人卫版药理学第8版-08-09胆碱受体阻断药

1、第八章第八章胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药(I)-M(I)-M受体阻断药受体阻断药CholinoceptorCholinoceptor Blocking Drugs Blocking Drugs【目的要求】【目的要求】1掌握阿托品的药理作用及作用机制、临床应用、不掌握阿托品的药理作用及作用机制、临床应用、不良反应及禁忌证；掌握山莨菪碱和东莨菪碱的作用良反应及禁忌证；掌握山莨菪碱和东莨菪碱的作用特点及应用。掌握骨骼肌松弛药的分类，各类的作特点及应用。掌握骨骼肌松弛药的分类，各类的作用机制、作用特点、应用和不良反应；用机制、作用特点、应用和不良反应；2熟悉颠茄生物碱的合成、半合成代用品的作用特点熟悉

2、颠茄生物碱的合成、半合成代用品的作用特点和用途；和用途；3了解神经节阻断药的作用特点和用途。了解神经节阻断药的作用特点和用途。M1. 1. 阿托品和阿托品类生物碱：阿托品和阿托品类生物碱： 阿托品阿托品（atropine） 东莨菪碱东莨菪碱（scopolamine） 山莨菪碱山莨菪碱（anisodamine，654-2）2. 2. 阿托品的合成代用品阿托品的合成代用品: : (1)(1)合成扩瞳药合成扩瞳药 (2)(2)合成解痉药合成解痉药 (3)(3)选择性选择性M受体亚型阻断药受体亚型阻断药 第第1 1节节 阿托品和阿托品类生物碱阿托品和阿托品类生物碱 一、来源：一、来源：植物植物 图片图

3、片 植物名称植物名称 主要生物碱主要生物碱 颠茄颠茄(Atropa belladonna) 莨菪碱莨菪碱 曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium) 莨菪碱莨菪碱 洋金花洋金花(Datura sp.) 东莨菪碱东莨菪碱 莨菪莨菪(Hyoscyamus niger) 莨菪碱莨菪碱 唐古特莨菪唐古特莨菪(Scopolia tangutica) 山莨菪碱山莨菪碱 野颠茄野颠茄(Atropa belladonna) 曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium)曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium)莨菪莨菪(Hyoscyamus niger) 洋金花洋金花(Datura sp.

4、) l 天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）l 提取过程中得到消旋莨菪碱提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品阿托品 l 基本结构：托品酸的叔胺生物碱酯基本结构：托品酸的叔胺生物碱酯CHOCH2COONCH3NCH3COCHOCOHOCH2CHOCOHOCH2CHOCOHOCH2C托品酸托品酸碱基碱基(atropine)l竞争性阻断竞争性阻断M-R，大剂量阻断，大剂量阻断N1-Rl各器官对阿托品的敏感性依次为：各器官对阿托品的敏感性依次为： 腺体腺体 眼眼胃肠和膀胱平滑肌胃肠和膀胱平滑肌 心脏心脏和血管和血管 CNS。l 唾液腺唾液腺(M3)、汗腺、汗腺最敏感、最敏感、l

5、 泪腺、呼吸道腺体泪腺、呼吸道腺体次之、次之、l 大剂量胃液分泌大剂量胃液分泌，但，但对胃酸影响小对胃酸影响小，原因：，原因： HCO3-分泌也分泌也； H+分泌还受组胺、胃泌素等调节。分泌还受组胺、胃泌素等调节。2.2.对对 眼：扩瞳、眼内压眼：扩瞳、眼内压、调节麻痹、调节麻痹3.3.松弛内脏平滑肌松弛内脏平滑肌, ,尤其是痉挛的尤其是痉挛的SMSM 解除胃肠平滑肌痉挛解除胃肠平滑肌痉挛最好最好，对胃肠，对胃肠括约肌括约肌作作用取决于功能状态，常较弱且不恒定。用取决于功能状态，常较弱且不恒定。 降低尿道、膀胱逼尿肌张力（降低尿道、膀胱逼尿肌张力（次之次之）；）； 对胆管、输尿管和支气管对胆管

6、、输尿管和支气管作用较弱作用较弱； 对子宫平滑肌对子宫平滑肌作用微弱作用微弱。 M受体阻断药与激动药对眼的作用受体阻断药与激动药对眼的作用调节痉挛调节痉挛调节麻痹调节麻痹4.4.心脏心脏 (1)(1)心率：心率： 治疗量治疗量: 部分人部分人短暂轻度减慢短暂轻度减慢(4-8次次/分分)， 不伴不伴BP、CO变化变化 (阻断突触前膜阻断突触前膜M1ACh释放释放) 较大剂量：较大剂量：加快（阻断窦房结加快（阻断窦房结M2-R），）， 程度取决于迷走张力程度取决于迷走张力(青壮年明显青壮年明显) (2) (2)加快房室传导、加快房室传导、缩短缩短ERP （阻断（阻断M2-R，拮抗迷走神经作用），拮

7、抗迷走神经作用）5.5.血管和血压血管和血压（1 1）治疗量：）治疗量：无明显变化无明显变化( (许多血管床缺胆碱能神经许多血管床缺胆碱能神经) )（2 2）大剂量：）大剂量：舒张血管舒张血管, ,解除血管痉挛解除血管痉挛, ,改善微循环改善微循环 机制：机制：未明，与抗胆碱无关。可能：未明，与抗胆碱无关。可能： 抑制汗腺抑制汗腺体温体温散热散热 直接扩张血管直接扩张血管 大剂量阻断大剂量阻断受体受体6.6.中枢神经系统中枢神经系统0.5-2mg 0.5-2mg 轻度兴奋延脑和大脑，轻度兴奋延脑和大脑，4mg 4mg 明显兴奋中枢，明显兴奋中枢，10mg 10mg 以上，中枢症状明显。以上，中

8、枢症状明显。持续大剂量持续大剂量：中枢兴奋转为抑制中枢兴奋转为抑制 （昏迷、循环呼吸衰竭）（昏迷、循环呼吸衰竭）1.1.解除平滑肌痉挛，治疗各种内脏绞痛解除平滑肌痉挛，治疗各种内脏绞痛: : 对胃肠痉挛和膀胱刺激症疗效好；对胃肠痉挛和膀胱刺激症疗效好； 对对胆绞痛、肾绞痛较差胆绞痛、肾绞痛较差, ,须合用阿片类镇痛药须合用阿片类镇痛药。2.2.抑制腺体分泌，用于麻醉前给药、严重盗汗及流抑制腺体分泌，用于麻醉前给药、严重盗汗及流涎症。涎症。目的：目的： 减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻塞气道和吸入性肺炎的发生。塞气道和吸入性肺炎的发生。 防止喉和气

9、管痉挛，抑制心血管反射和抑制胃防止喉和气管痉挛，抑制心血管反射和抑制胃肠道。如氟烷麻醉引起心动过缓。肠道。如氟烷麻醉引起心动过缓。3.3.眼科用药：眼科用药：治疗虹膜睫状体炎：治疗虹膜睫状体炎：与缩瞳药交替应用，与缩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连。防止虹膜与晶状体粘连。验光配镜验光配镜( (儿童儿童):):调解麻痹作用强、久调解麻痹作用强、久(2-3d)(2-3d)检查眼底：检查眼底：少用。少用。4.4.解除迷走神经对心脏的抑制，治疗缓慢型心律失解除迷走神经对心脏的抑制，治疗缓慢型心律失常，常，如窦缓、窦房或房室传导阻滞。如窦缓、窦房或房室传导阻滞。5.5.抗休克（感染性休克）：抗休克（感

10、染性休克）：大剂量，对伴有高热、大剂量，对伴有高热、HRHR过快不宜应用。过快不宜应用。6.6.解救有机磷中毒解救有机磷中毒 注意：注意：及早、反复、足量及早、反复、足量 阿托品化，阿托品化， 中度以上中毒合用胆碱酯酶复活药中度以上中毒合用胆碱酯酶复活药( (剂量调整剂量调整) )【Adverse Reaction】1.1.副作用：副作用：口口干干, , 视力模糊视力模糊, , 皮干，潮红皮干，潮红, , 心悸心悸, , 体温体温, , 排尿困难排尿困难, , 便秘便秘2.2.中毒反应中毒反应 表现：表现：M-R明显阻断及中枢症状明显阻断及中枢症状 解救：解救：洗胃、导泻洗胃、导泻 对症治疗：

11、物理降温、地西泮对症治疗：物理降温、地西泮 毒扁豆碱（抗胆碱酯酶药）毒扁豆碱（抗胆碱酯酶药）【CONTRAINDICATION】 青光眼，前列腺肥大，幽门梗阻青光眼，前列腺肥大，幽门梗阻(scopolamine)1.中枢作用中枢作用较强，但抑制大脑，兴奋呼吸中枢较强，但抑制大脑，兴奋呼吸中枢2.外周作用外周作用同同Atr，但对眼、腺体，但对眼、腺体 Atr； 对心血管、胃肠对心血管、胃肠 Atr。中枢抑制作用：中枢抑制作用：镇静、催眠、镇静、催眠、REM缩短、少梦、缩短、少梦、疲乏、遗忘、欣快，增强吗啡类的镇痛作用。疲乏、遗忘、欣快，增强吗啡类的镇痛作用。中枢抑制机制：中枢抑制机制：阻断阻断M

12、1和和受体，影响受体，影响5-HT活性活性1.1. 麻醉前给药：麻醉前给药：合用吗啡或哌替定合用吗啡或哌替定 遗忘、镇静及抑制腺体遗忘、镇静及抑制腺体优于阿托品优于阿托品2. 2. 抗晕动病、妊娠呕吐及放射病呕吐：抗晕动病、妊娠呕吐及放射病呕吐：对晕动病预对晕动病预防给药效果好，也可合用苯海拉明。防给药效果好，也可合用苯海拉明。3. 3. 抗帕金森病：抗帕金森病：改善流涎、震颤和肌肉强直改善流涎、震颤和肌肉强直4. 4. 中药麻醉、静脉复合麻醉中药麻醉、静脉复合麻醉( (仅用于断肢再植手术仅用于断肢再植手术) )5. 5. 试用于阿片类、烟草类依赖试用于阿片类、烟草类依赖(anisodamin

13、e, 654-2)1.1. 外周作用：解痉、对心血管作用外周作用：解痉、对心血管作用= Atr； 对眼、腺体对眼、腺体Atr(约约Atr的的1/20-1/10)。2.2. 中枢作用弱中枢作用弱( (不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障) )。3.3. 解除血管痉挛，改善微循环，保护细胞，解除血管痉挛，改善微循环，保护细胞， 细胞耐缺氧能力，稳定溶酶体膜。细胞耐缺氧能力，稳定溶酶体膜。4.4. 代替代替Atr用于感染性休克、内脏绞痛、突发用于感染性休克、内脏绞痛、突发性耳聋。性耳聋。扩瞳、调节麻痹快、短，用于检查眼底、验光。扩瞳、调节麻痹快、短，用于检查眼底、验光。托吡卡胺托吡卡胺(tropicam

14、ide)：快、强、短快、强、短, ,目前目前首选首选后马托品后马托品（homatropine）环喷托酯环喷托酯 (cyclopentolate)尤卡托品尤卡托品 (eucatropine) 药物药物 浓度浓度 扩瞳作用扩瞳作用 调节麻痹作用调节麻痹作用 (%) 高峰高峰(min) 消退消退(d) 高峰高峰(h) 消退消退(d)硫酸阿托品硫酸阿托品 1.0 30-40 7-10 1-3 7-12 氢溴酸氢溴酸后马托品后马托品 1.0-2.0 40-60 1-2 0.5-1 1-2托吡卡按托吡卡按 0.5-1.0 20-40 0.25 0.5 0.25环喷托酯环喷托酯 0.5 30-50 1 1

15、0.25-1尤卡托品尤卡托品 2.0-5.0 30 1/12-1/4 （ 无作用）无作用）（一）季胺类（一）季胺类异丙托溴铵异丙托溴铵(ipratropium bromide)：非选择性阻断非选择性阻断M噻托溴铵噻托溴铵(tiotropium bromide)：阻断阻断M1、M3二者用于慢性阻塞性肺病二者用于慢性阻塞性肺病, ,以减少下呼吸道分泌物聚积以减少下呼吸道分泌物聚积甲溴东莨菪碱（甲溴东莨菪碱（scopolamine methobromide): POPO吸收少吸收少, ,无中枢作用无中枢作用, ,作用弱、久作用弱、久, ,用于胃肠疾病。用于胃肠疾病。(propantheline, )

16、作用特点作用特点: : 阻断胃肠阻断胃肠M，对胃肠解痉强，对胃肠解痉强，临床应用临床应用: : 消化性溃疡、胃肠和泌尿道解痉。消化性溃疡、胃肠和泌尿道解痉。(glycopyrronium bromide)作用特点作用特点: : 1.1.外周抗胆碱作用强、久外周抗胆碱作用强、久 2.2.抑制胃酸分泌作用较强抑制胃酸分泌作用较强临床应用临床应用: : 1.1.麻醉前给药麻醉前给药 2.2.防止新斯的明拮抗肌松药时防止新斯的明拮抗肌松药时 引起的心动过缓。引起的心动过缓。贝那替秦贝那替秦（benactyzine, 胃复康）胃复康） popo易易吸收，抑制胃肠痉挛和胃液分泌，有安定作用吸收，抑制胃肠痉

17、挛和胃液分泌，有安定作用适用于伴焦虑症的溃疡病、肠蠕动亢进、膀胱刺激症。适用于伴焦虑症的溃疡病、肠蠕动亢进、膀胱刺激症。 丙哌维林、羟苄利明、黄酮哌嗪、阿地芬宁丙哌维林、羟苄利明、黄酮哌嗪、阿地芬宁等，等， 有解除内脏平滑肌痉挛作用。有解除内脏平滑肌痉挛作用。（一）（一）M1 受体阻断药：受体阻断药： 哌仑西平（哌仑西平（pirenzepine)、替仑西平、替仑西平(telenzepine)结构：结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似属三环类化合物，结构与丙米嗪相似作用：作用：阻断阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白分泌受体，抑制胃酸及胃蛋白分泌应用应用:（1）消化性溃疡）消化性溃疡 （2）支气管阻

18、塞性疾病）支气管阻塞性疾病(拮抗迷走神经功能拮抗迷走神经功能)优点：优点：口干、视力模糊少，无中枢兴奋作用。口干、视力模糊少，无中枢兴奋作用。（二）（二）M2、M3 受体阻断药：受体阻断药： Tripitamine、darifenacin 用于胆碱能性心动过缓用于胆碱能性心动过缓(M(M2 2) )、平滑肌活性过高或、平滑肌活性过高或上皮细胞分泌过多上皮细胞分泌过多(M(M3 3 ) )。（三）（三）M1、M4 受体阻断药：受体阻断药：Darifenacin 来自某些青绿蛇的毒液，尚未确定临床价值。来自某些青绿蛇的毒液，尚未确定临床价值。(penehyclidine hydrochloride

19、) 是我国研制的国家一类新药是我国研制的国家一类新药作用特点：作用特点：1. 兼有外周和中枢抗胆碱作用兼有外周和中枢抗胆碱作用 2. 选择阻断选择阻断M1、M3和和N-R，对心脏和，对心脏和 突触前膜的突触前膜的M2无明显作用无明显作用 4. 消除半衰期长达消除半衰期长达10h临床应用：临床应用：与阿托品相似，与阿托品相似， 用于麻醉前给药和抢救有机磷中毒好用于麻醉前给药和抢救有机磷中毒好【Summary】 Mechanism of action of the muscarinic receptor blocking drugs Atropine and related mascarinic

20、receptor-blocking drugs compete with acetylcholine or other muscarinic receptor agonists on a common binding site of the muscarinic receptor.【Summary】 The effectiveness of muscarinic receptor-blocking drugs varies with the different tissues. Atropine is highly selective for muscarinic receptors. Its

21、 potency at nicotinic receptors is much lower than that at muscarinic receptors. Atropine does not distinguish M1, M2, and M3 subgroups of muscarinic receptors. In contrast, other muscarinic receptor-blocking drugs do have moderate selectivity for certain subgroups. 【Summary】(II)NN-cholinoceptor Blo

22、cking Drugs第第1 1节节 N1( (神经节阻断药神经节阻断药) )(mecamlamine)，樟磺咪芬樟磺咪芬(trimetaphan camsilate, 阿方那特阿方那特）1.1.选择性阻断选择性阻断N N1 1, ,竞争性对抗竞争性对抗ACh的的N1作用，表现作用，表现全部交感、副交感神经被阻断的效应。全部交感、副交感神经被阻断的效应。2.2.作用广泛，副作用多，易致严重体位性低作用广泛，副作用多，易致严重体位性低BPBP。3.3.用于用于麻醉时控制性降压，减少手术出血。麻醉时控制性降压，减少手术出血。 主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的

23、交感神经兴奋起的交感神经兴奋。(skeletal muscular relaxants)l简称简称肌松药肌松药，是一类能选择性作用于神经，是一类能选择性作用于神经- -肌肉接头，与肌肉接头，与N N2 2受体结合，暂时阻断神经肌受体结合，暂时阻断神经肌肉之间兴奋传递，从而使肌肉松弛的药物。肉之间兴奋传递，从而使肌肉松弛的药物。临床用作全麻辅助用药，以满足某些手术的临床用作全麻辅助用药，以满足某些手术的肌松要求，减少深麻醉带来的弊端。肌松要求，减少深麻醉带来的弊端。 (depolarizing muscular relaxants) （succinycholine） 又称又称（scoline）l

24、 松弛骨骼肌：松弛骨骼肌： iviv后后1 1分钟起效，分钟起效，2 2分钟达作用达高峰，分钟达作用达高峰，5 5分钟作分钟作用消失。为延长作用时间，可采用静脉滴注法。用消失。为延长作用时间，可采用静脉滴注法。l 松弛顺序：松弛顺序： 颈部颈部肩胛肩胛腹部腹部四肢四肢 头面头面 呼吸肌。呼吸肌。 以颈部和四肢肌肉松弛以颈部和四肢肌肉松弛最明显最明显，面、舌、咽喉、，面、舌、咽喉、咀嚼肌咀嚼肌次之次之，对呼吸肌麻痹作用，对呼吸肌麻痹作用不明显不明显。n与与N2受体结合，但使终板膜及邻近的肌细受体结合，但使终板膜及邻近的肌细胞膜持久去极化胞膜持久去极化(因被胆碱酯酶水解较因被胆碱酯酶水解较慢）慢）

25、相阻滞，相阻滞，使使N2受体不能对受体不能对ACh起起反应，导致肌肉松弛反应，导致肌肉松弛相阻滞（脱敏感相阻滞（脱敏感阻滞）。阻滞）。1、初始短暂肌束颤动（、初始短暂肌束颤动（1min），然后肌肉松），然后肌肉松弛（肌肉麻痹弛（肌肉麻痹/瘫痪）：瘫痪）：2、作用短暂，、作用短暂，5min作用消失（迅速被假性胆作用消失（迅速被假性胆碱酯酶水解）；碱酯酶水解）；3、连用可产生快速耐受性；、连用可产生快速耐受性；4、治疗剂量无神经节阻断作用；、治疗剂量无神经节阻断作用；5、抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，反能抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，反能加强之，加强之，中毒时不宜用新斯的明解救。中毒时不宜用新

26、斯的明解救。琥珀胆碱激活琥珀胆碱激活N2受体受体离子通道打开离子通道打开 终板膜去极化。终板膜去极化。琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使运动终板膜同步去极化，其电位变化也运动终板膜同步去极化，其电位变化也不能同步，不能产生扩布性动作电流。不能同步，不能产生扩布性动作电流。l琥珀胆碱由假性琥珀胆碱由假性AChE水解，假性水解，假性AChE分布广，但在神经肌肉接头处浓度低，分布广，但在神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（代谢慢（0.1-2min）；而）；而ACh被真性被真性AChE水解（水解（0.1-0.2ms），新斯的明也），新斯的明也抑制假性抑制假性AChE，使琥珀

27、胆碱水解减慢，使琥珀胆碱水解减慢，加重中毒。加重中毒。【体内过程体内过程】1. 静脉给药（婴幼儿可以肌注、气管内或静脉给药（婴幼儿可以肌注、气管内或舌下给药）。舌下给药）。2. 琥珀胆碱琥珀胆碱 琥珀单胆碱琥珀单胆碱胆碱胆碱+琥珀酸，琥珀酸，2%原型肾排泄。原型肾排泄。假性假性AChE【不良反应及注意不良反应及注意】1.1.窒息：窒息：过量致呼吸麻痹，必备呼吸机，多见于过量致呼吸麻痹，必备呼吸机，多见于遗传性假性遗传性假性AChE缺乏的病人。缺乏的病人。2.2.肌束颤动、肌肉疼痛：肌束颤动、肌肉疼痛：用药后可有肩胛、胸部用药后可有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续肌肉疼痛，可持续35天。天。3. 血血

28、 K+：持久除极化，持久除极化， K+释放入血。释放入血。 4. 眼内压、颅内压、胃内压升高眼内压、颅内压、胃内压升高；5.5.其他：其他：组胺释放，腺体分泌组胺释放，腺体分泌，特异质反应恶性，特异质反应恶性高热。高热。【禁忌证禁忌证】l高血高血K+、烧伤、广泛软组织损伤、烧伤、广泛软组织损伤, 青光眼青光眼, 有机有机 磷中毒磷中毒, 肝肾功肝肾功, 重症肌无力重症肌无力, 清醒者清醒者(窒息感窒息感【药物相互作用药物相互作用】1.1.在碱性溶液中分解，不宜和硫喷妥钠混合。在碱性溶液中分解，不宜和硫喷妥钠混合。2.2.环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等可降低假性环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等可降低假性AChE活性，增强琥珀胆碱作用。活性，增强琥珀胆碱作用。3.3.氨基糖苷类抗生素、多粘菌素也有阻断神经肌肉接氨基糖苷类抗生素、多粘菌素也有阻断神经肌肉接头作用，不宜合用。头作用，不宜合用。nondepolarizing muscular relaxants（competitive mu