单室模型——血管外给药ppt课件

1、血管外给药途径包括血管外给药途径包括: : 口服、肌内注射或皮下注射，透皮给药，口服、肌内注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。粘膜给药等。 与血管内给药相比，血管外给药特点：与血管内给药相比，血管外给药特点： 给药后，药物在体内存在一个吸收过程给药后，药物在体内存在一个吸收过程 药物逐渐进入血液循环，不像静脉给药药物逐渐进入血液循环，不像静脉给药时，药物直接进入血液循环。时，药物直接进入血液循环。1.1.模型的建立模型的建立 血管外给药后，药物的吸收和消除常用血管外给药后，药物的吸收和消除常用一级过程描画，即药物以一级速度过程吸收一级过程描画，即药物以一级速度过程吸收进入体内，然后以一级速度

2、过程从体内消除，进入体内，然后以一级速度过程从体内消除，这种模型称之为一级吸收模型，如以下图所这种模型称之为一级吸收模型，如以下图所示。示。一、血药浓度一、血药浓度XaX0kaFXk单室模型血管外给药表示图2.2.血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系aaaXkdtdX 2-3-1kXXkdtdXaa 2-3-2aaOaXkXXS 2-3-3XkXkXSaa 2-3-4由上式解出由上式解出 kaXksXa 代入代入2-3-3式式)(aOakSkSXkX )(tkktaOaaeekkXkX 2-3-5)(tkktaOaaeekkFXkX )()(tkktaOaaeekkVFXkC 例十：知某单

3、室模型药物口服的生物利用度例十：知某单室模型药物口服的生物利用度为为70%，ka=0.8h-1,V=10L,k=0.07h-1,如口如口服剂量为服剂量为200mg，试求服药后，试求服药后3小时的血药小时的血药浓度是多少？如该药物在体内的最低有效血浓度是多少？如该药物在体内的最低有效血药浓度为药浓度为8g/ml，问第二次服药在什么时，问第二次服药在什么时间比较适宜？间比较适宜？解：解：1将题中知条件代入将题中知条件代入2-3-7，得，得)/(03.11)/(03.11)091. 0810. 0(3 . 7112)(10)07. 08 . 0(2007 . 08 . 038 . 0307. 0ml

4、gLmgeeC ttee8 . 007. 0 te8 . 0 )(10)07. 08 . 0(2007 . 08 . 088 . 007. 0ttee 1123 . 783 . 7112810)07. 08 . 0(2007 . 08 . 0807. 007. 007. 0 ttteee上式取对数，得上式取对数，得52. 0ln07. 0 t那么：那么：)(30. 907. 052. 0lnht 因此第二次给药最迟应于初次给药后约因此第二次给药最迟应于初次给药后约9h服用。实践上，为保证药效可适当提早，如服用。实践上，为保证药效可适当提早，如间隔在间隔在88.5h服第二剂药较为合理。服第二剂药

5、较为合理。从从2-3-7式可以看出，单室模型血管外途式可以看出，单室模型血管外途径给药径给药 ，药物按一级速度吸收进入体内时，药物按一级速度吸收进入体内时，血药浓血药浓 度度-时间关系为单峰曲线，如以时间关系为单峰曲线，如以下图所示。下图所示。)()(tkktaOaaeekkVFXkC 1 1达峰时间达峰时间tmaxtmax和达峰浓度和达峰浓度CmaxCmax在上面曲线中，普通将在上面曲线中，普通将 峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升形状，主要表达药物的吸收速度，曲线呈上升形状，主要表达药物的吸收情况；情况； 峰右边称为吸收后相即消除相

6、，此时的峰右边称为吸收后相即消除相，此时的吸收速度普通小于消除速度。吸收速度普通小于消除速度。3 3、达峰时间、峰浓度与曲线下面积、达峰时间、峰浓度与曲线下面积因此曲线在一定程度上反映了药物的消除情况。因此曲线在一定程度上反映了药物的消除情况。在到达峰顶的一瞬间，吸收速度恰好等于消除速在到达峰顶的一瞬间，吸收速度恰好等于消除速度，其峰值就是峰浓度度，其峰值就是峰浓度(Cmax)(Cmax)，这个时间称为达，这个时间称为达峰时峰时 (tmax) (tmax)。这两个参数可经过建立数学关系。这两个参数可经过建立数学关系式进展估算。式进展估算。)()(tkktaOaaeekkVFXkC tkaOak

7、taOaaekkVFXkekkVFXkC )()(2-3-8ktaOatkaOaekkVkFXkekkVFXkdtdCa )()(2maxmax)()(2ktaOatkaOaekkVkFXkekkVFXka maxmaxtkktaaeekk 2-3-9两边取对数两边取对数kkkktaalg303. 2max 2-3-10tmax由由ka和和k决议决议)()(tkktaOaaeekkVFXkC 从上式看出：从上式看出：对于某一给定的药物，对于某一给定的药物，ka ka ，到，到 达最大达最大血药浓度的时间血药浓度的时间 。将。将tmaxtmax替代替代2-3-72-3-7式中的式中的t t，可以

8、得最大血药浓度：，可以得最大血药浓度：)()(maxmaxtkktaOaMAXaeekkVFXkC 2-3-11)()(maxmaxtkktaOaMAXaeekkVFXkC 代入代入2-3-11得得maxmaxtkktaaeekk maxmaxktatkekkea Cmax与X0成正比maxmax)()(ktOktaaaOaMAXeVFXekkkkkVFXkC 2-3-12书上列了一些药物的达峰时间，一同来看下书上列了一些药物的达峰时间，一同来看下P202(2)血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积(AUC) AUC是血药浓度是血药浓度-时间曲线的又一个重要时间曲线的又一个重要 参数参数

9、，求算方法与静脉注射给药时一样，对式，求算方法与静脉注射给药时一样，对式2-3-8从时间为零至无穷大间作定积分：从时间为零至无穷大间作定积分：tkaOaktaOaaekkVFXkekkVFXkC )()(kVFXdteekkVFXkCdtAUCkatktaOa000)()( (2-3-13)kCttCCAUCnniiiii 1011)(2(2-3-14)例十一例十一 知大鼠口服蒿苯脂的知大鼠口服蒿苯脂的 ka=1.905h-1,k=0.182h-1,V=4.25L,F=0.80, 如口服剂量为如口服剂量为150mg,试计算试计算tmax、Cmax及及AUC。)(36.1182.0905.1lg

10、182.0905.1303.2lg303.2maxhkkkktaa 解解：)/(04.22)/(02204. 0425015080. 036. 1182. 00maxmaxmlgmlmgeeVFXCkt )/(14.155100025. 4182. 0100015080. 00hmlgkVFXAUC 44、残数法求、残数法求k k和和kaka残数法是药物动力学中把一条曲线分解成假残数法是药物动力学中把一条曲线分解成假设干指数成分的一种常用方法，该法又称羽设干指数成分的一种常用方法，该法又称羽毛法、削去法或剩余法等。毛法、削去法或剩余法等。在单室模型或双室模型中运用均较普遍。总之在单室模型或双室

11、模型中运用均较普遍。总之，凡是血药浓度曲线由多项指数式表示时，均，凡是血药浓度曲线由多项指数式表示时，均可用残数法逐个求出各指数项的参数。可用残数法逐个求出各指数项的参数。在此结合单室模型血管外给药途径引见如下：在此结合单室模型血管外给药途径引见如下：由由2-3-7假设假设ka k ,假设假设t充分大时，充分大时，e-kat 0，那么上式简化为：那么上式简化为：)()(tkktaOaaeekkVFXkC ktaOaekkVFXkC)(2-3-15)(lg303. 2lgkkVFXktkCaOa2-3-16以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线

12、，尾端为一条直线， 直线的斜率为直线的斜率为 该直线外推至零时间的截距为该直线外推至零时间的截距为)(lgkkVFXkaOa303. 2k从直线的斜率能求出从直线的斜率能求出k k值。值。假设假设F F、V V知，从截距中可继续求出知，从截距中可继续求出kaka。普通情况下，普通情况下，F F、V V是未知的，此时可运用残是未知的，此时可运用残数法求出吸收速度常数数法求出吸收速度常数kaka。方法如下：。方法如下：)()(tkktaOaaeekkVFXkC tkaOaktaOaaekkVFXkCekkVFXk)()(移项)(lg303. 2)(lgkkVFXktkCekkVFXkaOaakta

13、Oa取对数设rktaOaCCekkVFXk)(转化为式中，式中，CrCr为残数浓度，以为残数浓度，以lgCrlgCr对对t t作图，得作图，得到第二条直线，称为到第二条直线，称为“残数线残数线直线的斜率为直线的斜率为截距为截距为 看图看图)(lg303. 2lgkkVFXktkCaOaar2-3-17)(lgkkVFXkaOa303.2ak)(lg303.2lgkkVFXktkCaOa2-3-16分析一下分析一下CrCr值，根锯值，根锯(2-3-15(2-3-15式，可以看式，可以看出出 为为t t时间后段直线相即外椎线时间后段直线相即外椎线上的数值，而上的数值，而C C为为t t时间实测的血

14、药浓度值，时间实测的血药浓度值，它们的差值即为残数值残数法的称号由此它们的差值即为残数值残数法的称号由此而来。而来。ktaOaekkVFXk)(ktaOaekkVFXkC)(设rktaOaCCekkVFXk)(残数法操作步骤：残数法操作步骤：1.作作lgC-t图图2.用消除相曲线尾端几个点作直线求用消除相曲线尾端几个点作直线求k3.将直线外推得外推线，求吸收项各时间实测浓度将直线外推得外推线，求吸收项各时间实测浓度C1、C2、C3在外线相应处的外推浓度在外线相应处的外推浓度C1外、外、C2外外、C3外外4.外推浓度外推浓度-实测浓度实测浓度=残数浓度残数浓度Cr5.作作lg Cr-t图得残数线

15、，从残数线的斜率求出图得残数线，从残数线的斜率求出ka例十二例十二 口服某单室模型药物口服某单室模型药物100mg的溶液的溶液剂后，测得各时间点的血药浓度如下，试求剂后，测得各时间点的血药浓度如下，试求该药的该药的k、t1/2及及ka、t1/2(a)值。值。时间时间(h)0.51.02.04.08.012.018.024.036.048.072.0血药血药浓度浓度（g/ml）5.369.9517.1825.7829.7826.6319.4013.265.882.560.49时间时间（h）血药浓度血药浓度C（g/ml）尾端直线相外推线的浓度尾端直线相外推线的浓度C（g/ml）残数浓度残数浓度Cr

16、（g/ml）0.55.3665.4860.121.09.9563.2853.332.017.1859.1041.924.025.7851.5525.778.029.7839.229.4412.026.6329.843.2118.019.4024.013.2636.05.8848.02.5672.00.49解：根据各时间的血药浓度数据如下表：解：根据各时间的血药浓度数据如下表：在半对数坐标上，以血药浓度在半对数坐标上，以血药浓度C对时间对时间t作图，尾端作图，尾端为不断线，斜率为为不断线，斜率为-0.02968，所以，所以-k/2.303=-0.02968k=-0.02968(-2.303)=0

17、.0683(h-1)由此得到由此得到 t1/2=0.693/k=0.693/0.0683=10.15(h)然后将尾段直线外推并与纵轴相交，可以得到前段然后将尾段直线外推并与纵轴相交，可以得到前段时间时间(1.0,2.0,12.0h)的外推浓度的外推浓度C(表中第表中第3列列)，将外推浓度将外推浓度C减去相应时间的血药浓度减去相应时间的血药浓度C，得到残，得到残数浓度数浓度Cr (表中第表中第4列列)。以残数浓度。以残数浓度Cr的对数对时的对数对时间间t作图得残数线，残数线斜率为作图得残数线，残数线斜率为-0.1103。故故-ka/2.303=-0.1103,ka=-01103(-2.303)=

18、0.254(h-1)吸收相半衰期吸收相半衰期t1/2(a)=0.693/ka=0.693/0.254=2.728(h)残数法操作步骤：残数法操作步骤：1.作作lgC-t图图2.用消除相曲线尾端几个点作直线求用消除相曲线尾端几个点作直线求k3.将直线外推得外推线，求吸收项各时间实测浓度将直线外推得外推线，求吸收项各时间实测浓度C1、C2、C3在外线相应处的外推浓度在外线相应处的外推浓度C1外、外、C2外外、C3外外4.外推浓度外推浓度-实测浓度实测浓度=残数浓度残数浓度Cr5.作作lg Cr-t图得残数线，从残数线的斜率求出图得残数线，从残数线的斜率求出ka起始起始的几个浓度的几个浓度运用残数法

19、的条件：运用残数法的条件：必需在吸收相内多次取样，普通不少于必需在吸收相内多次取样，普通不少于3点点kak取样时间取样时间t充分长充分长5、Wagner-Nelson法求法求ka5、Wagner-Nelson法求法求ka？对时间t微分kXdtdXEkXdtdXdtdXAdtdXdtdXdtdXEA2-3-18kVCdtdCVdtdXA自时间自时间0 0至至t t积分得积分得Ct为为t时血药浓度时血药浓度 为时间为时间0-t的血药浓度的血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积tCdt0自时间自时间0 0至至积分得积分得 为完全被吸收的药量为完全被吸收的药量 为血药浓度为血药浓度-时间曲线下的总面积

20、时间曲线下的总面积)(AX0CdttttACdtkVVCX0)(2-3-190)(CdtkVXA2-3-2000)()(CdtkCdtkCXXttAtA2-3-21分别将上式右侧式子分别将上式右侧式子进展整理，最终目的：进展整理，最终目的：整理成只含整理成只含kaka的式子的式子aatkktaOataatkktaOatatktktaOattkktaOatkkttaOatkkkkeekkVFXkCdtkkkkekekkVFXkkkekekkVFXkkdteekkVFXkkdteekkVFXkkCdtkaaaaa1)(11)()()()()()(000000aatkaaaOaaatkatkaOaa

21、atkkttkktaOattkkkekkkkkVFXkkkkekkekkVFXkkkkkeeeekkVFXkCdtkCaaaaa)()()1()()(0)1(0tkOttaeVFXCdtkC00VFXCdtktkAtAaeXX 1)()(VFXVeFXCdtkCdtkCtktta/)1(000000)()(CdtkCdtkCXXttAtAtkAtAaeXX)()(1两边乘两边乘100取对数，得取对数，得tkXXaAtA303.2100lg)()(1100lg2-3-22)()(1AtAXXWagner-Nelson法操作步骤：法操作步骤：Cn为最后一点的血药浓度tCdt0tCdt0tCdtk0

22、0CdtkCAUCAUCCdtntn000tn为最后一点取样时间以以lgC-tlgC-t作图得曲线，从后半段直线的斜率求作图得曲线，从后半段直线的斜率求k k运用方程运用方程 ，求出，求出吸收分数吸收分数以以 对对t作图，从作图，从直线斜率求直线斜率求ka00)()(CdtkCdtkCXXttAtA)()(AtAXX)()(1100lgAtAXX例十三例十三 单剂量口服某药物，测得各时间的单剂量口服某药物，测得各时间的血药浓度，如下表所示，用血药浓度，如下表所示，用Wagner-Nelson求吸收速率常数。求吸收速率常数。T(h)C(g/ml)00100128.2414.120.9829.22

23、73.91246.3151.403.5649.8755.47357.33103.227.1564.4842.42463.48163.6211.3474.8233.18566.29228.5115.8482.1326.66765.90360.7025.0090.9018.821058.60574.4537.9496.5413.791543.51802.7255.6399.1411.472031.14899.3568.5699.7010.97503.911515.10105.00108.912.741000.121615.85111.98112.200.00tCdt0tCdtk0ttCdtkC0)

24、()(1100AtAXX解解:(1)lgC-t作图得曲线，从后端直线斜率求出作图得曲线，从后端直线斜率求出k值值斜率斜率=-0.03k=-2.303(-0.03)=0.06931(h-1)(2)作作C-t图，用梯形法求图，用梯形法求 ， 和和 以及以及 ,有关数据列于上表中有关数据列于上表中(3)以以 对对t作图，对前面吸收相五组数据作图，对前面吸收相五组数据进展回归，得回归方程：进展回归，得回归方程：所以所以 ka=-0.1108 2.303=0.2553 (h-1)tCdt0tCdtk0ttCdtkC0)()(1100AtAXX)()(1100lgAtAXX970.11108.0)()(1

25、100lgtXXAtA了解了解6 6、滞后时间、滞后时间lag timelag time)()()()(00ttkttkaOaaeekkVFXkC(1)图解法：在血药浓度与时间的曲线尾段直线的图解法：在血药浓度与时间的曲线尾段直线的外推线与残数线的交点引垂直于横坐标的直线，外推线与残数线的交点引垂直于横坐标的直线，那么与横坐标的交点即为那么与横坐标的交点即为t0。0lg303.2lgCtkC0lg303.2lgAtkCarCCrlglg那么那么0000lg303.2lg303.2AtkCtka整理并简化得：整理并简化得：kkCAta)lg(lg303.2000如知如知k,ka,C0,A0,那么

26、那么t0可求出。可求出。二二. .尿药排泄数据尿药排泄数据1. 速度法求速度法求k与静脉注射给药一样，血管外给药与静脉注射给药一样，血管外给药后假定药物有相当多的部分以原形从尿中排后假定药物有相当多的部分以原形从尿中排出，并且药物经肾排泄过程符合一级速度过出，并且药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中药物排泄速度与当时体内的药量程，即尿中药物排泄速度与当时体内的药量成正比，那么有以下微分方程成立：成正比，那么有以下微分方程成立：式中式中X X为体内药量。将血管外途径给药体内药量为体内药量。将血管外途径给药体内药量公式代入上式，得：公式代入上式，得：XkdtdXeU与静脉注射与静脉注射速度法公

27、式速度法公式一样一样)(0tkktaaeeUaeekkFXkkXkdtdX当当t时时,e-kat 0，那么上式简化，那么上式简化为：为：两边取对数两边取对数ktaaeUekkFXkkdtdX0kkFXkktkdtdXaaeU0lg303.2lg与静脉注射尿药排泄数据处置一样，以与静脉注射尿药排泄数据处置一样，以Xu/ t替代替代dXu/dt，以，以tc替代替代t，即以，即以 作图，从直线作图，从直线斜率可以求出斜率可以求出k值。值。tdtXttXUcUdlg代替例十四例十四 口服某抗生素剂量口服某抗生素剂量250mg，实验，实验数据如下表。求消除速率常数数据如下表。求消除速率常数k，消除半衰，

28、消除半衰期期t1/2以及尿药排泄百分数。以及尿药排泄百分数。t(h)tc(h)t(h)Xu(mg)Xu/t010.5144.021.5155.032.515.65.664.5316.865.62108.0414.43.61512.5510.52.102419.594.50.90解：解：对后四点回归处置得回归方程：对后四点回归处置得回归方程：作图得：对以cUttX)lg()(69. 51217. 0693. 01217. 0303. 2)05287. 0(9838. 005287. 0)lg(2/11hthkttXcU%3 .27%10025025.68%)(25.681271. 090. 0)

29、5 . 4.6 . 554()()()()(05 .195 .1905 .195 .190XXmgktXXXXXUUUUU排泄药量2、亏量法、亏量法ktaaeUekkFXkkdtdX0)(0aaeUkSkSSFXkkX拉式变换拉式变换)(10aatkaktaaeUkkkkekkekkFXkkXa2-3-23解得解得kFXkXeu0)(1aatkaktaaUUkkkkekkekkXXa)(10aatkaktaaeUkkkkekkekkFXkkXa代入)(tkkteaUUUakeekkkXXX2-3-24整理得整理得亏量亏量ktaeUUUekkkXXX值。从直线的斜率即可求出作图，对以ktXXUU

30、)lg(kkkXtkXXaeUUUlg303.2)lg(2-3-25如要继续求出如要继续求出KaKa，可在，可在2-3-242-3-24式的半对式的半对数图中，利用残数法作残数线，从残数线的数图中，利用残数法作残数线，从残数线的斜率即可求出斜率即可求出KaKa值。值。)(tkkteaUUUakeekkkXXX但需往意，利用血管外给药后的尿药数据以但需往意，利用血管外给药后的尿药数据以残数法求残数法求KaKa时，必需在吸收相内搜集足够的时，必需在吸收相内搜集足够的尿样，这只需在药物吸收较慢时才有能够。尿样，这只需在药物吸收较慢时才有能够。由于多数药物吸收较快，在吸收相内不易获由于多数药物吸收较快，在吸收相内不易获得较多的尿药数据，因此难以准确求出得较多的尿药数据，因此难以准确求出 ，采用此法只能提供初步的资料。，采用此法