IgA肾病免疫治疗

1、IgA肾病免疫治疗IgAN的几个概念：的几个概念： 临床表现和特点临床表现和特点IgAN免疫治疗的循证证据和时机免疫治疗的循证证据和时机IgAN免疫治疗的监测（如何保障安全）免疫治疗的监测（如何保障安全）IgAN的几个概念一：的几个概念一：尿潜血的问题尿潜血的问题（Urine dipstick test） 基于血红蛋白的过氧化物酶样反应 (orthotolodine-peroxide和 6-methoxyquinolone 浸润的试纸条) 可发现痕量 (0.02- 0.03 mg/dL) 的血红蛋白和肌红蛋白 可发现非离心尿液中 5-10个/mm3 完整红细胞一 、试纸干化学法测定：5一 、试

2、纸干化学法测定： 既能测定完整红细胞， 又可检测游离的血红蛋白。敏感性高。 假阳性率10.61%-48.9%。 假阳性: 尿 pH 9, H2O2，次氯酸、尿道感染产生的微生物中的过氧化物酶可使测试结果呈假阳性 假阴性率0.9%-6.6%。 假阴性:尿中存在还原性物质，如维生素C、硫代硫酸钠 High ascorbic acid, formalin二、UF-100尿沉渣分析仪 根据细胞的前向散射光强度和荧光强度来分析的。 结晶、精子、细菌和真菌的大小与红细胞相近。特别是平均荧光强度值较高时，红细胞假阳性的可能性大。 因不能检测溶解的血红蛋白，可造成假阴性。 干扰因素太多、敏感性高、特异性差。三

3、、尿沉渣镜检 新鲜尿液10ml，400g离心5min，弃上清剩余沉渣0.2ml，混匀吸取沉渣物 20ul，滴于载玻片上，镜检。 细胞检查10个高倍视野， 使用尿沉渣专用离心管和专用的一次性尿沉渣定量检测板，报告方式为XX个细胞/ul。 既能进行红细胞的定量分析，又可以观察红细胞的形态变化。 需要高素质的检验技术人员需要高素质的检验技术人员，需要对所有试验器材进行标准化。标本的要求IgAN的几个概念一：的几个概念一：尿潜血尿潜血重视但不泛化重视但不泛化1.高血压、高血压、Cr高高2.出现持续蛋白尿出现持续蛋白尿IgAN的几个概念二：的几个概念二：不忘免疫发病机理，不忘免疫发病机理，借鉴学习，触类

4、旁通借鉴学习，触类旁通IgAN发病的几个重要因素及关系发病的几个重要因素及关系血清IgAIgAN进展性进展性IgANIgA沉积沉积IgAN的遗传易感背景肾小球系膜机体、环境因素发病机理发病机理肾小球肾小球IgA1沉积沉积细胞因子和生长细胞因子和生长因子生成增加因子生成增加系膜细胞增殖系膜细胞增殖肾小球硬化肾小球硬化肝脏肝脏IgA1清除减少清除减少IgA1与系统系膜细胞结合与系统系膜细胞结合粘膜免疫系粘膜免疫系统缺陷统缺陷骨髓生成骨髓生成IgA1增加增加IgA1半乳糖基化缺陷半乳糖基化缺陷遗传免疫损伤为致病机理免疫损伤为致病机理SLE13IgA肾病系膜区C1q 的沉积率为8.1% IgA肾病活动

5、期与稳定期、治疗前与治疗后血清及尿液补体C1q水平，C1q与各种生化指标和肾活检之间有相关性 补体与补体与IgA肾病肾病 Clin Nephrol. 2013 Aug;80(2):98-104. IgA肾病30例，SLE 10例作阳性对照，30例健康体检者作对照组方法：将IgA肾病组患者按照病理Lee氏进行分组，测定血、尿中C1q、经典途径调节因子(sCR)1，分析其相关性结论：IgA肾病循环系统中存在补体经典途径激活, 且与IgA疾病的严重程度相关IgA肾病患者补体经典途径在血液及尿液中的活化及与肾损伤的关系临床内科杂志，2013，31，（3）15 ， 2015，arch： ， 2015，a

6、rch： IgA肾病：肾病：值得重视的原发性肾小值得重视的原发性肾小球疾病球疾病 临床和病理表现呈多样性临床和病理表现呈多样性临床：从无症状血尿到迅速进展的肾小球临床：从无症状血尿到迅速进展的肾小球肾炎或肾病综合征肾炎或肾病综合征部分有低补体血症，且与预后相关部分有低补体血症，且与预后相关病理：多种肾小球损伤均可存在，间质病理：多种肾小球损伤均可存在，间质Locatelli F, et al. Nature Clinical Practice Nephrology. 2006;2(1):24-31.Pozzi C, et al. J Am Son Nephrol. 2004;15:157-63

7、.SLE， 紫癜（肾血管炎）IgAN的几个概念三：的几个概念三：与时俱进，治疗以我为主与时俱进，治疗以我为主IgA肾病：最常见的原发性肾小肾病：最常见的原发性肾小球疾病（美国流行病学调查球疾病（美国流行病学调查数据）数据）美国1082名20-39岁成年非移植者肾活检样本（3/1/2001-2/28/2005）FSGS：局灶性节段性肾小球硬化MPGN：系膜增生性肾小球肾炎发生率（Nair R, et al. Kidney International. 2006;69:1455-8.IgA肾病：最常见的原发性肾小肾病：最常见的原发性肾小球疾病球疾病 (中国流行病学调查中国流行病学调查数据数据)Li

8、, et al. Kidney International. 2004;66:920-3.南京大学医学院肾病研究所南京大学医学院肾病研究所1979年年1月月-2002年年12月共采集月共采集13519例肾活检样本例肾活检样本IgA肾病肾病肾小球膜增生性肾小球肾炎肾小球膜增生性肾小球肾炎膜性肾病膜性肾病局灶性节段性肾小球硬化症局灶性节段性肾小球硬化症IgM肾病肾病系膜毛细管性肾炎系膜毛细管性肾炎毛细血管内增生性肾炎毛细血管内增生性肾炎新月体性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎MCD总体总体病例数病例数%4199237791855739631425517686927845.2625.629.896.00

9、4.273.382.751.900.93100.00北京协和北京协和495例例IgA肾病患者肾脏累积生存率分析肾病患者肾脏累积生存率分析秦岩秦岩,李学旺等李学旺等. 中国医学科学院学报中国医学科学院学报,2004,26(2):160-163.蛋白尿北京协和495例IgA肾病患者肾脏累积生存率分析秦岩秦岩,李学旺等李学旺等. 中国医学科学院学报中国医学科学院学报,2004,26(2):160-163.肌酐血压病理肉眼血尿 危险因素：临床指标 2004年DAmico综述：过去20年23篇文献 肾活检时肾功能不全、严重蛋白尿、高血压是临床较可靠的预后指标，随访期间的蛋白尿是更强的预测指标。 2011

10、年乐伟波：1126例 肾活检时UP1g/24h、BP140/90mmHg、eGFR60ml/(min 1.73m2）是肾脏预后的独立危险因素。 TA-P1g/24h者进入终点事件的风险是1g/24h者的9.8倍。 TA-MAP与肾脏长期预后之间也存在极为显著的相关性。DAmico G. Semin Nephrol, 2004,24(3):179-96.乐伟波,等. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2011,20(2):101-108血肌酐升高严重蛋白尿高血压广泛和广泛和/或节段性肾小球硬化和或节段性肾小球硬化和/或显著小管或显著小管间质损伤间质损伤肾小球和小管间质损伤高评分肾小球和小管间质损伤高评分

11、或或IV型和型和V型损伤型损伤DAmico G. American Journal of Kidney Diseases. 2000;36:227-37.强预测指标中等预测指标血管性高血压显著毛细管外增生免疫抑制是治疗IgA肾病的基本Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACE-inhibitors with long-term follow-up in proteinuric IgA nephropathyNephrol Dial Transplant (2009) 24: 36943701尿蛋白控制情况28

12、肾功能具有显著差别IgAN的几个概念：的几个概念： 临床表现概述和特点临床表现概述和特点IgAN免疫治疗的循证证据和时机免疫治疗的循证证据和时机IgAN免疫治疗的监测（如何保障安全）免疫治疗的监测（如何保障安全）北京协和医院回顾性分析533例肾活检确诊的IgA肾病患者（1989-2010）按牛津分型标准重新读片，以血肌酐倍增、或估算的eGFR下降50%或进入终末期肾衰竭为终点事件采用单因素和多因素Cox回归模型分析病理改变与终点事件的相关性。中国科学院学报，2013，Feb牛津分型在中国牛津分型在中国IgA肾病患者中的适用肾病患者中的适用性？性？结果：结果：患者肾脏病理改变 病理改变病理改变

13、比例比例 系膜细胞增生（M1） 65.7% 毛细血管内细胞增生（E1） 46.7% 节段性肾小球硬化（S1） 79.5% 小管萎缩/间质纤维化（T0） 75.4% （T1） 12.6% （T2） 12% 小动脉病变（A0） 52.5% （A1） 30.6% （A2) 16.9% 细胞性或细胞纤维性新月体 45.5% 结果：病理指标与肾脏终点事件的相关性分析肌酐未倍增、肌酐未倍增、eGFReGFR未下降未下降50%50%或肾功能未衰竭（或肾功能未衰竭（CoxCox回归）回归）指标指标IndexIndex单变量单变量多变量多变量HRHR（95% CI95% CI）P PHRHR（95% CI95%

14、 CI）P PMM0.6(0.3-1.3)0.6(0.3-1.3)0.2290.2290.6(0.3-1.4)0.6(0.3-1.4)0.2750.275E E0.8(0.4-1.8)0.8(0.4-1.8)0.6220.6220.8(0.4-1.80.8(0.4-1.80.5790.579S S1.5(0.6-3.9)1.5(0.6-3.9)0.4480.4481.0(0.4-2.7)1.0(0.4-2.7)0.9610.961T T5.0(3.1-8.1)5.0(3.1-8.1)0.0013.5g/dIgAN IIIgAN IIIIgAN IIIgAN IIIIgAN IIIgAN III

15、观察观察ACEI治蛋白：治蛋白：T2或或少量激素少量激素蛋白和病理蛋白和病理半量激素半量激素免疫抑制剂免疫抑制剂治蛋白治蛋白足量激素足量激素蛋白和病理蛋白和病理足量激素足量激素免疫抑制剂免疫抑制剂IgAN IV？！？！小管间质小管间质免疫抑制剂重要 CTX，不可替代的首选，累积量重要 6-8-12克 口服：100mg/天 静脉：0.4-0.6 IV1-2周 监测血WBC总计数和分类， 趋势重要，必要时停用2周 MMF antimetabolites and inhibit purine metabolism可选免疫抑制剂 神经钙调素抑制剂 calcineurin inhibitor环孢霉素A

16、Cyclosporine FK506tacrolimus 雷公藤 羟氯奎 依木兰血尿型隐匿性肾炎型慢性肾炎型恶性高血压IgAN 分型 I II III IV V肾病综合症急进性肾炎AINSLE剩剩余余的的IgAN的几个概念：的几个概念： 临床表现概述和特点临床表现概述和特点IgAN免疫治疗的循证证据和时机免疫治疗的循证证据和时机 与时俱进，以我为主与时俱进，以我为主IgAN免疫治疗的监测（如何保障安全）免疫治疗的监测（如何保障安全） 高血压 高血脂 糖尿病 感染 BM抑制 环孢霉素 FK506 激素 雷帕霉素 MMF CTX 雷公藤 青藤碱如何保障安全如何保障安全-预防感染预防感染肺部护理：

17、细菌 病毒（AISD） 真菌降钙素元（PTC）监测【适应症】【适应症】1 怀疑全身性细菌感染病人的早期诊断；2 鉴别诊断细菌感染还是非细菌感染引起的不明原 因发热；3 脓毒症患者抗生素使用后的疗效观察及病情监测；4 帮助决定是否使用抗生素治疗,或停止使用抗生素治疗。PCT浓度（浓度（ng/ml）解释解释建议建议0.05正常人0.25基本没有细菌感染的可能不必使用抗生素0.25通过治疗低于此浓度停用抗生素10.0如果可以除外严重多发创伤，即可证明存在严重细菌感染伴随全身炎症反应（如脓毒症伴器官功能衰竭或休克）明确病原学诊断；寻找病灶，给予特异抗感染治疗或支持治疗 (13)-D-葡聚糖监测G试验(13)-D-葡聚糖是除接合菌外所有真菌感染的的早期诊断，其阳性时间早于感染临床表现和高分辨CT等影像学变化。另外，血浆中(13)-D-葡聚糖浓度的动态变化，还可以反映临床抗真菌治疗的效果。【参考值范围】【参考值范围】1100.5pg/ml：阳性治疗方案肾功能不全新月体肾炎血管炎血肌酐1.5-3mg/dl血肌酐3mg/dlIgAN III/IVIgAN IVIgAN V强化免疫抑制治疗非透析治疗Or 替代治疗ACEI激素免疫抑制剂非透析治疗非透析治