一种2-硝基联苄的合成

1、一种2,2 -二硝基联芳的制备方法申请公布（公报）摘要:一种2,2 -二硝基联手的制备方法，涉及一种抗癫痫药物卡马西平的中间体的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用邻硝基苯甲醛和邻硝基甲苯作为原料，进行加成反应后、再与漠化试剂进行取代反应、最后在还原剂作用下进行脱漠反应得到2,2 -二硝基联手，本发明提出了一条新的合成路线，各步反应步骤都较为常规、工艺简洁，收率高，产品纯度好，同时避免了高污染的一些操作步骤，适合工业化生 产。主权项:按照如下步骤制备的:一种2,2，-二硝基联手的制备方法，其特征在于：如下式 （I）表述的为2,2，-二硝基联手，它是A.1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）的

2、制备；在反应器中按照1: 2-10的重量比比例加入邻硝基甲苯 （口）和二甲基亚碉，再加入氢氧化钾和离子液体，氢 氧化钾的加入量为邻硝基甲苯（U）重量的0.40-0.45倍，离子液体的加入量为邻硝基甲苯（口）重量的0.1倍，加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0 C,然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛（W）,邻硝基苯甲醛（W）的加入量为邻硝基甲苯（口）重量的1.09-1.11倍；滴加完毕后再保持在-5-5 C下搅拌反应4-6 小时，反应结束后，自然升至室温，倒入到冰水中，用 4.8-5 %的稀盐酸调节混合物 pH至2-3 ,继续室温 搅拌27-30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,

3、2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）;此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唾三氟乙酸盐、1, 3-二乙基咪唾三氟乙酸盐和 3-丁基-1-乙基咪唾三氟乙 酸盐中间的任何一种；B.1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）的制备；在反应器中按照1: 4-10的重量比比例加入1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）和二氯甲烷，搅拌均匀后用冰盐浴将反应混合物降温至-5-0 C,然后在此温度下滴加三漠化磷的二氯甲烷溶液，其中三漠化磷为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）重量的0.94-1.04倍，二氯甲烷的用量为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）重量的2倍；滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反

4、应1-2 小时，反应完毕后升至室温，将得到的有机相依次用水、4.7-5 %的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V ）粗品，粗品经乙醇重结晶，乙醇的用量为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）重量的2倍，得到精品1,2-二（2-硝基苯基） 漠乙烷（V）为浅橘黄色固体；C.2,2 -二硝基联手（I ）的制备；向反应器中按照 1: 2-4的重量比比例加入 1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）和二乙二醇二甲醛，搅拌均匀后，缓慢加入硼氢化钠，硼氢化钠的总加入 量为1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）重量比的0.

5、05-0.11倍，控制加入速度保持反应混合物温度在加入过 程中不超过30 C,必要时可用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应0.5-2小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，析出黄色固体，过滤收集，干燥后为2,2-二硝基联手（I）粗品，经甲醇重结晶，甲醇用量为1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）重量的2-3倍，得到浅黄色结晶粉末，为 2,2 -二硝基联 苇（I ）精品。申请（专利）号：CN201610251566.0申请日：2016.04.20申请公布号： CN105753709A公开公告日：2016.07.13主分类号：CO7C201/12（2006.01）I分类号：CO7C201

6、/12（2006.01）I ; C07C205/06（2006.01）I ;申请权利人：安徽金鼎医药有限公司；发明设计人：蒋爱萍；地址：247260安徽省池州市东至经济开发区1.一种2,2 -二硝基联土的制备方法，其特征在于：如下式 （I）表述的 为2,2-二硝基联土，它是 按照如下步骤制备的：HO(IV)N02 02NINO2 02N（V）（I）IA.1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）的制备；在反应器中按照1: 2-10的重量比比例加入邻硝基甲苯（口）和二甲基亚碉，再加入氢氧化钾和离子液体，氢氧化钾的加入量为邻硝基甲苯（口 ）重量的0.40-0.45 倍，离子液体的加入量为邻硝基甲苯（口

7、）重量的0.1倍，加毕后搅 拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0 C,然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛（W）,邻硝基苯甲醛（W）的加入量为邻硝基甲苯（口）重量的1.09-1.11倍；滴加完毕后再保持在-5-5 C下 搅拌反应4-6小时，反应结束后，自然升至室温，倒入到冰水中，用 4.8-5 %的稀盐酸调节混合物 pH至2-3,继续室温搅拌27-30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV ）;此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唾三氟乙酸盐、1,3-二乙基 咪唾三氟乙酸盐和 3-丁基-1-乙基咪唾三氟乙酸盐中间的任何一种；B.1,2-二（2-硝基

8、苯基）漠乙烷（V）的制备;在反应器中按照1 : 4-10的重量比比例加入1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV ）和二氯甲烷，搅拌均匀后 用冰盐浴将反应混合物降温至 -5-0 C,然后在此温度下 滴加三漠化磷的二氯甲烷溶液，其中三漠化磷为 1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）重量的0.94-1.04倍，二氯甲烷的用量为 1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）重 量的2倍；滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反应1-2小时，反应完毕后升至室温，将得到的有机相依次用水、4.7-5 %的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的 橘黄色固体为1,2-二（2-硝基苯

9、基）漠乙烷（V）粗品，粗品经乙醇重结晶，乙醇的用量为1,2-二（2-硝基苯 基）乙醇（IV）重量的2倍，得到精品1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V ）为 浅橘黄色固体；C.2,2 -二硝基联土（I ）的制备；向反应器中按照1 : 2-4的重量比比例加入1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）和二乙二醇二甲醛，搅 拌均匀后，缓慢加入硼氢化钠，硼氢化钠的总加入量为 1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）重量比的0.05-0.11 倍，控制加入速度保持 反应混合物温度在加入过程中不超过30 C,必要时可用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应 0.5-2小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，

10、析出黄色固体，过滤收集，干燥后为2,2-二硝基联苇（I）粗品，经甲醇重 结晶，甲酉!用量为1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）重量 的2-3倍，得到浅 黄色结晶粉末，为2,2-二硝基联土（I）精品。 说明书： 一种2,2-二硝基联土的制备方法技术领域本发明涉及一种抗癫痫药卡马西平的中间体的制备方法，具体涉及一种制 备2,2 -二硝基联土的方法。背景技术据国家卫生部和中国抗癫痫协会联合调查的结果显示，我国目前有超过900万人患有癫痫，并且正在接受治疗的患者中，超过 52%的成人患者和38%的儿童 患者对自己的“健康况不满意；超过20%的 患者认为癫痫严重影响了就业和工作；近15%的患者不能摆脱

11、自卑心理；约25%的儿童患者觉得癫痫严重影响了 自己的性格。所以抗癫痫药物的研究也是该领域研究的一个热点方向。卡马西平作为一种一线的抗癫痫药，已经广泛用于临床治疗精神类疾病，其对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作、和混合型癫痫也有效，减轻精神异常对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。2,2-二硝基联正作为卡马西平原料药的关键中间体，直接影响该药的生产成本和市场售价，目前2,2-二硝基联土的主要生产方法如下有以下两种：一，氧化缩合法制备二苯乙烯 （烷）类化合物（天津大学学报，第 34卷，第3期，364-367） 中采用硝基甲苯作为原料，通过甲醇钠-叔丁醇体系，在双氧水的作用下制备得到相应的联土产

12、物，但是该方法中使用到双氧水，在生产过程中有爆炸危险，加大了生产的危险性，不利于该法的工业化推广。二，奥卡西平的合成（中国医药工业杂志，第37卷，第7期，443-445）中采用邻硝基甲苯作为原料，在甲醇钠-石油酸体系中与甲酸乙酯反应，制备得到产物2,2 -二硝基联荒，该方法步骤短，反应条件较温和，为目前国内外主要采用的方法，但是该方法制备得到的产物纯度不高，很难达到99%以上的药物 标准，对产品生产的后续步骤产生的影响不可控，同时该方法用水量巨大，产生大量难以处理的废水，增加了环保的压力，提高了相应的处理费用，不符合绿色可持续发展的理念。在此背景下，我们查阅了大量国内外相关文献和专利以后，提出

13、了一条拥有自主知识产权的合成路线，通过三步反应合成 2,2-二硝基联苇，采用邻硝基苯甲醛和邻硝基甲苯作为原料 ，进行加成反应后、再与漠化试剂进行取代反应、最后在还原剂作用下进行脱漠反应得到2,2-二硝基联苇，虽然步骤较现有方 法稍长，但各步骤收率较高，并且得到产品外观和纯度都较好，HPLC检测产品 含量达到99%以上，同时该方法产生的三废较少，一定程度上也降低了生产成本，有利于该方法实现工业化和企业的可持续发展。发明内容本发明的目的在于提供一种2,2 -二硝基联土的制备方法，以下式（I）表 述的为2,2 -二硝基联土,它是按照如下步骤制备的:HOCHO2(E)no2皿）no2(IV)在反应器中

14、按照1: 2-10的重量比比例加入邻硝基甲苯（口）和二甲基亚碉，再加入氢氧化钾和离子液体，氢氧化钾的加入量为邻硝基甲苯（口 ）重量的0.40-0.45 倍，离子液体的加入量为邻硝基甲苯（口）重量的0.1倍，加毕后搅 拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0 C,然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛（W）,邻硝基苯甲醛（W）的加入量为邻硝基甲苯（口）重量的1.09-1.11倍。滴加完毕后再保持在-5-5 C搅 拌反应4-6小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用 5%的稀盐酸调节混合物pH至2-3 ,继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇

15、（IV）。此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唾三氟乙酸盐、1,3-二乙基 咪唾三氟乙酸盐和 3-丁基-1-乙基咪唾三氟乙酸盐中间的一种。B.1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）的制备在反应器中按照1 : 4-10的重量比比例加入1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV ）和二氯甲烷，搅拌均匀后 用冰盐浴将反应混合物降温至 -5-0 C,然后在此温度下滴加三漠化磷的二氯甲烷溶液，其中三漠化磷为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）重量的0.94-1.04倍，二氯甲烷的用量为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）重量的2倍。滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反应1-2小时，反应完毕后升

16、至室温，有机相依次用水、5%的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）粗品，粗品经乙醇重结晶，乙醇的用量为 1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV） 重量的2倍，得到精品1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）为浅橘黄色固体。C.2,2，-二硝基联土（I ）的制备向反应器中按照1 : 2-4的重量比比例加入1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）和二乙二醇二甲醛，搅 拌均匀后，分批加入硼氢化钠，硼氢化钠的总加入量为 1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）重量比的0.05-0.11 倍，控制加入速度保持反应混合物温

17、度在加入过程中不超过30 C,必要时可用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应0.5-2小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，析出黄色固体，过滤收集， 干燥后为2,2-二硝基联苇(I)粗品，经甲醇重 结晶，甲酉!用量为1,2-二(2-硝基苯基)漠乙烷(V)重量 的2倍，得到浅黄 色结晶粉末，为2,2 -二硝基联土(I )精品。本发明的优点：本发明在生产中各步骤的收率较高，并且得到产品外观和纯度都较好，HPLC检测产品含量达到99%以上，同时该方法产生的三废较少，一定程度上也降低了生产成本，有利于该方法实现工业化和企业的可持续发展，本发明的各步反应步骤都较为常规、工艺简洁，收率高，产品纯

18、度好，同时避免了高污染的一些操作步骤，适合工业化生产。具体实施方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：A.1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(IV)的制备在反应器中加入邻硝基甲苯(口)(137g , 1.0mol)和二甲基亚碉(850g),再加入氢氧化钾(61.6g , l.lmol)和离子液体3-甲基-1-乙基咪座三氟乙酸盐(13.7g),加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至 -5-0 C,然后再在此温度 下滴加邻硝基苯甲醛(111)(151g , 1.0mol)。滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反 应 6小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用 5%的稀 盐

19、酸调节混合物pH至2-3, 继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(IV),为235.4g ,收率约81.7 %。熔点：154-156 C, 1H-NMR(CDG): S 2.94-3.11(2H),5.23(1H),7.53-8.05(8H).MS(EI),m/z289(M+H).B.1,2-二(2-硝基苯基)漠乙烷(V)的制备在反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(IV)(288g , 1.0mol)和二氯 甲烷(2300g),搅拌均匀后用 冰盐浴将反应混合物降温至-5-0 C,然后在此温度下滴加三漠化磷的二氯甲烷溶液(由298g三漠化磷

20、和576g二氯甲烷配置而成)o滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反应2小时，反应完毕后升至室温，有机相依 次 用水、5%的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二(2-硝基苯基)漠乙烷(V)粗品，粗品经乙醇(576g)重结晶，得到精品1,2-二(2-硝基 苯基)漠乙烷(V)为 浅橘黄色固体，为316.2g ,收率约90.1 %。熔点：108-110 C, 1H-NMR(CDG): S 4.01-4.25(2H),5.89(1H),7.45-8.03(8H).MS(EI),m/z352(M+H).C.2,2，-二硝基联土(I )的制备向

21、反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)漠乙烷(V)(351g , 1.0mol)和二 乙二醇二甲醛(1400g),搅拌 均匀后，分批加入硼氢化钠(38g ,1.0mol),控制 加入速度保持反应混合物温度在加入过程中不超过30 C,必要时可用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应2小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，析出黄色固体，过滤收集，干燥后为 2,2 -二硝基联土(I)粗品，经 甲醇(702g)重结晶，得到浅黄 色结晶粉末，为2,2 -二硝基联苇(I )精品，为251.7g ,收率约92.5 %.熔点:120-121 C, 1H-NMR(CDC): S 3.09(4H),7.4

22、8-8.06(8H).MS(EI),m/z 273(M+H).实施例2其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(IV)的制备方法如下：在反应器中加入邻硝基甲苯(口)(137g ,1.0mol)和二甲基亚碉(280g),再加入氢氧化钾(56g , 1.0mol) 和离子液体3-甲基-1-乙基咪座三氟乙酸盐(13.7g)，加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0 C, 然后再在此温度 下滴加邻硝基苯甲醛(HI)(151g , 1.0mol)。滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反 应4小时， 反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用5%的稀 盐酸调节混合物

23、pH至2-3,继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）,为217.4g ,收率约75.5 %。实施例3其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）的制备方法如下：在反应器中加入邻硝基甲苯（口）（137g , 1.0mol）和二甲基亚碉（1370g）,再加入氢氧化钾（58.8g , 1.05mol）和离子液体3-甲基-1-乙基咪座三氟乙酸盐（13.7g）,加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却 至-5-0 C,然后再在此温度 下滴加邻硝基苯甲醛（111）（151g , 1.0mol）。滴加完毕后再保持在-5-5 C搅

24、拌反 应5小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用5%的稀 盐酸调节混合物pH至2-3, 继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）,为220.1g ,收率约76.4 %。实施例4其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）的制备方法如下：在反应器中加入邻硝基甲苯（口）（137g , 1.0mol）和二甲基亚碉（1000g）,再加入氢氧化钾（60g, 1.07mol）和离子液体1, 3-二乙基咪座三氟乙酸盐 （13.7g）,加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至 -5-0 C,然后再在此温度 下滴

25、加邻硝基苯甲醛（111）（151g , 1.0mol）。滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反 应 6小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用 5%的稀 盐酸调节混合物pH至2-3, 继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）,为227.3g ,收率约78.9 %。实施例5其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）的制备方法如下：在反应器中加入邻硝基甲苯（口）（137g , 1.0mol）和二甲基亚碉（500g）,再加入氢氧化钾（60g, 1.07mol）和离子液体3-丁基-1-乙基咪座三氟乙酸盐

26、（13.7g），加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却 至-5-0 C,然后再在此温度 下滴加邻硝基苯甲醛（111）（151g , 1.0mol）。滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反 应6小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用5%的稀 盐酸调节混合物pH至2-3, 继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）,为224.8g ,收率约78.1 %。实施例6其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）的制备方法如下：在反应器中加入1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）（288g , 1.0mol）和

27、二氯 甲烷（1160g）,搅拌均匀后用 冰盐浴将反应混合物降温至-5-0 C,然后在此温度下滴加三漠化磷的二氯甲烷溶液（由271g三漠化磷和576g二氯甲烷配置而成）o滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反应1小时，反应完毕后升至室温，有机相依 次 用水、5%的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）粗品，粗品经乙醇（576g）重结晶，得到精品1,2-二（2-硝基 苯基）漠乙烷（V）为浅橘黄色固体，为281.6g ,收率约80.2%。实施例7其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷

28、（V）的制备方法如下：在反应器中加入1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）（288g , 1.0mol）和二氯 甲烷（2000g）,搅拌均匀后用 冰盐浴将反应混合物降温至-5-0 C,然后在此温度下滴加三漠化磷的二氯甲烷溶液（由280g三漠化磷和576g二氯甲烷配置而成）。滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反应2小时，反应完毕后升至室温，有机相依次 用水、5%的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）粗品，粗品经乙醇（576g）重结晶，得到精品1,2-二（2-硝基 苯基）漠乙烷（V）为浅橘黄色固体，为299

29、.3g ,收率约85.3%。实施例8其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）的制备方法如下：在反应器中加入1,2-二（2-硝基苯基）乙醇（IV）（288g , 1.0mol）和二氯 甲烷（2500g）,搅拌均匀后用 冰盐浴将反应混合物降温至-5-0 C,然后在此温度下滴加三漠化磷的二氯甲烷溶液（由295g三漠化磷和576g二氯甲烷配置而成）o滴加完毕后再保持在-5-5 C搅拌反应2小时，反应完毕后升至室温，有机相依 次 用水、5%的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二（2-硝基苯基）漠乙烷（V）粗品，粗品经乙醇（576g）重结晶，得到精品1,2-二（2-硝基 苯基）漠乙烷（V）为浅橘黄色固体，为319.2g ,收率约90.9