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文档简介
1、第一章环境毒理学:是利用毒理学方法研究环境,特别是空气、水和土壤中已存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物,对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。环境毒理学的研究方法:以动物实验为主,包括体外试验和体内实验,结合人群流行病学调查。主要有:1、体外试验:(1)、微生物试验;(2)、哺乳动物体外试验(器官水平、细胞和亚细胞水平、分子水平);2、体内试验:急性毒性试验、亚急性毒性试验、慢性毒性试验。第二章污染物的迁移:污染物在环境中发生的空间位置的相对移动过程。污染物在环境中的迁移方式有三种:机械性迁移、物理-化学性迁移、生物性迁移。生物性迁移:污染物通过生物体的吸收、吸附、代谢、
2、死亡等过程而发生的迁移。生物性迁移有三种形式:生物浓缩、生物积累、生物放大。生物浓缩:生物体从环境中蓄积某种污染物,使这种污染物在生物体内的浓度超过在环境中的浓度的现象。(生物浓缩系数(BCF)=生物体内该种污染物的浓度/环境中该种污染的浓度)生物积累:生物个体随着其生长发育的各个阶段从环境中蓄积某种污染物,使其浓缩系数不断增大的现象。(生物积累系数(BAF)=生长发育前阶段污染物的浓度/生长发育后阶段污染的浓度)生物放大:在生态系统的同一食物链上,某种污染物在生物体内的浓度随着营养级数的提高而逐步增大的现象。(生物放大系数(BMF)=高营养级生物体内污染物的浓度/低营养级生物体内污染物的浓度
3、)污染物的转化:污染物在环境中通过物理、化学、生物的作用而改变形态或者转变成另一 种物质的过程。污染物在环境中的转化有三种形式:物理转化、化学转化、生物转化。化学转化作用:指污染物通过各种化学反应过程发生的转化,如氧化-还原反应、水解反应、络合反应、光化学反应。1、 污染物在大气中的转化以光化学氧化和催化氧化为主;2、 在水体中的转化以氧化-还原反应和络合水解反应为主;3、 在土壤中的转化以水解反应为主。第三章:生物转运:各种环境污染物与机体接触后,在体内通过吸收、分布、代谢、排泄使外来化学物在体内发生位移,称为生物转运;毒物通过生物膜的转运方式:1.被动扩散(高浓度低浓度,不用载体,不消耗能
4、量)2.滤过(通过膜孔,以水为载体,不消耗能量)3.主动转运(逆着浓度梯度,蛋白载体,消耗能量)4.易化扩散(顺着浓度梯度,蛋白载体,不消耗能量)5.膜动转运(吞噬作用和胞吐作用细胞膜的变形、移动和收缩)在不同场所的吸收方式:1、 在呼吸道:(1)、以气体和蒸汽存在的毒物,到达肺泡后主要以被动扩散的方式通过呼吸膜进入血液;(2)、气溶胶和颗粒状物质以被动扩散方式通过细胞膜吸收,吸收情况与颗粒大小有关。2、 在消化道大多数毒物以简单扩散的方式通过细胞膜而被吸收;3、 皮肤吸收两条途径:(1)、通过表皮脂质屏障;(2)、通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器,绕过表皮屏障直接进入真皮。屏障:1、血脑屏
5、障:穿透性较差,使非脂溶性物质难以进入脑组织。2、胎盘屏障:作为母体和婴儿血液循环的间隔,一旦母体血液中含有一定浓度的毒物时,胎盘屏障可以阻挡毒物,保护婴儿。体内的贮存库有四种:血浆蛋白作为贮存库;毒物在肝、肾中的累积;脂肪组织作为贮存库;骨骼组织作为贮存库。排泄:1、经肾排出(肾小球过滤;肾小管的主动分泌;肾小管的重吸收) 2、经肝胆排出(进入肝肠循环;直接排出体外) 3、经呼吸道排出(由肺主要经过简单扩散的方式排出) 4、其他排出途径:(乳腺排出;经唾液腺、汗腺排出;头发和指甲富集后排出)肝肠循环:脂溶性毒物在小肠被重吸收,并经门静脉重新回肝脏,再次随胆汁分泌,即形成肝肠循环生物转化有两种
6、类型:相反应,包括氧化、还原和水解作用;相反应,包括毒物或其代谢产物与内源性代谢产物结合形成的结合物。(葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化、氨基酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化)生物转化的主要场所是肝脏,还有肺、胃、肠和皮肤等。硫酸结合的过程:书P33。生物转化的复杂性表现:1、生物转化的多样性;2、生物转化的连续性;(例如:甲醇先代谢为甲醛,然后生成甲酸盐,进而转变为CO2和水。)3、代谢转化的两重性;代谢饱和状态。表观分布容积:是体内毒物量D与血浆中毒物浓度c之比,即:Vd=D/c。生物半减期:(简称T1/2)一种毒物在体内的含量减少一半所需要的时间。(一般指血浆半减期,即血浆浓度下降一半所需的
7、时间。)T1/2=0.693/K。第四章效应:一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。此种变化的程度用计量单位来表示,例如若干个、毫克、单位等。 效应仅涉及个体。反应:一定剂量的外源化学物与机体接触后,呈现某种效应并达到一定程度的比率,或产生效应的个体在群体中所占的比例。一般以%或比值表示。涉及群体。毒性试验常用参数:致死剂量或浓度(绝对致死剂量或浓度、半数致死剂量或浓度、最小致死剂量或浓度、最大耐受剂量或浓度);半数效应剂量;最大无作用剂量;最小有作用剂量;毒作用带(急性毒作用带、慢性毒作用带)半数致死剂量或浓度:能引起一群动物的50%死亡的最低剂量或浓度。最小有作用剂量:指化学
8、物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。 最大无作用剂量:指化学物质在一定时间内,按一定方式与机体接触,用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。 最大无作用剂量是评定外来化合物毒性作用的主要依据,并可以其为基础,制订人体每日容许摄入量(ADI)和最高容许浓度(MAC)。 毒作用带:是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一,是综合评价外来化合物危险性的指标。分为急性毒作用带与慢性毒作用带。 急性毒作用带=半数致毒量/急性毒性最小有作用剂量;慢性毒作用带=急性毒性最小有作用剂量/慢性毒性最小有作用剂量。变态反应:由于曾受到毒物或其他化学类
9、似物的致敏作用所致。特异性反应:一般是指遗传所决定的特异体质对某种化学物的特异反应性。受体学说:受体是存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。受体与配体结合的过程,可能引起一系列识别、换能和放大过程,最后导致生物效应。(Ga离子为第二信使)共价结合学说:在生物体内,污染物或其代谢产物可以与生物大分子发生共价结合,从而改变生物大分子的结构与功能,引起一系列的有害生物效应。(污染物及其代谢产物可与蛋白质(结构蛋白、酶)以及核酸共价结合,酶包括酶的活性中心、辅酶、辅基或底物发生共价结合。)影响毒作用的因素:毒物的理化性质、机体因素(种属、年龄、性别、饮食营养状
10、况、健康状况、遗传因素、精神心理因素)、环境因素。(毒物的化学结构是决定毒性的物质基础)毒物因素:1、毒物的化学结构与毒性作用(化学结构与毒作用性质、化学结构与毒性大小、)2、毒物的物理性状与毒性作用(溶解度、分散度、挥发度和蒸汽压)3、毒物侵入机体的途径与毒性作用。第五章常用的染毒方式有:经消化道染毒(灌胃法、自由采食)、经呼吸道染毒(静式染毒、动式染毒)、注射染毒(腹腔注射、皮下注射、静脉注射)、经皮肤染毒(浸尾染毒、皮肤涂药染毒)。呼吸道染毒方法:静式染毒:多用于急性毒性试验,将实验动物置于有一定体积的密闭容器中,加入液态或气态受试物,形成一定浓度的受试物空气环境进行染毒。优点:简单、方
11、便、受试物消耗少,适合于小鼠。 缺点:氧气减少;浓度不稳定;经皮吸收;不适合稍大动物。 动式染毒:多用于慢性中毒试验,将实验动物处于有空气流动的染毒柜中,新鲜空气不断流入,污染空气不断流出。 优点:毒物浓度稳定,不受容积空气的影响,适用于较大动物的慢性中毒试验温度、湿度、氧及二氧化碳分压相对恒定,并又随时补充受试物,维持浓度稳定。可采样监测受试物浓度,可持续接触受试物,无时间限制。 动物选择原则:1、急性毒性反应与人近似 ; 2、 易于饲养、操作方便;3、繁殖力较强,数量较大; 4、 价格较低,易于获得蓄积系数法:以生物效应为指标,用经验系数(K)评价蓄积作用的方法,即将多次染毒与一次染毒所产
12、生的毒性效应进行比较。简便,但不能区分化学毒物的蓄积性是物质蓄积还是功能蓄积。 蓄积系数: K=LD50(n) / LD50(1) 比值越小,蓄积作用越强。(K<1,高度蓄积;K=13,明显蓄积;K=35,中度蓄积;K>5,轻度蓄积)亚慢性毒性实验的目的:1、研究亚慢性毒性剂量-反应(效应)关系,确定NOAEL和LOAEL,提出安全限量参考值;2、观察亚慢性毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官及其毒性作用的可逆性;3、为慢性毒理试验的剂量设计和观察指标选择提供依据;4、为其他试验中发现的或未发现的毒作用提供新的信息,5、比较不同动物物种毒效应的差异,为受试物毒性机制研究和将研究结果
13、外推到人提供依据。慢性毒性实验的目的:1、研究慢性毒性剂量-反应(效应)关系2.、观察慢性毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官。3、观察慢性毒性作用的可逆性。4、为毒性机制研究和将毒性结果外推到人提供依据。 致突变作用的后果:1. 体细胞突变:肿瘤 、 衰老、动脉粥样硬化、 致畸2生殖细胞突变(1)显性致死性突变:突变的细胞不能与异性细胞结合,或合子在着床前死亡或着床后早期胚胎死亡;(2)隐性致死性突变:纯合子或半合子才能出现死亡。如果是杂合子则不出现死亡;(3)存活突变:显性或隐性(纯合子)存活突变如不引起胚胎死亡,则可能在后代表达,并可存活到成年,可导致前述各种遗传危害。Ames实验: (
14、1)原理:突变的菌株必需依赖外源性组氨酸才能生长,而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活,致突变物可使其基因发生回复突变,使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长 。(2)优点:简便、灵敏、快速(48h)、费用低;检测结果与对动物的致癌性的相符率达约90%;(3)缺点:利用微生物作为供试物,不能全面反映哺乳动物的遗传信息,仅1/6;微生物的DNA修复系统与动物有差异;微生物无免疫功能。 为什么设阴性和阳性对照,举例说明不设的影响: (1) 阴性对照:它是空白对照,即不加任何处理。或者是溶剂对照。阴性对照除了无处理因素外,与实验组完全相同。其目的是获得实验的基础数据。例如,Ames试验的阴性对照可了解所
15、用的细菌的自发回复突变率;证实除处理因素外无任何使回复突变率增加或减少的因素。(2) 阳性对照:是用某种已知能产生阳性反应的物质作为对照。其目的是通过对阳性物质的试验证明实验方法的可靠;验证实验者在本实验条件下,完成技术和鉴定致突变物的能力;证实经一段时间后,本实验的重复性。例如,Ames试验中阳性对照未出现阳性结果,应考虑突变菌株可能发生问题,另一种可能是代谢活化能力不足。所以,当阳性对照结果未呈阳性,其实验组的实验数据可靠性亦大大降低。化学致畸作用机理:1、突变引起胚胎发育异常;2、对细胞的生长分化较为重要的酶类受到抑制或破坏,将会影响胚胎的正常发育,而导致胚胎畸形;3、母体正常代谢过程被
16、破坏,使子代细胞在生物合成过程中缺乏必须的物质,影响胚胎正常发育,以致出现生长迟缓及畸形。4、细胞分裂过程的障碍。化学致癌多阶段学说:癌变过程及机理:第六章毒理学安全性评价的原则:对一种物质进行毒理学评价时,需要采取分阶段进行的原则,实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。安全性评价的四个阶段: 第一阶段:动物急性毒理试验和皮肤及眼睛黏膜试验;第二阶段:蓄积毒性和致突变试验;第三阶段:亚慢性毒性和代谢试验;第四阶段:慢性毒性试验。)第七章多环芳烃结构与毒性的关系:1、苯环类多环芳烃(1)双环:萘无致癌活性,但氨基衍生物可导致膀胱癌。(2)三环:蒽、菲无致癌性。菲的环戊基衍生
17、物有较强的致癌活性。(3)四环:苯并菲有明确的致癌性。苯并(a)蒽是有效的癌引发剂。(4)五环:苯并(a)芘特强致癌物(5)六环:1,2,5,6-二苯并蒽显著致癌性多环芳烃类物质的致癌机理:多环芳烃类物质并非直接致癌物,必须经过细胞微粒体中的混合功能氧化酶活化后才具有致癌性。N亚硝基化合物比其他致癌物质更引人注意的原因:1、这种物质在人类生活环境中的量不大,但却广泛存在;2、易在环境中形成,不仅可在环境中外源性合成,还可在生物体内进行内源性合成;3、对从水生动物到人类的大多数动物都有致癌性,亦具有明显的致突变性和致畸性;4、能诱发多种器官的肿瘤,有些N亚硝基化合物能通过胎盘影响子代或二代发生肿
18、瘤,并能产生遗传致畸的作用。烷化剂:是一类化学性质活泼,能提供烷基使蛋白质和核酸等细胞大分子化合物烷基化的 化学物质。烷化剂都有哪些?氮芥和硫芥类;双氯甲基(或乙基)醚乙撑亚胺类;磺酸酯类;环氧化物;内酯类、卤醚类中的一些化合物;某些硫酸酯和亚硫酸酯等。黄曲霉毒素:是黄曲霉和寄生曲霉的代谢产物。是一类有相似结构的化合物,都有一个抗酸呋喃结构和一个氧杂萘邻酮结构。黄曲霉毒素的作用机理:由于其末端呋喃环上有一个双键,经肝或者其他器官的微粒体酶作用,双键发生环氧化,并导致产生鎓离子,形成亲电子的终致癌物,使DNA损伤,导致基因的结构和功能发生改变,由此构成癌肿的基础。第八章汞作用的靶器官是脑、肾、肝
19、、心等脏器和组织。吸收后贮存在肾脏皮质的近曲小管细胞内,以及肝脾等组织细胞中;镉作用靶器官是血液,主要是红细胞中与血红蛋白结合。主要贮存于肾、肝、脾、肺、胰腺、甲状腺、肾上腺和睾丸及卵巢等组织中;铅的主要作用器官:(1)铅对神经系统的影响 ;(2)铅对造血系统的影响;(3)铅对消化系统的影响;(4)铅对其它器官系统的影响。主要贮存于骨骼、毛发和牙齿等处。铬的主要作用器官是与血液中的铁球蛋白或白蛋白结合,六价铬可穿过红细胞膜与血红蛋白结合。主要贮存于肺和脾脏内。机体内金属作用的靶器官:脑是汞和甲基汞的靶器官,甲状腺是钴的靶器官,肾脏和肺是镉的靶器官,骨骼是铅的靶器官,肺脏是六价铬的靶器官汞的毒作
20、用机理:金属汞具有高扩散性和脂溶性,进入血液后,通过血脑屏障进入脑组织,并在脑组织中氧化成汞离子与脑内蛋白质结合,造成对脑的损害。可溶性的无机汞化合物进入人体后,以离子态与金属硫蛋白结合,容易在肾脏和肝脏中蓄积,并使其成为靶器官。甲基汞可迅速经血流到达脑部,抑制脑中蛋白质的活性和ATP的产生,从而引发甲基汞中毒的中枢神经系统症状。第九章有机氯农药:1、有机氯在体内的主要靶器官是神经系统。2、体内代谢过程(1)吸收:(主)消化道(被污染的食物和水);呼吸道(被污染的空气);皮肤(直接接触)进入有机体(2)分布:部分贮存于脂肪,部分排出体外(分布和贮存与组织中脂肪含量呈正比)。(3)代谢:脱氯化氢
21、、脱氯、氧化反应 有机磷农药:作用靶器官是血液和淋巴运送到全身;各器官中,肝脏含量最多,肾、肺、骨中次之,肌肉和脑组织中含量最少。有机磷农药的毒性作用:1、M样症状(毒蕈碱样症状);2、N样症状(烟碱样症状);3、中枢神经症状拟除虫菊脂类农药在体内的代谢和排出速度快,在体内蓄积少。这类农药在体内代谢速度快,蓄积程度低,所以慢性毒性作用强度也较弱。第十一章辐射的远期效应:(1)辐射致癌;(2)诱发白内障(晶体混浊 白内障 ;晶体内:化学成分分布失调;水溶性蛋白质减少、变性 );(3)寿命缩短( 辐射:防御能力 免疫功能) ;(4)遗传效应(两个方面:染色体畸变与基因突变。表现:致畸、死产、智力不全和性比改变等)第十二章飘尘:通常称之为可吸入微粒,是指粒径小于10m并且在空气中可长期漂浮的固体颗粒。粒径:0.001100m ;降尘:粒径10m ;飘尘:粒径10m ;悬浮颗粒物:粒径 100m ;可吸入颗粒物:粒径10m 。飘尘的危害:1、对呼吸系统的损害(飘尘一般具有很强的吸附能力、飘尘还能吸附多环芳烃等致癌物质,导致肺癌死亡率增高);
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