油中使用大量的有机溶剂如甲苯、二甲苯、甲醇等，造成对人、畜吸入危害和对环境的污染。p剂量没有体现出靶动物种属差异、没有体现出病原微生物的差异p有些药物的毒副作用不清。p渔药种类同质化现象严重，以降低有效成分含量博取利益。p标示剂量远低于有效剂量，按标示剂量常难以达到预期效果。p渔药市场监管不力，对知识产权缺乏有效保护，极大地抑制了渔药行业的创新发展。p原始创新不足，新药创制几乎处于停滞状态。企业产品缺乏特色，缺乏自

13、己的拳头产品。国标渔药制剂约有130个， 但有效成分的种类很少，更新换代的产品更少，部分药物已产生明显的生物抗药性， 使用效果明显下降。p禁用渔药无有效的替代药物，致使生产上使用违禁药物现象屡禁不止。如“出口欧盟对虾氯霉素事件”、“出口香港大闸蟹氯霉素事件”、“出口日本鳗鲡恩诺沙星事件”和“水产品中孔雀石绿、龙胆紫事件”，多宝鱼的呋喃唑酮残留事件等。p非药品处于失控状态，后患无穷。（二）政府应该做的事情1. 完善法规制度，增强监管和知识产权的保护2. 构筑技术支撑平台3. 强化市场检测工作，剔除市场上的假冒伪劣渔药。（一）企业应该做的事情1. 改变经营观念，要有做大、做强的追求。2. 调整和优

14、化结构，多做市场调查，发掘一些有开发的价值的品种。3. 增强研发能力，重视新药研发我们该做些什么？我们该做些什么？（三）建立产学研相结合的渔药研发联盟，集中力量，合理分工，建立新药筛选平台和临床试验基地（养殖场）。今后渔药研发的重点今后渔药研发的重点（一）某些疑难病症的特效（一）某些疑难病症的特效药物药物（二）现有渔药的剂型改进（三）能否将非药品中使用效果比较确切的品种进行规范、注册？（四）发挥中草药在鱼病防治中的作用（五）疫苗的研发和使用技术 （六）如何才能发挥微生态制剂在水产养殖中的作用？（七）其他方面（一）某些疑难病症的特效药物（一）某些疑难病症的特效药物如何获得有潜力的新渔药？ 烟曲霉

15、素Fumagillin 奎宁Quinine 盐霉素钠（Salinomycin Sodium）+Quinine 盐酸氨丙啉（Amprolium Hydrochloride） 辛酸( Caprylic Acid) 奎纳克林/阿的平( quinacrine ）（1） 粘孢子虫、微孢子虫和纤毛虫等（2）甲壳动物 除虫脲（Dimilin /Diflubenzuron)p 针对寄生原生动物和耐药性蠕虫（3）口丝虫、球虫和单殖吸虫 甲硝哒唑 (Metronidazole) ； 塞克硝唑 (secnidazole，SNZ)； 三氯苯哒唑 (Triclabendazole ） 硝硫氰酯（Nitroscanate

16、） 巴龙霉素（aminosidine ）， 枸橼酸乙胺嗪（Diethylcarbamazine Cirate） 苄硝唑/苯并咪唑（benznidazole ） 洛硝达唑，罗尼唑（ronidazole） 塞克硝唑 （secnidazole） 妥曲珠利toltrazuril 和溴氯哌喹酮halofuginone ：对阿美巴虫Eimeria tenella 有效。p针对分枝杆菌和诺卡氏菌的药物p针对耐药菌的新药或联合用药Aeromonas hydrophila Xgcs-14-02Aeromonas veronii Xgcs-14-01p 抗真菌（水霉）药物方面l 过氧乙酸l 复方中药制剂l 大蒜素

17、（硫醚沙星）l 溴硝丙二醇/布罗波尔l 亚甲基二硫氰酸酯？l 复合丙烯基二硫醚？今后渔药研发的重点今后渔药研发的重点（一）某些疑难病症的特效药物（二）现有渔药（二）现有渔药的新剂型和新制剂的新剂型和新制剂（三）能否将非药品中使用效果比较确切的品种进行规范、注册？（四）发挥中草药在鱼病防治中的作用（五）疫苗的研发和使用技术 （六）如何才能发挥微生态制剂在水产养殖中的作用？（七）其他方面 提高渔药生物利用度 提高药物使用效果 便于给药，如增加水溶性 降低药物的毒副作用，特别是减少有机溶剂用量 延长药物作用时间 提高渔药的稳定性通过剂型改进或研制新的制剂，可以：剂型改进的例子药物颗粒越细小， 单位重

18、量的药物粒子数量越多， 药物粒子在水中更容易均匀分散， 杀菌杀虫几率越高， 也就是药效越高，用药成本越低。纳米渔药？例如常用的菊酯类杀虫剂， 按常规技术乳化后颗粒直径为0.1 -3 0 微米， 而通过超微乳化后， 颗粒直径为0.01 -3 微米， 经检验颗粒直径缩小了1 0 倍， 药效提高了5 倍。对黄颡鱼生长和免疫功能促进方面，包膜维生素C 的效果优于磷酸酯维生素C。在提高仿刺参幼参的免疫力方面， VC-2-三聚磷酸酯 VC-磷酸酯镁 VC-棕榈酸酯。碘酸钾、聚合氯化铝等对含氯消毒剂的有效氯含量可起到稳定作用研制缓控、缓释、靶向制剂等。？今后渔药研发的重点今后渔药研发的重点（一）某些疑难病症

19、的特效药物（二）现有渔药的剂型改进（三）能否将非药品中使用效果比较确切的（三）能否将非药品中使用效果比较确切的品种进行规范、注册品种进行规范、注册？（四）发挥中草药在鱼病防治中的作用（五）疫苗的研发和使用技术 （六）如何才能发挥微生态制剂在水产养殖中的作用？（七）其他方面 有机酸/果酸？ 表面活性剂？ 二硫氰基甲烷 腐植酸钠 多种聚合碘：四烷铵络合碘、双季铵盐络合碘、高聚碘等等。一般是用作调节、改良水质和底质环境条件。水产非药品种类多、总用量大、使用范围广、调节目标多样，使用方式和方法也不完全相同。 今后渔药研发的重点今后渔药研发的重点（一）某些疑难病症的特效药物（二）现有渔药的剂型改进（三）能否将非药品中使用效果比较确切的品种进行规范、注册？（四）发挥中草药在鱼病防治中的（四）发挥中草药在鱼病防治中的作用作用（五）疫苗的研发和使用技术 （六）如何才能发挥微生态制剂在水产养殖中的作用？（七）其他方面p 中药如何使用才能发挥最大作用？p中药、西药的配伍问题p中药散剂的超微碎及效果评价p有效成分的发现与提取?今后渔药研发的重点今后渔药研发的重点（一）某些疑难病症的特效药物（二）现有渔药的剂型改进（三）能否将非药品中使用效果比较确切的品种进行规范