第三章药物代谢动力学

1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学Chapter 3 Pharmacokinetics内内 容容第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程第二节第二节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程第三节第三节 药物消除动力学药物消除动力学药物代谢动力学药物代谢动力学pharmacokinetics- 应用动力学原理和计算公式阐明应用动力学原理和计算公式阐明 药物的体内过程及体内药物浓度药物的体内过程及体内药物浓度 随时间变化的规律。随时间变化的规律。第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程(absorption)、(distribution)(metabolism)(excretio

2、n) 1. 1 药物通过生物膜的转运药物通过生物膜的转运细胞膜主要由脂类和蛋白质组成。细胞膜主要由脂类和蛋白质组成。 大多数极性（离子化程度较强）药物难通过脂大多数极性（离子化程度较强）药物难通过脂质双层，脂溶性药物可以通透。小分子药物质双层，脂溶性药物可以通透。小分子药物可从膜孔透过膜。可从膜孔透过膜。通过生物膜的能力：脂溶性、解离度及分子量通过生物膜的能力：脂溶性、解离度及分子量被动转运被动转运和和载体转运载体转运。1.1.1 被动转运被动转运指药物从高浓度通过物理扩散向低浓度一侧转指药物从高浓度通过物理扩散向低浓度一侧转运的过程。运的过程。特点：特点：不消耗细胞能量、无饱和现象、不被其不

3、消耗细胞能量、无饱和现象、不被其他转运物质所抑制。他转运物质所抑制。 滤过滤过 通过亲水膜孔，渗透压，小的，水通过亲水膜孔，渗透压，小的，水溶性物质的转运方式。溶性物质的转运方式。 简单扩散简单扩散 扩散速度取决于浓度梯度和扩散速度取决于浓度梯度和脂溶性。脂溶性。药物的解离度对简单扩散影响很大，药物药物的解离度对简单扩散影响很大，药物弱酸或弱碱性。弱酸或弱碱性。非解离型非解离型-脂溶性脂溶性-易通过生物膜易通过生物膜解离型解离型-非脂溶性非脂溶性-难通过生物膜难通过生物膜药物的扩散速度取决于非解离型与解离型的药物的扩散速度取决于非解离型与解离型的浓度比。取决于药物的浓度比。取决于药物的pKa,

4、 pH值。用值。用Handerson-Hasselbalch方程式表示：方程式表示：pKapKa是弱酸性或弱碱性药物在是弱酸性或弱碱性药物在50%50%解离时溶液的解离时溶液的pHpH值。值。 pHpH值高，酸性药物解离多，碱性药物解值高，酸性药物解离多，碱性药物解离少。反之离少。反之。每个药物都有固定的每个药物都有固定的pKapKa值。例如：弱酸性药物值。例如：弱酸性药物中毒（巴比妥类），可碱化尿液来排泻药物。中毒（巴比妥类），可碱化尿液来排泻药物。1.2 1.2 载体转运载体转运主动转运主动转运特点：特点： 逆浓度梯度或逆电化学梯度逆浓度梯度或逆电化学梯度 载体对药物有特异的选择性载体对药

5、物有特异的选择性 消耗细胞能量消耗细胞能量 同一载体转运的两种化合物出现竞争性抑制同一载体转运的两种化合物出现竞争性抑制 转运速度有最高限度。转运速度有最高限度。 易化扩散：易化扩散： 不能逆浓度梯度移动，也不耗能。不能逆浓度梯度移动，也不耗能。葡萄糖进入红细胞，葡萄糖进入红细胞，VB12从胃肠道吸收。从胃肠道吸收。1.2 1.2 吸收吸收(absorption)(absorption) 药物从给药部位进入药物从给药部位进入血液循环的过程。血液循环的过程。1.2.1 1.2.1 消化道内给药消化道内给药方式方式 口服口服(per (per osos) ) 小肠粘膜小肠粘膜 舌下舌下(subli

6、ngual) (sublingual) 口腔粘膜口腔粘膜( (无首关消除无首关消除) ) 直肠直肠(per rectum) (per rectum) 直肠粘膜直肠粘膜(2/3(2/3无首关无首关) )1.2.2 1.2.2 影响药物从消化道内吸收的主要因素影响药物从消化道内吸收的主要因素物理化学因素物理化学因素 片剂片剂, ,颗粒大小，环境颗粒大小，环境pHpH值等。值等。生物学因素生物学因素 A A 胃肠胃肠pH pH 影响药物的解离度。影响药物的解离度。 B B 胃排空速度和肠蠕动胃排空速度和肠蠕动 C C 胃肠食物及其他内容物胃肠食物及其他内容物 首关效应首关效应 （first-pass

7、 effectfirst-pass effect），又称首），又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物关消除或首关代谢，它是指某些药物首次首次通通过过肠壁肠壁或经或经门静脉门静脉进入进入肝脏肝脏时被其中的时被其中的酶酶所所代谢致使进入代谢致使进入体循环药量减少体循环药量减少的一种现象。的一种现象。 egeg 普萘洛尔普萘洛尔 90%90%被代谢被代谢1.2.3 1.2.3 肠道外吸收肠道外吸收a. a. 从注射部位吸收从注射部位吸收 intravenous injectionintravenous injection，iviv，intravenous infusion intravenous i

8、nfusion ，subcutenoussubcutenous injectioninjection，sc sc ，intramuscular injectionintramuscular injection，imimb. b. 从皮肤黏膜吸收从皮肤黏膜吸收 促皮吸收剂如氮酮（促皮吸收剂如氮酮（azoneazone）+ +硝苯地平硝苯地平 贴剂贴剂; ;一种新型贴剂一种新型贴剂 ,流感疫苗流感疫苗辅助贴剂辅助贴剂 ,从大肠杆菌中提取的有毒蛋白质从大肠杆菌中提取的有毒蛋白质 。c. c. 从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收 气体、挥发气体、挥发性液体药物经吸入后，可从肺泡迅速吸

9、收。性液体药物经吸入后，可从肺泡迅速吸收。 1.3. 1.3. 分布分布分布（分布（distributiondistribution）是指吸收入血的药物随）是指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程血流转运至组织器官的过程 。药物的分布速率主要取决于药物的理化性质、药物的分布速率主要取决于药物的理化性质、各器官组织的血流量与对药物的通透性以及各器官组织的血流量与对药物的通透性以及药物在组织与血浆的分配比。药物在组织与血浆的分配比。a.a. 与血细胞结合与血细胞结合 egeg: : 氯酞酮氯酞酮b. b. 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 血浆白蛋白是最重要的血浆白蛋白是最重要的结合蛋白。药物与血

10、浆蛋白结合是结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆可逆的，的，游离型药物与结合型药物经常处在平衡状态游离型药物与结合型药物经常处在平衡状态之中之中 。 结合型药物不能通过生物膜，不能透入脑脊结合型药物不能通过生物膜，不能透入脑脊液，常失去药理活性。液，常失去药理活性。a. a. 体液体液pHpH 细胞内液细胞内液7.07.0，外液及血浆为，外液及血浆为7.487.48。b. b. 器官血流量与膜的通透性器官血流量与膜的通透性 药物易通过肝、肾毛药物易通过肝、肾毛细血管。细血管。c. c. 与组织细胞结合与组织细胞结合 具有特殊亲和力，分布具有具有特殊亲和力，分布具有选择性。选择性。d. d. 体内

11、屏障体内屏障 血脑屏障血脑屏障 （blood-brain barrierblood-brain barrier） 胎盘屏障（胎盘屏障（placental barrierplacental barrier）是指药物在体内发生的化学结构改变。是指药物在体内发生的化学结构改变。转化后的药物转化后的药物活性降低活性降低或或失去药理活性失去药理活性，有的，有的活活性增强性增强或或毒性增强毒性增强，极性增加，易于排泄。，极性增加，易于排泄。1.4.1 生物转化的类型生物转化的类型相反应（第一步）相反应（第一步） 氧化氧化 还原还原 水解水解 极性增加极性增加相反应（第二步）结合反应相反应（第二步）结合反应

12、 极性进一步增加极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 生物转化由肝微粒体生物转化由肝微粒体细胞色素细胞色素P450酶系酶系（简称（简称“肝药酶肝药酶”）及非微粒体酶系催化。）及非微粒体酶系催化。肝药酶肝药酶-细胞色素细胞色素P P450450（cytochromecytochrome P P450450,CYP,CYP）酶系是一个基因超家族（酶系是一个基因超家族（superfamilysuperfamily）。有）。有不同的基因家族和亚家族。不同的基因家族和亚家族。A 遗传因素遗传因素 遗传多态性，我国汉族遗传多态性，我国汉族P450酶酶CYP2

13、C19基因多态性分析，弱代谢型频率为基因多态性分析，弱代谢型频率为14.42%，强代谢型，强代谢型85.58%。B 环境因素环境因素 a 酶的诱导酶的诱导：某些化学物质能提高肝微粒体酶的：某些化学物质能提高肝微粒体酶的活性，增加自身或其他药物的代谢速率。活性，增加自身或其他药物的代谢速率。苯巴苯巴比妥比妥是典型的酶诱导剂，合用双香豆素，加速是典型的酶诱导剂，合用双香豆素，加速代谢。代谢。 b 酶的抑制酶的抑制：某些化学物质能抑制肝微粒体药物：某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率。代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率。氯霉素与苯妥英钠合用，后者作用增强。氯霉素与苯妥

14、英钠合用，后者作用增强。C 生理因素与营养状态生理因素与营养状态 年龄不同，酶的活性不同。年龄不同，酶的活性不同。D 病理因素病理因素1.5.1 1.5.1 肾脏排泄肾脏排泄 青霉素和丙磺舒合用。青霉素和丙磺舒合用。1.5.2 1.5.2 胆汁排泄胆汁排泄 药物在小肠、肝脏、胆汁间药物在小肠、肝脏、胆汁间的循环称为的循环称为肠肝循环肠肝循环（enterohepaticenterohepatic circulationcirculation）。）。 肠肝循环的临床意义肠肝循环的临床意义：肠肝循环能延长药物的：肠肝循环能延长药物的作用时间，如洋地黄毒苷。作用时间，如洋地黄毒苷。 洋地黄中毒，消胆胺

15、可加速其排泄。洋地黄中毒，消胆胺可加速其排泄。1.5.3 1.5.3 乳汁排泄乳汁排泄 哺乳期慎用药物哺乳期慎用药物1.5.4 1.5.4 其他途径排泄其他途径排泄 肠黏膜，肺或汗液等。肠黏膜，肺或汗液等。l 哺乳期不宜使用的抗菌药物有哺乳期不宜使用的抗菌药物有 红霉素、四环素、卡那霉素、庆大霉素、氯红霉素、四环素、卡那霉素、庆大霉素、氯霉素、磺胺类、甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因、霉素、磺胺类、甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因、氟喹诺酮类等。氟喹诺酮类等。l需慎重使用的抗菌药物有需慎重使用的抗菌药物有 克林霉素、异烟肼、青霉素、链霉素等。克林霉素、异烟肼、青霉素、链霉素等。l检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后

16、驾车的快检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。速简便的方法。l吃了大蒜、大葱后，身上有蒜味和葱味，与吃了大蒜、大葱后，身上有蒜味和葱味，与汗液的排泄功能有关。汗液的排泄功能有关。 第二节第二节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程2.1 时量关系时量关系AUCAUC是血药浓度随时间变化的积分值。是血药浓度随时间变化的积分值。单位是单位是g/(mlg/(ml. .h h) )2.2 2.2 生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度 （bioavailability，F）定义：定义：是指药物从某制剂吸收进入血液循环的是指药物从某制剂吸收进入血液循环的相对量和速度。相对量和速度

17、。意义：意义：是评价药物制剂质量的重要指标。是评价药物制剂质量的重要指标。分类：分类：可区分为可区分为绝对绝对生物利用度（生物利用度（“absolute” bioavailability）与）与相对相对生物利用度（生物利用度（“relative” bioavailability）。）。绝对生物利用度绝对生物利用度F=AUCe.v 100%AUCi.v 静脉注射药物的生物利用度是静脉注射药物的生物利用度是100%100%，如果把静，如果把静脉注射与血管外途径给药时的脉注射与血管外途径给药时的AUCAUC值进行比较值进行比较所得，以评价同一种药的不同给药途径的吸所得，以评价同一种药的不同给药途径的

18、吸收程度。收程度。相对生物利用度相对生物利用度F=AUC受试制剂受试制剂 100%AUC标准制剂标准制剂定义：定义：在同一给药途径下对不同制剂进行比较，在同一给药途径下对不同制剂进行比较，以评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不以评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。Z定比消除定比消除 血中药物消除速率与血中药物浓血中药物消除速率与血中药物浓度的一次方成正比。度的一次方成正比。Z被动转运被动转运 Z半衰期恒定半衰期恒定 与血药浓度高低无关。与血药浓度高低无关。 t1/2 = 0.693/ke Z停药后约经停药后约经5个个t

19、1/2药物从体内基本消除完了药物从体内基本消除完了，按相同剂量相同间隔时间给药，约经按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个个t1/2达达到稳态浓度。到稳态浓度。Z时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。3.2 3.2 dC/ dt = k0C = k0（1）定量消除）定量消除（2） t1/2不恒定：与初始血药浓度（给药量）有不恒定：与初始血药浓度（给药量）有关，剂量越大，关，剂量越大，t1/2越长。越长。 t1/2=0.5C0/k0（3） 时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。量增加，其面积可

20、以超比例增加。2.3 2.3 米氏消除动力学米氏消除动力学是包括零级和一级在内的混合型消除过程。是包括零级和一级在内的混合型消除过程。高浓度为零级，低浓度为一级。高浓度为零级，低浓度为一级。 dc/dc/dtdt=-=-VmVm/Km/Km* *C CVm与与Km都是常数。都是常数。当当CKm, 服从一级消除动力学服从一级消除动力学C Km，服从零级消除动力学，服从零级消除动力学Vd4L 表示药物大部分分布于血浆表示药物大部分分布于血浆Vd14L 表示药物分布于细胞外液表示药物分布于细胞外液Vd41L 表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官Vd 100L 表示药物集中分布至某个组表示药物

21、集中分布至某个组 织器官或大范围组织内织器官或大范围组织内假定身体由一个房室组成。药物进入全身循环后假定身体由一个房室组成。药物进入全身循环后迅速分布到机体各部位，并瞬即达到动态平衡，迅速分布到机体各部位，并瞬即达到动态平衡，血浆药物浓度变化能成比例地定量反映组织内血浆药物浓度变化能成比例地定量反映组织内浓度变化。浓度变化。3.6 多次给药多次给药稳态血药浓度或稳态浓度（稳态血药浓度或稳态浓度（steady-state concentration, Css），也称坪水平（），也称坪水平（plateau level），多次给药后，在给药间隔内药物的消除），多次给药后，在给药间隔内药物的消除量等于给药剂量，达到平衡，此