川芎嗪透皮贴剂

1、川芎嗪 为伞形科藁本植物川芎（Ligustium Wollichii Franchatt）根茎中提取的生物碱单体 现已人工合成 化学结构为四甲基砒嗪 NNCH3CH3CH3CH3目前已有的剂型 片剂或胶囊剂：50mg磷酸盐 注射剂：每支40mg盐酸盐，或50mg磷酸盐 大输液本项目的概况 运用透皮控释给药技术，研制的长效川芎嗪透皮贴剂 每片贴剂含川芎嗪生物碱450mg，有效透皮转运面积30cm2 可以维持长达48hr的平稳血药浓度(150ng/ml) 临床拟用于慢性缺血性脑血管病，如脑血栓形成、脑栓塞、脑出血恢复期、脑动脉硬化研究目的 用现代制剂技术研究川芎的全身和局部作用的透皮给药新剂型 川

2、芎内服研究内容 生药川芎中阿魏酸、川芎嗪和川芎挥发油的测定 阿魏酸、川芎嗪和川芎挥发油体外透皮和体内透皮吸收的相互作用 TMP-TTS的药动学与药效学 CX-TTS的药动学川芎的中医药基础与现代研究 药性：辛、微甘 归经：肝、脾 功效：活血化瘀、消肿抗炎 主要成分：阿魏酸、川芎嗪和川芎挥发油 阿魏酸：抗炎，川芎嗪：增加脑血流量，川芎挥发油：透皮促进川芎主要成分含量阿魏酸0.13%（W/W）3川芎嗪0.05%（W/W）1川芎挥发油0.4%（W/V）10灌县川芎不同浓度的川芎嗪溶液的透皮0510152025025005000750010000Saturated solution10.00mg/ml

3、5.00mg/ml2.00mg/ml1.00mg/ml0.50mg/ml0.20mg/mlTime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)不同浓度的川芎嗪溶液的透皮0246810120100200300400500Drug concentration ( g/ml)J( g/cm2/hr)不同pH的川芎嗪溶液的透皮45678910300350400450500pHJ( g/cm2/hr)透皮促进剂对川芎嗪体外透皮的影响control20% PG10%Et2%AZ5%AZ1%SEE5%SEE10%SEE02004006008001000120

4、01400enhancersJ( g/cm2/hr)川芎嗪对人和各种动物皮肤的体外透皮04812162024020004000600080001000012000hairless mouse skinrat skinrabbit skinhuman skinTime (hr)J( g/cm2/hr)EVAcEVAc膜的VAVA含量对川芎嗪透过的影响0.02.55.07.510.012.515.00481216202%VA9%VA15%VA19%VA28%VATime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)EVAcEVAc膜的厚度对川芎嗪透过

5、的影响0.02.55.07.510.012.515.00.02.55.07.510.0150m100m50mTime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)川芎嗪的皮肤贮留0246810120.00.20.40.60.81.0removal of donor solutionTime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)不同浓度的阿魏酸溶液的透皮0.000.250.500.751.001.2501020304050Drug concentration ( g/ml)J( g/cm2/h

6、r)不同pHpH的阿魏酸饱和溶液的透皮4567801020304050pHJ( g/cm2/hr)透皮促进剂对阿魏酸体外透皮的影响control 20% PG 10%Et2%AZ5%AZ 0.1%SEE0.3%SEE1.0%SEE050100150200enhancersJ( g/cm2/hr)阿魏酸的皮肤贮留02468101204080120160Time (hr)Cumulative permeatedamount of FA(Q, g/cm2)removal of donor solution川芎嗪与阿魏酸、川芎挥发油混合时的体外透皮04812162024050100150200250T

7、MPTMP+SEETMP+FATMP+FA+SEETime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)阿魏酸与川芎嗪、川芎挥发油混合时的体外透皮01020300200400600800FAFA+TMPFA+SEEFA+TMP+SEETime (hr)Cumulative permeatedamount of FA(Q, g/cm2)川芎嗪透皮贴剂的结构由于川芎嗪具升华性质，采用膜控贮存式结构 从外向内有5层结构TMP-TTSTMP-TTS体外释药0481216202428320255075100Time (hr)Released drug(%)

8、TMP-TTSTMP-TTS体外透皮0246810 12 14 16 18 20 22 240.00.40.81.21.62.0Time (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q,mg/cm2)透皮给药后大鼠脑组织中的川芎嗪浓度04812162024024681010cm220cm230cm2Time (hr)TMP brainconcentrationn( g/ml)静注、口服和透皮给药大鼠血清中的川芎嗪浓度0246020406080i.v.oral10cm2TMP-TTS20cm2TMP-TTS30cm2TMP-TTS12162024Time (hr)T

9、MP serumconcentrationn( g/ml)口服、透皮给药大鼠血清中的川芎嗪浓度02460204060oral10cm220cm230cm212162024Time (hr)TMP serumconcentrationn( g/ml)静注给药大鼠、家兔血清中的川芎嗪浓度0.02.55.07.510.0020406080rat.rabbitTime (hr)TMP serumconcentrationn( g/ml)口服、透皮给药家兔血清中的川芎嗪浓度024605101520oral10cm220cm230cm2removal of TMP-TTS121620242832Time

10、(hr)TMP serumconcentrationn( g/ml)川芎嗪贴剂的家兔药效学试验 动物四肢和牙齿固定在手术平台上，取左侧卧位暴露右颈部；切开皮肤，分离颈总动脉，并在颈内、外动脉分叉处，结扎颈外动脉远端，固定电磁流量计探头（直径2mm）于颈总动脉，靠近颈内、外动脉分叉处，记录颈总动脉血流量。 实验共分6组，每组动物5只：(1)透皮空白对照组（给予空白基质）；(2)10cm2透皮组（使用1片贴片）；(3)20 cm2透皮组（使用两片贴片）；(4)30 cm2透皮组（使用3片贴片）；(5)静脉恒速输注组，2mg/kg，3小时滴完(250ml); (6)24小时透皮给药后消除相组。每组实

11、验在动物手术后30分钟稳定后均测量基础值。0481216202428-20020406080100120140control20cm210cm230cm2i.v. infusionremoval of TMP-TTSTime (hr)Increasing percentagein blood flow of carotisinterna(%)TMP-TTSTMP-TTS药效学川芎嗪、阿魏酸从CX-TTSCX-TTS中的体外释药0102030405060020406080100TMPFATime (min)Released percentage(%)CX-TTSCX-TTS中川芎嗪、阿魏酸的体外

12、透皮048121620240.00.40.81.21.62.0TMPFATime (hr)Cumulative permeatedamonut(mg/cm2)混合物的透皮给药大鼠血清中川芎嗪浓度0246810120.00.40.81.21.6TMPTMP+FATMP+SEETMP+FA+SEETime (hr)TMP concentration inserum ( g/ml)混合物的透皮给药大鼠血清中阿魏酸浓度024681012012345FAFA+TMPFA=SEEFA+TMP+SEETime (hr)TMP concentration inserum ( g/ml)透皮给药后大鼠肌肉、皮肤

13、中川芎嗪的浓度0246810120.00.20.40.60.8skin (applied lateral)skin (contra-lateral)muscle (appied lateral)muscle (contra-lateral)Time (hr)FA concentration intissue(ug/ml)透皮给药后大鼠肌肉、皮肤中阿魏酸的浓度0246810120.00.10.20.30.40.5skin (applied lateral)skin (contra-lateral)muscle (appied lateral)muscle (contra-lateral)Time

14、 (hr)TMP concentration intissue(ug/ml)川芎口服给药、透皮给药后血清中的川芎嗪浓度02468101201234CX-TTSoralTime (hr)TMP concentration inserum ( g/ml)川芎口服给药、透皮给药后血清中的阿魏酸浓度0.02.55.07.510.012.515.002468oralCX-TTSTime (hr)FA concentration inserum ( g/ml)川芎口服给药、透皮给药后血清中的阿魏酸浓度024681012012oralCX-TTS468Time (hr)FA concentration in

15、serum ( g/ml)川芎嗪贴剂健康志愿者药动学试验020040060080005101520253035t(hour)c(ng/ml)透皮口服8名健康志愿者口服100mg磷酸川芎嗪胶囊及透皮给药川芎嗪贴剂，24h后除去贴剂连续敷贴48h的血药浓度0501001502002500204060t(hour)c(ng/ml)15cm230cm2川芎的中医药基础与现代研究 药性：辛、微甘 归经：肝、脾 功效：活血化瘀、消肿抗炎 主要成分：阿魏酸、川芎嗪和川芎挥发油 阿魏酸：抗炎，川芎嗪：增加脑血流量，川芎挥发油：透皮促进不同pH的川芎嗪溶液的透皮45678910300350400450500pH

16、J( g/cm2/hr)透皮促进剂对川芎嗪体外透皮的影响control20% PG10%Et2%AZ5%AZ1%SEE5%SEE10%SEE0200400600800100012001400enhancersJ( g/cm2/hr)静注、口服和透皮给药大鼠血清中的川芎嗪浓度0246020406080i.v.oral10cm2TMP-TTS20cm2TMP-TTS30cm2TMP-TTS12162024Time (hr)TMP serumconcentrationn( g/ml)0481216202428-20020406080100120140control20cm210cm230cm2i.v. infusionremoval of TMP-TTSTime (hr)Increasing percentagein blood flow of carotisinterna(%)TMP-TTSTMP-TTS药效学混合物的透皮给药大鼠血清中川芎嗪浓度0246810120.00.40.81.21.6TMPTMP+FATMP+SEETMP+FA+SEETime (hr)TMP concentration inserum ( g/