中药化学-f甾体类化合物-12

1、第八章甾体及其苷类Li Shoujian 第一节 概述第八章甾体及其苷类第一节 概述甾族化合物（Steroid）又名类固醇。这类化合物都含有一个环戊烷与全氢菲并联的结构。 天然甾体成分:甾醇、胆酸、强心苷、甾体皂苷、甾体激素（昆虫变态激素）、蟾毒等。第一节 概述一母核即氢化程度不同的环戊烷骈多氢菲。 图8-1 构型标准,甾族的四环三支结构。其特征为：i）天然甾类母核含）天然甾类母核含三个支链：C10、 C13 带甲基?角甲基C17 位带不同侧链ii）天然甾类母核上都有）天然甾类母核上都有C3-OH，可与糖基成苷，可与糖基成苷C17位带有2、4、5、8、9、10个碳原子的侧链。胆固醇（II）、肾

2、上腺皮质激素等均为此类化合物。CH3917D图8-1甾族化合物母核RHO23111 1910A B54 612C87CH31813141615第一节 概述 一母核iii）天然甾类母核四个环的稠合方式表 8-1甾 体 类 型C21甾类甾类强心苷类甾体皂苷类植物甾醇昆虫变态激素胆酸类A/B反顺、反顺、反顺、反顺顺B/C反反反反反反C/D顺顺反反反反生物活性抗炎、肿瘤、生育等强心、升压、兴奋呼吸等防治心血病、免疫调节等治疗肝炎、肾炎、消化不良促进细胞生长和蛋白质合成帮助油脂乳化吸收等CH3917D23第一节 概述R二C17侧链及分类表 8 - 2HO111 1910A B54 612C87CH318

3、13141615C17 侧 链甾 体 类 型羟甲基衍生物C21 甾类不饱和内酯环含 氧 螺 杂 环810碳脂肪烃衍生物碳脂肪烃衍生物强 心 苷 类甾体皂苷类，甾体生物碱类植物甾醇，昆虫变态激素戊酸胆酸类第一节 概述三与甾体母核相连的原子或基团的构型1基本规定 标准A、B 环间 C10 位角甲基，位置 环系平面前，用实线表示。 其它原子/基团（侧链）：1）与）与C10-CH3 同边，- 构型，用实线与环连。2）在）在C10-CH3 另一边，- 构型，用虚线与环连3）未知结构，键，用波线（ ）表示。）表示。第一节 概述 三. 与甾体母核相连的原子或基团的构型2天然甾体成分结构的一般规律：1）C10

4、,13,17 侧链大都是-型型2）C3-OH 的空间排列不同产生两种异构体a. 与C10-CH3 同边 顺式，- 型b. 与C10-CH3 不同边 反式，-（或epi- / 表-）型 第二节甾体皂苷CH318O13H第二节甾体皂苷甾体皂苷是一类由螺甾烷类化合物衍生的寡糖苷。苷元由27个碳原子组成，基本碳架称为螺旋甾烷及其异体，异螺旋甾烷，具有以下通式：图8-2H3C2122O2326F25R27231 19 9A B51110 H12C87CH3 20 E17D 161415H螺旋甾烷2446第二节甾体皂苷何为螺旋甾烷？环间以一个共有碳原子相连的结构中该共有碳 螺原子含螺原子的化合物称螺环化合

5、物如：图8-3CCC螺3，4辛烷二螺3，0，3，2癸烷第二节甾体皂苷命名：水溶液振摇后产生似肥皂水溶液样泡沫，故被称为甾体皂苷。该类皂苷不具有羧基，呈中性，所以又称之为中性皂苷。分布：在植物界中分布广泛，主要分布于单子叶植物,如薯蓣科、百合科、石蒜科和龙蛇科等。生物活性：防止心脑血管疾病，抗肿瘤，降血糖和免疫调节等作用。；CH31218O13H832第二节甾体皂苷一结构特点1. 分子中含六个环甾体母核四环与以（螺）缩酮形式连接的E、F环并联组成螺甾烷结构；2一般一般B / C和和C / D 环反式稠合，A / B 环顺反式均有；3分子中有分子中有多个羟基，大多在C3 位；C18, C19角甲基

6、均为型；4E、F环中有环中有三个手性碳原子，C20、C22 和 C255分子中分子中不含羧基，呈中性解释了其酸碱性。1 19 9A B51110 HO21H3C 2220CH3 E17C D 161415H螺旋甾烷72326F2425R274633二分类C25 为R 构型（顺时针方向）C25 为S 构型（反时针方向）H3C20O2627 CH25H3CO25CH3CH3CH3131722OCH3CH3O10HO螺甾烷醇HOR27异螺甾烷醇F 环为开链衍生物H3CCH3OHO2526OHH3CCH3OO2527 CHCH2OH26HOCH3呋甾烷醇CH3HO图8-4 甾体皂甙的四种类型变形螺甾烷

7、醇F 环五元四氢呋喃环O常见的甾体皂苷元H 薯蓣皂苷元O 剑麻皂苷元HOHOOOH第二节甾体皂苷三理化性质1苷元溶于亲脂性溶剂，不溶于水，有较好晶形。苷相反。2大多有皂苷的通性大多有皂苷的通性表面活性溶血作用可与碱式重金属盐生成沉淀但 ：F 环开裂的皂苷，如呋甾烷醇类则多不具溶血作用,且表面活性降低。第二节甾体皂苷三理化性质3可与甾醇生成分子复合物可与甾醇生成分子复合物 机理？甾体皂苷乙醇液胆甾醇沉淀乙醚回流分离甾醇溶，皂苷不溶可用于纯化和检查皂苷。注：凡有C3 -OH的甾醇（如的甾醇（如-谷、豆等）谷、豆等）均可反应。4无水条件下与某些酸的显色反应无水条件下与某些酸的显色反应类似三萜皂苷。第

8、二节甾体皂苷三理化性质. 醋酐浓硫酸反应（Liebermann-Burchard 反应）：样品溶于醋酐 加醋酐-浓硫酸（20 1）数滴 ，则三萜皂苷黄红紫兰甾体皂苷黄红紫绿 最常用的方法，可用于区别两种皂苷。第二节甾体皂苷三理化性质. 三氯乙酸反应样品液 d 于滤纸上滴 / 喷三氯乙酸：三萜皂苷 100红转紫甾体皂苷 60红转紫可用于纸色层显色. 氯仿浓硫酸反应试样氯仿液 + 浓H2SO4氯仿层 红或兰硫酸层 绿色荧第二节甾体皂苷四. 提取与分离甾体皂苷的提取分离方法，基本与三萜皂苷类似。只是甾体皂苷一般不含羧基，呈中性且亲水性较弱。 第三节 强心苷类第三节 强心苷类强心苷（cardiac g

9、lycosides）是生物）是生物界中存在的一类对心脏有显著生理活性，能增强心肌收缩作用的甾体苷类即：强心苷元（cardiac aglycones）与糖）与糖缩合的一类苷。强心苷的生理活性及构效关系. 甾核：A/B, 顺、反均可；C/D, 必须顺式；. C17侧链必须有不饱和内酯环，且构型；. 糖部分无强心作用；糖苷化，亲水性提高； 葡萄糖苷：毒性小，活性低； -去氧糖苷：毒性大，活性强；. C10位引入醛基，毒性提高。第三节 强心苷类 强心苷结构的共同点是：i）甾体骨架；ii）C-17 位带有不饱和五元内酯环或双不饱和六元内酯环；iii）C-3 位连有各种六碳糖成苷。 强心苷分子中- 型不饱

10、和内酯环是强心作用的主要基团，而糖的连接则增加了它的溶解度与吸收、排泄作用，糖连接越多则毒性越小，疗效愈高。RCH3917D23第三节 强心苷类一结构和分类1苷元部分苷元部分HO111 1910A B54 612C87CH31813141615强心苷元是甾体衍生物，具下列特征：1）由C17不饱和内酯不同分为两类： 甲型强心苷元（或强心甾烯类）内酯环为五元环，大多-构型，构型，23个碳。个碳。母核强心甾，已知强心苷大多属此类。 图8-5CH3917D23第三节 强心苷类一结构和分类 1苷元部分HO111 1910A B54 612C87RCH31813141615乙型强心苷元（蟾蜍甾/海葱甾二烯

11、类）六元环，均为-型，型，24个碳。个碳。母核 蟾蜍甾/ 海葱甾。自然界中仅少数几种强心苷元属于这一类型。图8-5OCH3917D图8-5 甲型 / 乙型强心苷元强心甾烯类五元环CH3OCH3OORROHOH蟾蜍甾/海葱甾二烯类六元环HOHHOHR甲型强心苷乙型强心苷23HO111 1910A B54 612C87CH31813141615CH3917D第三节 强心苷类一结构和分类 1苷元部分RHO23111 1910A B54 612C87CH318131416152）苷元母核的重要位置及其取代基团表 8-3C3OHC14OHC13CH3C10 (大多有大多有)CH3及其氧化物C16（可能有

12、）OH可与不同脂肪酸成酯第三节 强心苷类 一结构和分类2糖基部分及其与苷元的连接方式多为环形缩醛糖1）糖基部分构成强心苷的糖有20多种，根据糖C2位上有无羟基分为： 羟基糖i）6-去氧糖如葡萄糖、鼠李糖、鸡纳糖、弩箭子糖、去氧阿洛糖等ii）6-去氧糖甲醚如黄花夹竹桃糖、毛地黄糖等图8-6 葡萄糖及羟基糖和去氧糖示例第三节 强心苷类 一结构和分类 2糖基部分及其与苷元的连接方式 去氧糖（此类糖仅存在于强心苷中）i）2，6二去氧糖二去氧糖如毛地黄毒糖、波伊文糖等如毛地黄毒糖、波伊文糖等ii）2，6二去氧糖甲醚二去氧糖甲醚如加拿大麻糖、地芰（或迪如加拿大麻糖、地芰（或迪吉）糖、夹竹桃糖、沙门糖等注：

13、糖虽无强心作用，但可增强强心苷对心肌的亲和力。图8-6 葡萄糖及羟基糖和去氧糖示例5HO图8-6 葡萄糖及-羟基糖和-去氧糖示例6 CH2OHO OH4 OH 12HO3OH-D-（+）葡萄糖CH3O OHOHOHD-鸡纳糖-羟基糖，6-去氧糖CH3O OHOCH3HOOHD-毛地黄糖-羟基糖，6-去氧糖甲醚CH3O OHCH3O OHHOOHD-毛地黄毒糖-去氧糖，2，6-二去氧糖HOH3COD-加拿大麻糖-去氧糖，2，6-二去氧糖甲醚io第三节 强心苷类 一结构和分类 2糖基部分及其与苷元的连接方式2）糖与苷元的连接方式及分类）糖与苷元的连接方式及分类i）多数5i =1(glc)低 聚 糖

14、苷元C3-OH连接连接ii）少数 双/单糖苷苷寡糖苷一结构和分类 2糖基部分及其与苷元的连接方式 2）糖与苷元的连接方式及分类由糖苷元连接方式分为三类：I型：苷元（2，6-去氧糖）x （D-葡萄糖）葡萄糖）y；例：紫花洋地黄苷A糖基：（D-洋地黄毒糖）3 -D-葡萄糖II型：苷元（6-去氧糖）x （D-葡萄糖）葡萄糖）y；例：黄花夹竹桃苷B糖基：L-黄花夹竹桃糖-（D-葡萄糖）2III型：苷元（D-葡萄糖）y；例：绿海葱苷 糖基：D-葡萄糖；乌沙苷 糖基：（D-葡萄糖）2注：后两者由于其糖基的2位有-OH，又称 2-羟基糖苷。第三节 强心苷类二理化性质1性状性状 多为无色晶体 / 无定形粉末，

15、中性。 有旋光性甾体母核有7个手性碳原子，按 2n 计算应有128种光学异构体，但由于其稠环结构产生的空间位阻效应，实际可能存在的异构体数大大减少。第三节 强心苷类 二理化性质2溶解性1） 可溶：水、甲/乙醇、丙酮略溶：乙酸乙酯、含醇氯仿难溶：石油醚、苯、乙醚2）影响溶解度的因素a. 糖基的 种类、数量、位置b. 苷元上 OH 多少、位置影响的指向？O图8-7 乌本苷和毛地黄毒苷结构哪个的溶解度大？乌本苷HOHOOHCH2CH3OHO12CH3OOOHCH3O OHOCH31416OHOHCH3CH3O OHOHO OHOCH3O OOHOH毛地黄毒苷表8-4OH88第三节 强心苷类 二理化性

16、质表8-4 影响强心苷类溶解度的因素苷类糖数分子中羟基数特殊羟基位置溶水解性氯 仿乌 本 苷毛地黄毒苷毛花洋地黄苷B毛花洋地黄苷C单三四四85图8-7图8-7苷元C14、16苷元C12、141 751 105几不溶1 18500难1 401 5501 1750第三节 强心苷类 二理化性质3内酯环的水解1）苛性碱）苛性碱水溶液水解：（可逆）强心苷内酯环 OH- 开环 H+ 闭环2）苛性碱）苛性碱醇溶液水解：（不可逆）甲型强心苷：先形成内酯型异构化物碱内酯环开裂 开链异构化物。乙型强心苷：内酯环开裂形成酯 脱水 异构化物。详见5版书P318-319，图8-4，8-5第三节 强心苷类 二理化性质4

17、脱水反应脱水反应i）强心苷元中）强心苷元中5-OH 和和 14-OH 均为叔羟基极易脱水，酸水解时，常得次生脱水苷元。例1：图8-8ii）16-OH虽为仲醇羟基，但受虽为仲醇羟基，但受C17位上侧链双键(C20=C22)影影响也易脱水。例2：图8-9iii）如果将）如果将C3-OH（对苷元而言）和（对苷元而言）和C16-OH氧化为酮基，则氧化为酮基，则可分别使C5-OH和和C14-OH更加活化。以致在温热条件下更加活化。以致在温热条件下即可脱水形成烯酮。图 8 - 8 强心苷脱水反应例 1OCH3CH 3OHOH 3 O +C14OH 与 C15H 脱水OglcO紫花洋地黄苷A（14-OH强心

18、苷）CH3CH3O+ glc + H2OHO缩水洋地黄毒苷元图 8 - 9 强心苷脱水反应例 2OH 3 O +CH 3OC14-OH 与 C15-H 脱水CH3OHOHC16-OH 与 C17-H 脱水CH3OOglcOCH3+ glc + H2O紫花洋地黄苷B（14，16-OH强心苷）HO二缩水洋地黄毒苷元第三节 强心苷类 二理化性质5 苷键的水解苷键的水解1）温和酸水解）温和酸水解条件：稀酸（0.020.05M的盐酸或硫酸）短时间（半小时至数小时）在含水醇中回流可水解：i）去氧糖的苷键（）去氧糖的苷键（I 型强心苷的苷键）ii）去氧糖间的糖苷键）去氧糖间的糖苷键二理化性质 5 苷键的水解

19、 1 ）温和酸水解优点：此两类键易水解，对苷元影响小，不引起脱水反应。不足：a. 对-去氧糖-葡萄糖间苷键，不易切断，常得双、 三糖。例1：K-毒毛旋花子苷 稀酸 回流毒毛旋花子苷元 毒毛旋花子叁糖（D-加拿大麻糖加拿大麻糖-2个个-D-葡萄糖葡萄糖）二理化性质 5 苷键的水解 1 ）温和酸水解例2：紫花洋地黄苷A 稀酸 回流洋地黄毒苷元 2（D-洋地黄毒糖）洋地黄双糖（D-毒糖-D-葡萄糖）b. 非-去氧糖苷（,型）键，在此条件下不易水解。第三节 强心苷类 二理化性质 5 苷键的水解2 ）剧烈酸水解）剧烈酸水解条件：较高酸度( 如3 5 % HCl ),长时间水解，加压适用：、 型这是因为2

20、- 羟基的存在可产生如图8-10中的互变，阻挠苷元的质子化，因而，水解需酸度较高。不足：反应强，易引起苷元脱水二理化性质 5苷键的水解 2）剧烈酸水解图 8 - 10 2 -羟基糖强心苷剧烈酸水解机理OHOHOHH3O+OR+O ROROHH OHH O+2-羟基糖苷H第三节 强心苷类 二理化性质 5苷键的水解3 ）盐酸丙酮水解）盐酸丙酮水解条件：丙酮液中，室温，酸度适中( 0.41%HCl )，长时间（约两周）。适用：多数型强心苷，多用于单糖苷Why?双、多 糖苷难溶于丙酮，水解困难。二理化性质 5 苷键的水解 3 ）盐酸丙酮水解机理-1：丙酮上的羰基先与单糖苷（如鸟本苷，铃兰毒苷）上糖分子

21、中的 C2- OH 和和 C3- OH 发生反应发生反应生成丙酮化物 或 形成缩酮结构再经稀酸水解可得到原来的苷元和糖的衍生物。例1：图8-11图 8 - 11 强心苷的盐酸丙酮水解例 1OHClOCH 3OCH 3 COCH 3CH 3OH COOHH COOHOHCH3O OHOOHCH3O OHOOHOH铃兰毒苷OOH3COCH3HCOCH3OHO+OHOCH3OOHClHOHOH3CCH3（毒毛旋花子苷元）氯代-L-鼠李糖丙酮化物二理化性质 5 苷键的水解 3 ）盐酸丙酮水解机理-2：若苷元分子中有两个相邻羟基，也可形成缩酮结构，从而保护苷元避免脱水。因而，此法是得到原苷元的有效方法。

22、例2：图8-12二理化性质 5 苷键的水解 3 ）盐酸丙酮水解图 8 - 12 强心苷的盐酸丙酮水解例2OOHOHOOHCH2CH3OHH3COH3CHClCH3COCH3COOHOCH2CH3OHOH+ROHO乌本苷 R=鼠李糖HOHO乌本苷元单丙酮化合物乌本苷元二理化性质 5苷键的水解4 ）酶水解）酶水解 酶源a. 植物中共存酶均为葡萄糖水解酶，无水解-去氧糖的酶，因而能水解葡萄糖而保留去氧糖。例1：K-毒毛旋花子苷 + 毒毛旋花子双糖酶加拿大麻苷 + ( D-葡萄糖葡萄糖) 2二理化性质 5 苷键的水解b. 其它生物中的水解酶，尤其是蜗牛消化酶，在醋酸盐缓冲介质中几乎能水解所有苷键，将强

23、心苷分子中的糖链逐步水解直至苷元。例2：图8-13 适用-型强心苷、乙型强心苷较甲型易水解。注：糖基上有乙酰基的苷类，对酶水解作用阻力大。二理化性质 5 苷键的水解 4 ）酶水解图 8 - 13 强心苷的蜗牛酶解例洋地黄毒苷元-D-夫糖-D-葡萄糖-D-葡萄糖蜗牛酶2hD-葡萄糖洋地黄毒苷元-D-夫糖-D-葡萄糖蜗牛酶15hD-葡萄糖洋地黄毒苷元-D-夫糖蜗牛酶4dD-夫糖洋地黄毒苷元第三节 强心苷类三提取分离1. 植物体中的强心苷的环境特点植物体中的强心苷的环境特点1 ) 同一植物可含达几十个结构性质相近的苷，每种苷都可能有其次生苷，且大多含量较低；复杂 ！2）多数是多糖苷；3）与大量糖类、

24、皂苷、色素、鞣质等共存，而且这些杂质可影响强心苷在许多溶剂中的溶解度；4）植物中的酶，可将保存或提取中的原生苷酶解为次生苷 研究结构及提强心苷时应注意：第三节 强心苷类 三提取分离 1. 植物体中的强心苷的环境特点 提原生苷时： 抑制酶活，一般用酒精破坏酶的活力，或用盐析法使酶沉淀除去； 对新鲜原料，采后迅速地低温、避光、干燥保存； 提取时注意酸、碱的作用。提次生苷时:可利用酶解作用，一般原生苷加酶， 25-40 处理可得次生苷。第三节 强心苷类 三提取分离2提取提取1）生药直接用甲醇或）生药直接用甲醇或7080%乙醇加热提取：乙醇加热提取：对象：几乎所有的苷（亲脂性/弱亲脂性/水溶性的）优点

25、：a. 可抑制酶活b. 提取效率较高c. 可沉淀蛋白质等杂质第三节 强心苷类 三提取分离 2 提取2）生药粉）生药粉 + 等量硫酸铵调糊装滤袋压汁去杂渣氯仿/乙酸乙酯粗提液 上两法之粗提液减压浓缩（至醇含量1020%）浓缩物加水数倍量（或于15以下静置过夜胶析），过滤滤液进一步纯化分离胶状物（树脂、叶绿素等水不溶物）第三节 强心苷类 三提取分离3 纯化（去杂）纯化（去杂）滤液石油醚1）溶剂法：）溶剂法：图8-14O（树脂、色素等）粗纯化液乙醇（20%）稀醇液氯仿/乙酸乙脂W（亲水性杂质）糖等O（强心苷）蒸干总苷2）铅盐法较有效的去杂方法， 可沉淀大量杂质如有机酸、蛋白质、氨基酸、鞣质、粘液质、

26、皂苷，部分黄酮苷、花青苷及树脂、糖、生物碱。第三节 强心苷类 三提取分离 3 纯化（去杂）问题：沉淀可 吸附强心苷导致收率损失经验：增加乙醇含量（至50%）可减少吸附，也可使亲脂性弱的杂质留在母液中。注意：过量的铅试剂能引 起一些强心苷的脱酰基反应。第三节 强心苷类 三提取分离 3纯化（去杂）3 ）吸附法）吸附法活性炭吸附亲脂性杂质如叶绿素等氧化铝吸附亲水性杂质如皂苷水溶性色素等注：条件不同也用于分离吸附强心苷4）制备衍生物含醛基的强心苷 + Girard 试剂 T or P水溶性腙氯仿萃洗去杂酸化至酸性腙水解含醛基的强心苷氯仿萃提蒸干总苷第三节 强心苷类 三提取分离4. 分离分离1）溶剂萃取法）溶剂萃取法 （略）（略）2）逆流分配法（或逆流分溶法）逆流分配法（或逆流分溶