苏大生物药剂学和药物动力学内部笔记

1、吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉生物药剂学1.生物药剂学：研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。2.生物药剂学剂型因素包括哪些？生物药剂学的研究剂型因素不仅是指注射剂，片剂等药剂学中剂型概念，而是广义的包括与剂型有关的各种因素。它主要包括：（1）药物的某些化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式，及药物的化学稳定性等。（2）药物的某些物理性质，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。（3）药物的剂型及用药方法。（4）制剂处方中所用的辅料性质及用量。（5）处方中药物的配伍及相互作用。（6）

2、制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。3.生物药剂学中的生物因素包括：（1）种族差异：不同的生物种类及人种的差异。（2）性别差异：动物雌雄和人的性别差异。（3）年龄差异（4）生理和病理条件的差异（5）遗传因素4.药物的体内过程包括哪些除血管内给药外，药物都经过吸收过程。吸收是药物从用药部位进入体循环的过程。药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程称为分布。药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称代谢或生物转化。药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄，药物的吸收，分布和排泄统称为转化，而分布、代谢和排泄过程称为处置，代谢和排泄合称消除。药物的体内过

3、程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。吸收过程决定药物进入体循环的速度与量，分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官，代谢和排泄过程关系到药物在体内存在的时间，生物药剂学研究各种剂型给药后，药物体内过程的规律及影响体内过程的因素。5.生物药剂学的研究内容（1）固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。（2）根据机体的生理功能设计缓控释制剂。如：根据消化道各段的性质，药物在肠道的转运时间，消化道中的酶与细菌对药物与辅料的作用，设计胃肠道定位给药系统。（3）研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。靶向给药是改变微粒在体内的自然分布，避免巨噬细胞的摄取。（4

4、）研究新的给药途径与给药方法粘膜给药与经皮给药等新的给药方法正在迅速发展，具有独特的优点。（5）研究中药制剂的溶出度与生物利用度对中药制剂的体外释放度和生物利用度进行研究，这是中药制剂趋向现代化的标志之一。（6）研究生物药剂学的研究方法如研究溶出速率的测定方法，建立各种新给药途径体外实验方法，建立模拟体内吸收的体外模型。6.分子生物药剂学研究内容进展分子生物药剂学在分子和细胞分子水平研究制剂因素对药物作用的影响。（1）辅料与载体的结构对药物生物转运的影响。（2）大分子药物的细胞内靶向。（3）根据药物的分子结构预测药物的吸收。（4）药物对映体的生物药剂学研究。7.细胞内靶向的三个过程（1）通过配

5、体受体介导、抗原抗体的结合，阴阳离子的吸附等机制与大分子药物结合，并到达细胞膜。（2）以内吞、融合、扩散、磷脂交换等途径穿透细胞膜到达胞浆。（3）释放药物于各种细胞器。8.生物药剂学研究的新技术新方法（1）细胞培养模型在生物药剂学中的应用应用细胞模型可以测定候选药物的渗透性，研究药物的转运途径和代谢，研究主动转运过程中结构活性的关系，评价被动扩散过程中的最佳物理化学性质等。该方法所需药物量少。温度PH和环境条件能控制能获得药物通过生物膜的转运机制信息。（2）生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用如扫描隧道显微技术可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用，中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分

6、子层中的位置。振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用。（3）微透析技术在生物药剂学研究中的应用微透析技术是以透析原理作为基础的在体取样技术，是在非平衡条件下，灌注埋在组织为透析探针，组织中待测化合物沿浓度梯度逆向扩散进入透析液，被连续不断的带出，从而达到从活体组织中取样的目的是一种动态连续的取样方法。微透析技术取样无需匀浆过程，可真实代表取样位点目标化合物的浓度，提供不含蛋白质等大分子物质的游离态小分子化合物，可不经预处理直接用于测定。微透析技术研究药物分布，无需处死动物和制备组织匀浆，可完整提供每只动物的浓度时间资料。（4）人工神经网络是利用以计算机来模拟生物神经网络的某些结

7、构和功能的一种技术，是由类似于神经细胞的相互紧密联系的处理单元组成，具有模式识别、系统优化结果预测乃至联想记忆等方面的能力。人工神经网络不仅能用于生物药剂学研究，而且可以用于制剂处方的筛选，近来也用于药物动力学和药效学研究方面。生物利用度研究：人工神经网络可建立生物利用度与剂型体外特性之间的非线性关系，即体内外相关性，对剂型的生物利用度进行预测。化合物构效关系的研究：文献报道，人工神经网络技术在构效关系模拟问题上比多元回归方法更为准确方便。9.生物膜的结构细胞由磷脂质、蛋白质和少量糖类组成。其结构形态多种多样，取决于膜中物质分子的排列形成。细胞膜经典模型：认为细胞膜是由脂质双分子构成的，两个脂

8、质分子尾尾相连形成对称的膜结构，在中间形成膜的疏水区，脂质分子的亲水部分分别分布在膜的内外侧，膜蛋白分布在脂质层的两侧，膜上分布有许多带电荷的小孔，水分能自由通过。膜结构中还有许多特殊载体和酶促系统。生物膜液态镶嵌模型：脂质双分子层为基本结构，认为磷脂层与结构蛋白相聚集，形成球形蛋白和脂质的二维排列的流体膜。流动的脂质分子层构成细胞膜的连续主体，蛋白质分子以不同的方式和不同的深度嵌入磷脂双分子层中。该模型强调了膜的流动性和不对称性，不能说明具有流动性的膜质在变化过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性。晶格镶嵌模型：进一步解释了膜的流动性和完整性特征，认为其流动性是由于脂质能可逆的进行无序（液态）

9、和有序（晶态）的相变过程。膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用，认为具有流动性的脂质是呈小片的点状分布，因此，脂质的流动性是局部的，并不是整个脂质双分层都流动。这就解释了流动性又具有保持完整性和稳定性的原因。10.生物膜的性质（1）膜的流动性：脂质分子层是液态的，具有流动性。组成膜的磷脂分子的脂质酸链不饱和程度越大，脂质的相变温度越低，其流动性也越大，但膜中含有的胆固醇可增加膜脂质分子的有序性。此外，膜中蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。（2）膜结构的不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。（3）膜的半透性：膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。脂溶性药物容易通过，

10、脂溶性很小的药物难以通过。膜结构的流动性、不对称性及半透性与物质转运、细胞融合、细胞分裂、细胞表面受体功能等有密切的关系。11.膜的转运途径（1）细胞通道转运：药物借助于脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。上皮细胞膜以磷脂的双分子层为基本骨架，骨架中镶嵌多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的转运通道，是多数药物吸收的主要途径。（2）细胞旁路通道转运：是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程，小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。12.药物的转运机制（1）被动转运：是指药物的膜转运服从浓度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯

11、扩散和模孔转运两种形式，被动转运的通透屏障是生物膜，药物透通量的大小可用扩散通量表示。药物透膜的运行方向和通量不仅取决于膜两侧的浓度梯度。电位梯度和渗透压梯度，也与膜对该药的屏障有关。单纯扩散：单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。非解离型的脂溶性药物容易透过细胞膜。模孔转运：贯穿细胞且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过小孔吸收。被动转动的特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运，不需载体，膜对药物无特殊选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响，不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。（2）载体媒介转运

12、：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转动，可分为促进扩散和主动转动两种形成。促进扩散：又称易化扩散、某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。一般认为其转运机制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。由于需载体参与，促进扩散由结构特异和饱和现象。一种载体蛋白只能转运某种结构的物质，载体蛋白的数量或与药物结合的部位数有一定的限度，药物浓度超过该限度时就会出现饱和现象。结构类似物往往会产生竞争作用，与被动转运相同的是促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量。但促进扩散的速度比单纯扩散的速度快

13、得多。（2）主动转动借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。特点：逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性主动转动的速率及转运量与载体的量及其浓度增大而加快，药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度渐达最大值结构类似物有竞争抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收受代谢抑制剂的影响有结构特异性和部位特异性（3）膜动转运指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。膜动转运包括物质向内摄入的入胞作用和向外释放的出胞作用。膜动转运可分为胞饮和吞噬作

14、用。摄取的药物为溶解物或液体称为胞饮作用，摄取的物质为大分子或颗粒状物称为吞噬作用。总之，药物的转运机制时一个非常复杂的过程。药物以何种机制转运吸收与药物性质和吸收部分生理特征等密切相关。某种药物可以一种特定的转运机制吸收。也可以多种形式进行。由于机体独特的防御特性，大多数药物可视为机体异物，往往以单纯扩散的被动吸收为主。13.胃肠道的结构与功能胃肠道由胃、小肠、大肠三部分组成。胃：PH13，胃液含有以胃蛋白酶胃主的酶类和0.40.5的盐酸，具有稀释，消化食物的作用。胃粘吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。小肠：由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约23m。小肠粘膜面上

15、分布有许多环状褶皱，并拥有大量指状突起的绒毛。绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的部位。小肠粘膜拥有药物接触的广大表面积约达200m2左右，小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转动吸收的特异性部分。小肠液PH约57，是弱碱性药物吸收最佳环境。大肠：由盲肠、结肠和直肠组成。有效吸收表面积比小肠小得多，药物吸收也比小肠差，除直肠和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现结肠的药物吸收。14.影响药物吸收的生理因素口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对吸收较大的影响。（1）消化系统因素胃肠液的成分与性质：胃液的主要成分是胃酸、

16、胃液呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收，而弱碱性药物吸收甚少。小肠PH57，是弱碱性药物最佳的吸收部位。消化道中不同的环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态。由于消化道上皮细胞膜是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。因此消化道的PH对药物的吸收有很大的影响。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系作用吸收，不受消化道PH变化的影响。胃肠液中含有酶类、胆盐及粘蛋白等物质，对药物的吸收产生不同的影响，胃肠道粘膜表面覆盖一层粘性多糖蛋白质复合物，具有保护粘膜的作用，有利于药物的吸收，但某些药物可与之结合而使药物不能成不完全吸收。胃排空和胃空速率胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃蠕动可使

17、药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。胃排空的快慢对药物在消化道中与胃粘膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快，胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，对药物的起效快慢，药效强弱，及持续时间有显著的影响，少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大、吸收反而差。肠内运行：小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和粘膜与绒毛的运动三种。肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解，分散，使之与

18、肠分泌液充分混合，增加了的药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物的吸收一般所给药物与吸收部位的接触时间稳长，药物吸收越好。一些药物可影响肠道的运行速度而干扰其它药物的吸收。食物的影响：食物不仅能改变胃空速率而影响吸收，而且由于其它多种因素对药物的吸收产生不同程度，不同性质的影响。除了延缓或减少药物的吸收外，也可能促进药物的吸收或不影响吸收。胃肠道代谢作用的影响：消化道粘膜内存在着各种消化酶和肠道菌从产生的酶。它们对食物有消化作用，又能使药物尚未被吸收就发生效应，对药物疗效有一定药物的胃肠道代谢是一种首过效应，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。（2）循环系统的因素：血流具有组织灌流和运送物

19、质的双重作用，消化道周围的血流与药物的吸收，分布和代谢有复杂的关系。当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程，反之，血流是吸收的限速过程。高脂溶性药物和膜空转运药物的吸收属于血流限速过程。血流量可胃的吸收速度。但对小肠吸收影响不显著，因为小肠粘膜有充足的血流量。肝首过作用：肝首过效应越大，药物被代谢越多，其血流浓度也越大，药效会受到明显的影响。淋巴循环：药物从消化道向淋巴系统转运也是药物吸收的途径之一。药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管循环系统转动。淋巴系统的转运几乎可忽略，但它对大分子药物的吸收起着重要作用。经淋巴系统吸收的药物不受肝首过作用的影响，淋巴系统转运对肝中易受代谢的

20、药物吸收及一些抗癌药的定向淋巴系统吸收和转运有重要的临床意义。（3）疾病因素：疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能絮乱而影响药物的吸收。如疾病引起的胃肠道PH值的改变会干扰药物吸收。15.影响药物吸收的物理化学因素药物的理化性质与药物胃肠道内吸收密切相关这些性质包括：药物的理解度、脂溶性、溶出速率、稳定性等。（1）理解度：通常脂溶性较大未解离型分子容易通过消化道上皮细胞膜而解离后的离子型不易透过，难以吸收胃肠道内已溶解药物的吸收受未解离型药物的比例和未解离型脂溶型大小的影响。一般说来，无论胃内还是小肠中，酸性药物的吸收百分率随着Pka值的增加而减小。（2）脂溶性：即使药物100

21、的未解离存在，但如果脂溶性不强，也不可能获得有效的吸收，只有脂溶性较大的未解离药物才容易通过生物膜吸收，评价脂溶性大小的参数是油/水分配系数。通常Ko/w大，脂溶性好，吸收率也大，但Ko/w与药物的吸收率不成简单的比例关系，脂溶性太强的药物可因难以从类脂膜中游离入水溶性体液中，使药物吸收率下降。药物分子量大小也与吸收相关，分子量较小的药物易穿透生物膜。对于主动吸收的药物，其吸收是受载体或酶作用实现转运的。主动转动药物的吸收与药物脂溶性不相关，通过细胞旁路转运吸收的药物，脂溶性大小也与其吸收没有直接相关性。（3）溶出速率：药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收，如果药物胃水

22、溶性，其崩解后可立即进入分散，溶出过程，能够迅速被吸收，则崩解是水溶性药物吸收的限速过程，对难溶性药物吸收的限速过程。在这种情况下，药物在胃肠道内的溶出速率直接影响药物的起效时间，药效强度和作用持续时间。（4）药物在胃肠道中的稳定性：消化道中存在很多酶系，菌丛都能使药物产生代谢而影响药物吸收。防止药物在胃肠道不稳定的方法有：制成药物的衍生物和前体药物、制剂包衣等技术。16.影响药物吸收的剂型因素（一）崩解与溶出：固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，崩解的快慢及崩解后颗粒的大小，均有可能影响药物疗效。但崩解不能完全反映其内在质量，亦不能反映药物在体内的吸收和呈现药效的情况，更不

23、能反映药物之间的赋形剂之间的相互作用、对固体制剂而言，溶出是影响吸收的重要因素，固体制剂的溶出速度在一定程度上反映药物吸收的情况，可以作为考察固体制剂内在质量的指标。因此药物制剂的溶出度必须，控制在一个合适的范围内。（二）剂型对药物吸收的影响：药物的剂型对药物的吸收及生物利用度有很大的影响。药物的不同剂型，给药部位及吸收途径各异，药物被吸收的速度与量亦可能不同。不同口服剂型，药物的溶出速度不同，其吸收的速度与程度相差很大。这种差异必然会影响药物的起效时间，作用强度、作用持续时间、不良反应等。剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量，一般认为：口服剂型生物利用度的高低顺序：

24、溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片包衣片。（三）制剂处方对药物吸收的影响（1）辅料的影响许多辅料对固体制剂的吸收可能会有影响。无生理活性的辅料几乎不存在。辅料的选用，不仅要考虑主药物物理化学性质的稳定性及美观廉价，还应注意其是否影响药物的生物利用度。如：粘合剂：增加粉末之间的粘结能力，但过量的粘合剂能延续片剂的崩解品种不同，对药物的崩解和溶出的影响也不同。稀释剂：主要是对主药的吸附和分散作用。但若稀释剂胃不溶性物质而又有较强的吸附作用，则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度就会显著降低。崩解剂：崩解剂的品种和用量会对药物的溶出产生影响。润滑剂：大多为疏水性或水不溶性物质，疏水性润滑剂可使药物与溶媒接

25、触不良，溶出介质不易透入片剂的空隙而影响片剂的崩解与溶出。增粘剂：通常制剂的粘度往往会影响药物的吸收，药物的溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。表面活性剂：低浓度的表面活性剂能增加体液对吸附有空气的疏水性药物粒子表面的湿润性，从而增加溶出速率。表面活性剂也有溶解消化道上皮细胞膜脂质的作用，从而改变上皮细胞的通透性。表面活性剂除能降低表面张力外，还有形成胶束起增溶作用，增溶作用对药物的吸收可能产生不利的影响。此外，表面活性剂与某些药物相互作用能够形成复合物，能够增强或降低药物对生物膜的通透性。（2）药物间及药物与辅料的相互作用胃酸调节：合并用药时，药物在给药部位的相互作用会影响药物的吸收，药物引起

26、的胃肠道PH的改变会明显干扰药物的吸收。改变胃肠道的PH值，对药物的解离度有重要的影响，从而影响药物的吸收。络合作用：药物在制剂中可能与辅料发生相互作用，如络合物的形成，吸附作用，以及胶束形成等都能使药物在吸收部位的浓度减小。药物络合物的性质，如溶解度，分子大小，扩散性以及油/水分配系数，可能与原来药物有很大的差别。络合作用对吸收的影响大小取决于Ks的大小。Ks药物络合物/药物络合剂，Ks小对药物的吸收影响很小，若是吸收很差的药物又形成不能被吸收的络合物，则络合作用对药物的吸收影响较显著。另外，药物制剂服用后，胃肠液对络合物的稀释作用常会使其解离，所以制剂中络合物的形成对吸收的影响不大，但也有

27、例外。吸附作用：吸附作用分为物理吸附和化学吸附，如果吸附不可逆的，表明药物与活性固体表面存在很强的键合作用，则为化学吸附，化学吸附无疑对药物吸收产生显著影响，若吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的总量。吸附解离趋势小的吸附剂，对某些药物有很强的吸附作用，可使药物的生物利用度减少。固体分散作用：固体分散作用既可加快药物的溶出，也能延缓药物的释放，依赖于所使用载体材料的性质。水溶性载体材料可增加难溶性药物的溶出速率和吸收速率，疏水性、肠溶性或脂质类材料能不同程度的延续药物释放。包合作用：包合物的形式可视为药物与包合材料产生了相互作用的结果，药物被包合后，通常药物的溶

28、解度、溶出速度得到改善，使药物吸收增大。（四）制剂工艺对药物吸收的影响（1）混合与制粒混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其是对于小剂量的药物影响更明显。颗粒的质量对片剂吸收影响亦很大，同样的处方，制粒方法不同，不仅所得颗粒的形状，大小、密度和强度不同，而且崩解性、溶解性也可能有很大差别，药物疗效会受到影响。（2）压片与包衣压片：压力的大小影响片剂的空隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。一般情况下，压力增大，片剂的空隙率减小，硬度变大，比表面积变小，崩解时间延长，溶出速度变慢，但是压力与比表面积的关系并不都是随压力增大而减小，有的药物片剂随压力增大，溶出速度加快，这是因为压力增大到一定

29、范围时，由于挤压而使颗粒破粒，比表面积增大，虽然密度也增加，但药物的崩解和溶出都加快，如果压力继续增大，则其表面积就会减小，颗粒间产生了不可逆的塑性变形，变形的颗粒借助分子间力，静电力等结合成坚实的片剂，具有高度的致密性，液体不易透入片剂内部，使崩解成颗粒的现象不易发生。包衣：包衣材料和衣层厚度影响药物吸收的快慢和血药浓度的高低，包衣制剂贮存过久也会药物体内释放，一般情况下，高湿度的环境贮存会使溶出速度减慢。另外，包衣制剂中药物吸收的难易不仅与衣层的性质和厚度有关，还与包在其中的药物的溶解性有关，当一部分衣层溶解时，衣层上就会出现小孔，胃肠液通过小孔向片剂内渗透，易溶性药物就较容易从小孔中溶出

30、。17.口服药物的生物药剂学分类：生物药剂学研究主要围绕提高药物生物利用度的方法和给药途径等方面。通常以药物的吸收速率和吸收程度作为评价指标，如Cmax、tmax和AUC等参数。药物疗效的产生是建立在剂型中有效成分能顺利完成吸收过程，并在作用部位被利用的基础上。因此，探讨药物的吸收及其影响因素，特别是研究药物的溶出与吸收过程之间的关系，是生物药剂学研究的重点内容之一。美国FDA提出了口服药物按生物药剂学分类系统管理。以BCS为基础，对生物利用度及生物等效性的研究现状和发展趋势进行了深入探讨。BCS是根据药物的通透性和溶解特征，将药物分成四大类，并根据这两个特征参数预测药物在体内体外的相关性。类

31、别溶解度通透性高高低高高低低低体内外相关性预测：如果药物胃排空速度比溶出速度快存在体内外相关性，反之则无。如果药物在体内，体外溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时，难以预测透过是吸收的限速过程，且溶出速率没有相关性。溶出和透过都限制药物吸收，不能预测体内外相关性。型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收，若给药剂量很大，体液不是而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。型药物有较低的渗

32、透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物的溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和Pgp药泵转运可能是影响因素之一。18.促进药物吸收的方法（一）提高药物溶出速度（1）增加药物的溶解度制成盐类制成无定形加入表面活性剂（2）增加药物的表面积减小药物的粒径虽不能增加其溶解度但可提高药物的溶出速度，由于药物的表面积增大，药物与胃肠液的接触面大幅度提高，药物溶出好，增加药物的比表面积，对提高脂溶性药物

33、的吸收有显著性意义，而对水溶性药物的吸收影响较小。（二）加入口服吸收促进剂通常大分子、极性药物很难透过生物膜，可使用一些特异或非特异的增强胃肠道透过性的物质来促进药物的透膜，称之为透过促进剂或吸收促进剂。吸收促进剂是一类新型辅料，对生物系统的作用机制可分为促进药物跨细胞途径和细胞旁路途径吸收两种机制。改善跨细胞膜途径吸收机制有：改变粘液的流变学性质提高膜的流动性膜成分的溶解作用与膜蛋白的相互作用促进细胞旁路转运机制有：溶解拖动能力的增加肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩。19.释药调节的剂型设计临床应用的制剂中，许多药物是通过采用制剂手段来改变药物的释放特征而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。释放调

34、节的剂型设计中，首先要了解研究药物的胃肠道吸收特征及吸收部位，如果药物主要在胃中吸收，则延缓药物的胃滞留时间可使药物的吸收量显著增加，以肠道吸收为主的药物可加速药物的胃排空速率来提高吸收速度和吸收量。倘若药物在胃肠道特定部位吸收，则延长药物通过该部位的时间可获理想的吸收效果。因此剂型设计需考虑药物的吸收特征、吸收部位、剂量及临床治疗要求等多种因素。（一）速释制剂：可采用特殊的辅料的方法制备，由于辅料的作用加快了药物的溶解释放，使药物吸收速度提高，起效速度快，可用于某些急症病的治疗。（二）缓、控释制剂：通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，应考虑以下因素。（1）药物的油水分配系数：过大，过小

35、均影响药物吸收。（2）药物的稳定性：对一些在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢药物不适于设计成口服缓、控给药系统。（3）药物体内吸收特性：如果药物通过主动转运吸收或转运局限于某一特定部位，则制成缓控制剂不利于药物吸收。（4）昼夜节律：对某些药物或某些疾病而言恒速给药并不理想。（5）药物的运行状态：口服药物在胃肠道的滞留时间与胃肠道的生理状态密切相关。（三）定位释放制剂：可分为口服胃滞留制剂，口服小肠迟释制剂，口服结肠迟释制剂三种：（1）口服胃滞留制剂：胃内漂浮型胃内膨胀型胃壁粘附型（2）口服小肠迟释制剂：PH敏感型时控型（3）口服结肠迟释制剂：PH敏感型时控型酶解型压力控制型20.口服药物吸收研

36、究的方法：口服药物吸收作用的研究方法有体外法、在体法和体外法三种：（1）体外法：通常采用离体实验模型组织流动室法外翻肠囊法外翻环法细胞培养模型（2）在体法：采用原位实验模型主要有肠道灌流法，肠道血管灌流技术，肠肝血管灌流技术。（3）体内法：体内法通常是在口服给予药物后，测定体内药量（或血药浓度）及尿中原形药物排泄总量，求算药动学参数，来评价药物的吸收速度和程度。21.注射给药不同部位的吸收途径（1）静脉注射药物直接进入血循环，注射结束时血药浓度最高。不存在吸收过程，生物利用度100，但有肺首过效应。（2）肌内注射：有吸收过程，一般认为脂溶性药物可以通过毛细血管壁直接扩散，水溶性药物中分子量小的

37、可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的空隙快速扩散进入毛细血管。分子量很大的药物，只能以淋巴系统位主要吸收系统。一般认为肌内注射的药物吸收程度与静脉注射相当。（3）皮下与皮内注射：皮下结缔组织内间隙多，药物注射后通过结缔组织扩散进入毛细血管吸收。皮内注射是将药物注入真皮下，此部位血管细小，药物吸收差。（4）其它部位注射：动脉内注射可使药物直接靶向作用部位，且不存在肺首过效应。药物利用度最高，但危险性大，极少使用，腹腔折射以门静脉为主要吸收途径，但有一定的危险性，多用于动物实验。鞘内注射可用于克服血脑脊液屏障。22.影响注射给药吸收的因素与其它给药方式比较，注射给药影响因素少，药物吸收完全与迅速，但血管

38、外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方及机体的生理因素影响，它们主要影响药物的被动扩散速度与注射剂部位的血流。（1）生理因素：皮下或肌肉注射时。注射部位的血流状态影响药物的吸收速度，血流丰富的部位吸收快，按摩热敷、运动都能促进药物吸收。（2）药物理化性质：药物可以通过组织液进入毛细血管，也可通过组织液进入毛细淋巴管，究竟循何种途径吸收，主要取决于药物的性质，如分子量，分子量小的药物可以进入毛细血管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，故药物几乎全部由血管转运，分子量很大的药物只能以淋巴系统为主要吸收途径。药物的油/水分配系数和解离状态对注射剂的吸收速度影响不大，这是由于毛细血管

39、壁的膜孔半径约为3nm，一般分子量在200800之间的药物均可穿过。而难溶性药物的溶解度亦能影响吸收。（3）剂型因素：药物从制剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率按以下次序排列：水溶液水混悬液油溶液o/w型乳剂油混悬液。23.影响口腔粘膜吸收的因素（1）生理因素：角质化上皮和非角质化上皮是药物经口腔粘膜穿透的主要屏障。口腔粘膜的结构与性质具有分布区域差别，因此给药部位不同，药物吸收速度和程度也不同。一般认为口腔粘膜渗透性能介入皮肤和小肠粘膜之间。口腔粘膜中舌下粘膜渗透性能最强，颊粘膜次之，牙龈粘膜和腭粘膜最小。一般认为口腔粘膜吸收以被动扩散为主，低分子量的水溶性药物主

40、要通过细胞间通道穿过口腔粘膜，影响口腔粘膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用。此外口腔口的酶会使一些化合物在口腔中代谢失活，口腔粘膜的物理损伤和炎症使其吸收增加，PH和渗透压影响药物的口腔吸收。（2）剂型因素：口腔粘膜作为全省用药途径主要指颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，但主要缺点是易受唾液冲洗作用影响，保留时间短。因此，舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强，目前舌下给药的制剂大多是为了一些需迅速起效的脂溶性药物设计的如一些迅速崩解的片剂，软胶囊，喷雾剂，口腔局部作用的剂型一般易受唾液冲洗作用影响保留时间较短，这就要求制剂或者能够在较短时间内即能

41、释放溶出达到局部治疗浓度，或者能够在作用部位保持较长时间，药物经口腔粘膜渗透的能力与药物本身的脂溶性、解离度和分子量密切相关。由于颊粘膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂。24.吸收促进剂作用机制：一般认为吸收促进剂能够干扰细胞膜磷脂分子的排列顺序，增加脂质双层分子的流动性，提高药物的扩散性能。吸收促进剂也能够促使生物膜上的亲水部分吸收更多水分扩大细胞间通路，胆酸盐类吸收促进剂则可能通过抑制肽酶的活性来促进多肽类药物吸收。25.药物在皮肤内的转运过程：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，

42、继续扩散到达真皮，被毛细血管进入血液循环。药物经皮渗透的主要屏障来自角质层，药物可经过两种途径扩散通过角质层：通过细胞间隙扩散通过细胞膜扩散。其途径在药物经皮渗透过程中起重要作用。26.影响药物经皮渗透的因素（1）生理因素：皮肤的渗透性是影响药物吸收的重要因素：皮肤的渗透性存在个体差异，动物种属，年龄，性别，用药部位和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。药物经皮渗透存在着明显的个体差异。药物经皮渗透速率随身体部位而异，皮肤的水化能够改变皮肤的渗透性。皮肤表面的微生物可能对药物有降解作用，皮肤本身有代谢作用，药物可在酶的作用下发生氧化，水解，结合和还原等过程。药物也可能在皮肤的角质层产生蓄积。

43、随着皮肤温度的升高，药物的渗透速率也提高，使用角质层受损而削弱其屏障功能的任何因素均可加速药物的渗透。（2）剂型因素药物的理化性质：药物一般以剂量小，药理作用强者较为理想。角质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性，分子量大于600的物质不能自由通过角质层，低熔点的药物容易渗透通过皮肤。一般而言，脂溶性药物较水溶性药物容易通过。但脂溶性太强的药物也难以透过亲水性的活性表皮和真皮层。用于经皮吸收的药物最好在水相及油相中均有较大的溶解度。水溶性药物经皮渗透系数小，但当溶解度大时，可能有较高的皮肤渗透速率。给药系统性质：给药系统的剂型对药物的释放性能影响很大，药物从给药系统中释放越容易，则越有利于药物

44、的经皮渗透。一般说来，基质对药物的亲和力不应太大，否则难使药物转移到皮肤中，影响药物的吸收。利用脂质体作为经皮给药制剂的载体可能起到某些特殊效果。溶解与分散药物的介质不但会影响药物的释放，有些亦会皮肤的渗透性。皮肤表面和给药系统内的值，能影响药物的解离度，从而影响药物的透皮效果，随着皮肤表面药物浓度的增加及给药系统的表面积增加渗透量亦增大。（3）透皮吸收促进剂：药物透皮速率能维持全身或局部有效浓度是经皮吸收制剂应用的前提。促进药物吸收的方法有药剂学方法、化学方法、物理方法。应用经皮促进剂是最常用的方法。离子导入技术的应用：离子导入技术是利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤和粘膜，肌肉局

45、部组织或血液循环的一种生物物理方法。离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物可采用这一技术给药，药物离子经皮吸收的途径与药物分子不同，主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺及皮脂腺等途径转运。27.鼻粘膜给药的特点鼻粘膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点有鼻粘膜膜内的丰富血管及其高度的渗透性有利于全身吸收可避开肝脏首过效应，消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解。吸收程度和速度有时可与静脉注射相当鼻腔内给药方便易行。但并不是所用药物均能从鼻腔吸收，也不是所有能从鼻腔吸收的药物都具有上述特点。目前对鼻粘膜吸收的研究主要集中在两类药物，一类是虽有口服剂型，但口服个体差异大而生物利

46、用度低的药物，另一类是口服易破坏或不吸收，只能以注射剂供应的药物。28.影响鼻粘膜的吸收的因素（1）生理因素：鼻粘膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种途径。脂质途径为主。脂溶性的药物易吸收，生物利用度一般可接近静脉注射，但许多亲水性药物或离子型药物吸收比其他部位好，表明其水性孔道分布也比较丰富。鼻粘膜极薄，毛细血管丰富，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏的首过作用及药物在胃肠的降解，鼻粘膜纤毛的运动与清除外来异物的功能，可能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物的生物利用度。（2）剂型因素：药物的脂溶性和解离度：脂溶性大的药物鼻粘膜吸收迅速，脂溶性药物的渗透系数随着药物分配系数

47、增大而增加。药物的相对分子质量和粒子大小：分子量小于1000的药物较易吸收，大于1000则吸收明显降低，不溶性药物的粒子大小与其在鼻腔中的分布位置密切相关。大于50µm的粒子，易沉积不能达到鼻粘膜的主要吸收部位，小于2µm的粒子又可能被气泡带入肺部，也不能停留在鼻腔吸收部位。（3）吸收促进剂与多肽蛋白类药物的吸收大多数多肽蛋白类药物鼻粘膜吸收生物利用度较差，可通过一些吸收促进剂来增加其吸收。鼻腔对异物清除很快，因此增加多肽和蛋白质类药物的吸收关键是延长药物在鼻粘膜的滞留时间。29.影响肺部药物吸收的因素（1）生理因素：呼吸道对外来异物有防御功能，气管壁上的纤毛运动可使停留在

48、该部位的异物在几小时内被排出，药物达到肺深部的比例越高，被纤毛运动清除的量越小。不同的治疗目的的药物，要求达到不同部位，呼吸道的直径对药物粒子到达的部位亦有很大影响。支气管病变的患者腔道往往较正常人窄，更容易截留药物，患者使用气雾剂的方法，对药物的吸入量与吸入深度有影响。患者的呼吸量、呼吸频率和类型与气雾剂到达肺部的部位有关，在两次呼吸之间短暂屏气能推迟药物粒子沉积的时间覆盖在呼吸道粘膜上的粘液层是药物的吸收屏障之一。酶代谢也是肺部药物吸收的屏障之一。（2）药物的理化性质呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物以肺部吸收以被动扩散为主。药物的脂溶性和油水分配系数影响药物吸收，药物的分子量大小是影响肺部吸收

49、的因素之一。小分子药物吸收快，大分子药物吸收相对慢，分子量小于1000时，分子量对吸收速率的影响不明显。肺部有可能成为一些水溶性大分子药物较好的给药部位。肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，吸入气雾剂的微粒大小以在0.55.0µm最适宜。不同形态和密度的粒子在呼吸道停留的几率也不同，带棱角、细长形粒子及密度较小的粒子均不易被截留。吸入的药物最好溶解于呼吸道中，否则成为异物，对呼吸道引起刺激。（3）制剂因素：制剂的处方组成，吸入装置的结构影响药物雾滴或粒子的大小和性质、粒子的喷出速度等，进而影响药物的吸收，气雾粒子喷出的速度对药物粒子的停留部位影响很大，处速度越大，在咽喉部的截

50、留越多，将药制成脂质体或微球吸入给药，能增加药物在肺部的滞留时间或延缓药物的释放。30.影响直肠粘膜吸收的因素（1）生理因素直肠粘膜为类脂膜结构。上面的水性微孔分布数量较小，分子量300以上的极性分子难以透过，药物主要通过脂质途径透过直肠粘膜。直肠粘膜的PH值在药物吸收上起重要作用，若改变直肠粘膜表面的PH值使未解离药物所占比例增大，就极其可能增加药物的吸收。直肠表面环境在很大程度上受杯状细胞分泌粘液的影响，粘液中会含有蛋白水解酶和免疫球蛋白，可能会形成药物扩散的机械屏障并促使药物酶解。直肠缺乏有规律的蠕动，直肠液容量仅为3ml，这些生理因素对于水溶性较差的药物溶解和从水溶性基质中释放不利。（

51、2）剂型因素直肠吸收主要适用于直肠能较多吸收并且无刺激性的药物。在直肠给药剂型中，溶液型灌肠比栓剂吸收迅速完全。栓剂中不同基质的理化性质也能影响其释放与吸收，影响因素比较复杂。易发生生物利用度问题：药物的脂溶性与解离度：脂溶性好，非解离型药物能够迅速从直肠吸收，非脂溶性，部解离的药物也不易吸收。若药物Pka大于4.3的弱酸或Pka小于8.5的弱碱，一般吸收很快。药物的溶解度于粒度：由于直肠液体容量小，不是以使药物很快溶解，因此药物的溶解度对直肠吸收有较大影响，水溶性较差的药物呈混悬状态分散在栓剂基质中，药物粒径大小能应影响吸收。基质的影响：基质种类和性质不同，释放药物的速度影响药物吸收的机制也

52、不同。一般说栓剂中药物吸收的限速过程是基质中的药物释放到体液的速度，而不是药物在体液中溶解的速度。因此，药物从基质中释放地快，可产生较快而强烈地作用，反之则作用缓慢而持久。吸收促进剂：吸收促进剂可降低难溶性药物粒子地接触角，减少混悬粒子地聚结，增大药物地溶解度和溶出速度，降低基质与直肠体液之间地界面张力，促进基质在粘膜表面地涂展。吸收促进剂还可能发挥对粘液层地胶溶作用，增加粘膜地通透性，有利于药物通过直肠屏障。31.影响阴道粘膜吸收地因素（1）生理因素：与鼻腔、直肠粘膜比较，药物从阴道吸收速度较慢，时滞较长，原因主要是阴道上皮具有多层细胞，形成了吸收屏障。除了剂量小，作用强地激素类药物外，一般

53、药物很难以阴道吸收发挥全身作用。阴道粘膜上皮受月经周期影响而发生周期性变化对药物经阴道粘膜吸收有很大影响。特别是对亲水性药物影响更大。阴道粘膜地血管分布十分丰富，有利于药物迅速吸收，迅速起效，另一方面阴道内给药装置可以保持很长时间，如阴道环。（2）剂型因素：阴道给药制剂多为局部给药，要求这些制剂能够完全铺展在阴道粘膜表面，有利于发挥药效，制剂地铺展性能取决于辅料地亲水性和粘度。制剂处方影响药物在阴道粘膜表面的药量和接触时间，具有生物黏附作用的新型凝胶给药能够延长药物在吸收表面的滞留时间，由于阴道内液体量较少，难溶性药物，吸收的限速过程是药物在阴道液中的溶出速率。32.影响眼部吸收的因素（1）角

54、膜的通透性：大多数需发挥局部作用的眼用药物，需透过角膜进入房水，然后分布于周边组织，角膜主要由脂质结构的上皮、内皮及两层之间的亲水基质组，实际上为脂质水脂质结构。因此药物分子必须具有适宜的亲水亲油性才能透过角质。（2）角膜前影响因素：眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素，其中鼻泪腺是药物损失的主要途径，75的药物从此途径在滴入眼内后5min内损失，仅有1左右的药物被吸收，降低药物流失，方法之一是增加药物与角膜接触时间，采用措施有增加制剂粘度。减少给药体积和应用软膏、膜剂等。（3）渗透促进剂的影响：为了提高生物利用度，常需要使用渗透促进剂，其应用种类不同，增加药物眼内透过性的作用部位也

55、有区别。（4）给药方法有滴眼液，结膜下注射，玻璃体内注射和球后注射，药物注射入结膜下或眼球囊时，可对睫状体、脉络膜和视网膜发挥作用。若将药物作球后注射，可对球后的神经及其它结构发挥作用。33.表观分布容积（apparent volume of distribution，V）用来描述药物在体内分布状况的重要参数，指假设在药物充分的前体下，体内全部药物按血中同样的浓度溶解时所需的体液总容积。不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。药物在体内的实际分布容积与体重有关，不能超过总体液。当药物主要与血浆蛋白结合时其表观分布溶积小于它们的实际分布溶积，而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布溶积

56、大于实际分布容积。药物由于本身理化性质及其与机体组织的亲和力差别，在体内的分布大致分三种情况。（1）组织中的药物浓度与血液中药物浓度几乎相等的药物，则V与该药物的实际分布容积几乎相等。（2）组织中药物浓度比血液中的药物浓度低，则V将比该药实际分布容积小。（3）组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度，则V比实际分布容积小。34.影响分布的因素药物向体内各脏器组织分布时，影响分布速度及分布量的因素很多，可分为机体方面的生理学、解剖学因以及药物的理化因素两大类。（1）体内循环与血管透过性的影响。吸收的药物向体内各组织分布是通过血液循环进行的。药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次

57、为毛细血管的通透性。（2）药物与血浆蛋白结合的能力药物与蛋白质之类高分子物质结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过，不能经肝代谢，药物转运至组织主要决定于血液中游离药物的浓度，其次也与该药物和组织结合的程度有关。（3）药物的理化性质与透过生物膜的能力药物透过血管壁进入细胞外液后，还必须通过细胞膜，才能进入细胞内，药物以被动扩散方式转运，一般只有非离子型部分易于透过细胞膜。药物以滤过方式透过生物膜时，其透过速度取决于分子量大小。主动转运系通过载体作用，使药物能够从低浓度向高浓度转运。药物经加工制成制剂时，往往加各种附加剂，其在体内的分布可能与原药不同。（4）药物与组织的亲和力药物在体内的选择性分布，除决定于生物膜的转运特性外，不同组织对药物亲和力的不同也是重要原因之一。（5）药物相互作用对分布的影响药物与蛋白质的结合点上，可能存在竞争作用，由于只有游离型药物发挥药理作用，因此对于一些结合率高的药物，与另一种与其竞争使结合率下降的药物配伍用，则会使游离型药物大量增加，引起该药的分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合量等一系列改变，最终导致药物的改变和不良反应的产生。35.淋巴系统转运的特点血液