对克林霉素的相关论述

1、对克林霉素的相关论述 制药142 王磊 2014121523克林霉素(clindamycin) ,化学名为 7 ( s) - 氯 - 7 - 脱氧林可霉素 ,和林可霉素具有相同的抗菌机制和抗菌谱 ,但抗菌效果可提高 48 倍。对革兰氏阳性菌尤其是厌氧菌的作用突出是本品的一大特点。克林霉素以盐酸盐形式口服后吸收良好 ,胃和十二指肠中的食物不影响它的吸收;血浆半衰期为 25h ,大部分在体内已代谢 ,只有约 10 %从尿中排出;血浆半衰期在肾功能不全的病人中略有延长 ,但不需调整剂量 , 使用前不需进行过敏性试验 , 对青霉素、红霉素、林可霉素耐药的细菌有效。合成路线 在克林霉素磷酸酯的合成中 ,

2、在 2 位羟基酯化前必须对 3 、4位羟基进行保护 , 可分别形成亚芳基 2 和亚丙基 3 ,4 化合物进行保护。用 50 g/ L Na HCO3溶液中和 ,溶液分层不清 , 无水 Na2 SO4 干燥时间长 , Na HCO3 用量大。我们通过实验摸索 , 改用 5 % Na2 CO3 溶液进行中和 ,分层快 ,易于干燥 ,以克林霉素醇化物计 ,丙叉克林霉素的收率比文献提高 3 % ,含量达 85 %以上。磷酰化反应是(1) 的合成中非常关键的一步 ,反应必须在无水条件下进行。其中磷酰化试剂 POCl3必须新蒸、澄清。我们参照文献 2 ,加入三乙胺作缚酸剂 ,以吡啶作溶剂 ,控制反应在较低

3、温度下( 10以下) 进行以减少副产物的生成。反应毕 ,加入氯仿沉淀生成的氯化纳 ,然后参照文献 3 ,将该磷酰化化合物在稀盐酸中加热水解 ,脱去保护基团并使- O POCl2 水解生成 - O PO ( O H) 2 ,水解溶液过强酸性离子交换树脂进行精制 ,以体积分数为2 %氨水梯度洗脱形成铵盐 ,中和 ,减压浓缩 ,重结晶得克林霉素磷酸酯 ,总收率 6018 % ,合成路线见图 1 。图 1 克林霉素磷酸酯合成路线克林霉素的不良反应 克林霉素是林可霉素 7 位轻基被氯离子取代的半合成衍生物。 两者抗菌谱相同, 抗菌活性 比后者强 4一 8 倍 , 本品 口 服 吸收优于林可霉素 , 诱发

4、腹泻等不良反应亦低于林可霉素l 。 克林霉素临床用量增长迅速 , 已逐步取代 了林可霉素的位置。 不容忽视的是本品的 AD R 病例报告也在逐年上升 , 有些甚至危及生命 , 如其神经肌肉阻滞作用是在药物相互作用中的严重 A RD 32. 。 根据本文的统计分析 , 我们有体会。可引起胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，腹胀，腹泻。皮疹，白细胞减少。转氨酶升高。可引起二重感染，伪膜性结肠炎。 也可有呼吸困难，嘴唇肿胀，鼻腔肿胀，流泪和过敏反应。有报告，本品引起伪膜性肠炎的发生率是最高的，可能超过2%。约10%用克林霉素治疗的人出现皮疹，其它如渗出性多形性红斑、可逆性血清谷草氨基转移酶及血清谷丙氨

5、基转移酶升高、粒细胞减少、血小板减少及其它过敏反应等偶可见。 1。局部反应：肌肉注射后，在注射部位偶可见出现疼痛，硬结及无菌性脓肿。长期静脉滴注应注意静脉炎的出现。 2。胃肠道反应：偶见恶心、呕吐、腹痛及腹泻。1-2%的病人可出现伪膜性肠炎。 3。过敏反应：少数病人可出现药物性皮疹，偶见剥脱性皮炎。 4。对造血系统基本无毒性反应，偶可引起中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞增多，血小板减少等一般轻微为一过性。 5。可发生一过性碱性磷酸酶、血清转氨酶轻度升高及黄疸、肾功能异常。 克林霉素药理介绍 相互作用7 1。克林霉素具有神经肌肉阻滞作用，可能会提高其他神经肌肉阻滞剂的作用。所以，凡使用这些药物的病人

6、应慎用克林霉素。 2。业已证实克林霉素与红霉素、氯霉素之间的拮抗作用具有临床意义，两种药物不应同时使用。 3。本品与新生霉素、卡那霉素、氨苄青霉素、苯妥英钠、巴比妥盐酸盐、氨茶碱、葡萄糖酸钙及硫酸镁可产生配伍禁忌。 4。本品与阿片类镇痛药合用，可能使呼吸中枢抑制现象加重。 药物过量 1。在小鼠静脉注射剂量为855mg/kg和在大鼠中口服或皮下注射剂量约为2618mg/kg时发现有明显的致死性，在小鼠中见到过惊厥和抑郁。2。血液透析和腹膜透析都未能有效的清除血清中的克林霉素。 药物毒理 药理作用：克林霉素磷酸酯为化学合成的克林霉素衍生物，在体外无抗菌活性，进入体内后迅速被水解为克林霉素发挥抗菌活

7、性。体外试验表明，克林霉素对以下微生物有活性；需氧革兰氏阳性球菌：金黄色生殖毒性：大鼠经口给予本品剂量为0。3g/kg，未见对动物的交配和生育力有影响。大鼠和小鼠分别经口给予克林霉素剂量高达0。6g/kg或皮下注射剂量为0。25mg/kg，结果未见有致畸胎作用。然而，尚未对妊娠妇女进行充分和严格的临床研究，动物的生殖研究并不能完全预测人类的反应。致癌性：在动物上尚未进行长期致癌潜在性的研究。葡萄球菌和表皮葡萄球状菌（均包括产青霉素酶和不产青霉素酶的菌株）、链球菌（粪肠道球菌除外）、肺炎球菌。厌氧革兰氏阴性杆菌属：拟杆菌属（含脆弱拟杆菌群和产黑拟杆菌群）和梭杆菌。厌氧革兰氏阳性不产芽孢杆菌属：丙

8、酸杆菌属、真细菌属和放线菌属。厌氧和微需氧的革兰氏阳性杆菌属：消化球菌属、微需氧链球菌和消化链球菌属。毒理研究：遗传毒性：Ames沙门氏菌属回复突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。 克林霉素的临床应用克林霉素属林可霉素类抗生素，是由Magerl ein等以氯离子取代林可霉素分子中第7位的羟基而得的半合成衍生物，其抗菌作用较林可霉素强4倍8倍，在临床上已逐步取代了林可霉素的位置。目前市面上的克林霉素制剂品种繁多，包括注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、阴道栓剂、阴道霜、搽剂、药膜、乳膏、凝胶、糊剂、漱口液、滴耳液、滴眼液、载药珊瑚人工骨、复合盖髓剂等，应用广泛。本文拟就克林霉素的临床应用及耐药现状做一综

9、述，以为临床用药提供参考。          1.1肺部感染8     克林霉素治疗金黄色葡萄球菌及肺炎球菌引起的肺部感染的效果与青霉素相似，且治疗厌氧菌引起的肺部感染及肺脓肿、吸入性肺炎、坏死性肺炎等的疗效较高。石永刚等将78 例接受肺部放射治疗后肺部继发厌氧菌感染的恶性肿瘤患者随机分为克林霉素磷酸醋治疗组（试验组）和甲硝唑治疗组（对照组）。结果，痊愈率试验组为68.3，对照组为45.9；有效率2组分别为80.5、59.5%；致病菌清除率2组分别为 75.6%、54.1%；

10、不良反应发生率2组分别为22%、45.9%。可见，克林霉素磷酸酚对治疗肺部放疗后继发肺部厌氧菌感染的疗效好，副作用小。     1.2骨关节感染9     克林霉素在骨关节组织中浓度较高，故常用于治疗敏感菌引起的急、慢性骨髓炎及关节炎。丁浩等随机选择31例骨感染的患者，用克林霉素磷酸酯治疗的总有效率为91.30，细菌清除率为83.33%。由此可见，克林霉素对骨科感染性疾病有较高疗效。     1.3感染     近年来，克林霉素在口腔科

11、的应用日益广泛，除治疗口腔感染外，预防第三磨牙拔出术后干燥性疼痛性牙槽炎（ASD）的发生亦有良效。刘念邦等给予1509例稳固下颌第三磨牙拔除术后患者口服克林霉素3d，并与口服乙酰螺旋霉素甲硝唑组、甲硝唑组进行对照。结果，克林霉素组ASD发生率为 0.55，其余2对照组分别为7.92、7.36，拔牙方法及手术时间与ASD的发生无必然联系。由此可见，口服克林霉素给药方便，短期使用安全性大，对厌氧菌作用明显，可作为预防 ASD的首选口服药物。     1.4感染10     克林霉素用于预防妇科术后感染以及治疗细菌性阴道

12、炎方面的报道日益增多。美国学者Edwards RK等做了一项 292名妇女参加的随机对照试验，结果发现，对于有免疫力妇女产后给予单剂量克林霉素（900mg）可预防绒毛膜羊膜炎。黄学惠等将160例细菌性阴道炎患者随机分为试验组及对照组（各80例），试验组口服克林霉素片，同时给予阴道用2克林霉素软膏涂布；对照组口服甲硝唑片，同时给予阴道用甲硝唑片。治疗后1wk及4wk，试验组有效率为95、92，显著高于对照组的83.75%、65（P0.05)。提示克林霉素治疗细菌性阴道炎效果显著，且不良反应小，安全性高，值得在临床推广应用。     1.5病合并感染12 &

13、#160;   糖尿病患者足部常有神经和血管病变，易受损伤而感染，严重者可发生骨炎、骨髓炎。该并发症常为混合细菌感染，因不易确定病原菌，临床医师常采用经验疗法。王夏涟等对40例住院糖尿病合并呼吸道泌尿道感染患者，给予克林霉素注射剂0.6g，静脉滴注，bid，疗程5d14d。结果显示，其对治疗金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、梭状芽抱杆菌感染有效，总有效率为95。可见，克林霉素为治疗糖尿病合并感染的有效药物。     1.6感染     大量的临床研究表明，克林霉素可用于治疗疟

14、原虫、巴贝西虫、卡氏肺囊虫、弓形体及炭疽菌等引起的疾病。非洲学者 Borrmann S等做了一项随机对照开放试验，研究膦胺霉素一克林霉素治疗非洲儿童恶性疟原虫感染的疗效。试验结果表明，100根除疟原虫的治疗组为膦胺霉素-克林霉素组和克林霉素组。类似报道有：克林霉素联合奎宁治疗人类巴贝西虫病有效；对常规用药无效的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)并发卡氏肺囊虫病患者以克林霉素联合伯氨喹治疗是最有效的方法；玻璃体内注射克林霉素及地塞米松治疗弓形体视网膜脉络膜炎效果良好；环丙沙星或脱氧土霉素联合克林霉素可以用于炭疽热的预防和治疗。13     1.7感染 克林霉

15、素用于治疗腹腔感染、胆囊炎、窦炎、猩红热、白喉、皮肤科感染和急、慢性中耳炎等也有很好的疗效。腹腔感染常为多种细菌的混合感染，因此常将克林霉素联合其它抗生素预防和治疗因腹部外科手术引起的败血症。此外，克林霉素凝胶对治疗面部座疮也有很好的疗效。Wolf JE Jr等做了一项多中心随机双盲对照试验，结果发现，阿苯达唑加0.1磷酸克林霉素凝胶能明显减轻痤疮症状，且耐受性良好。   参考文献 1王俊学，王国俊. 苦参碱及氧化苦参碱的药效作用及临床应用研究进展J. 肝脏，2000，5（）：116- 117.2Goodman Z，Phillon AP，Wu PC，et al. Lamivudine

16、 treatment reduces progression to cirrhosis in patients with chronic hepatitis BJ. J Hepatol，1990，30（suppl）：59.3 Gaviraghi G. Lacidipine, A new 1. 4-dih ydropyridine antagonist possessing a pot ent and long-lasting antihypertension activity; Trends in Medicinal Chemisty, 1988. Amsterdam: Elsevier, 1

17、989. 675 6904 夏云鹤,张梅.克林霉素与控释片治疗高血压的疗效比较J.中国现代医生,2009,(26):72-73+75 惠慧,郑晓群.克林霉素与缬沙坦治疗老年患者清晨高血压疗效的对比研究J.中国现代药物应用,2016,(20):144-145.6Zanchetti A，Bond MG，Hennig M，et al European Lacidipine Study on Atherosc-lerosis investigators Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic caroti

18、d atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis ( ELSA) ，a randomized，double-blind，long-term trialJ Circulation，2002，106 ( 19) : 2422 24277 赵静茜,晋万强.瑞舒伐他汀与克林霉素联合应用对高血压病患者颈动脉粥样硬化斑块的影响J.临床医学,2012,(03):9-11.8 刘振国.六味地黄丸辅助克林霉素治疗老年性高血压疗效分析J.基层医学论坛,2015,(21):2949-2950.9 李发海.克林霉素联合培哚普利治疗原发性高血压患者