ANCA相关小血管炎诊断和治疗进展-11-08-14

1、ANCA相关小血管炎相关小血管炎诊断和治疗的进展诊断和治疗的进展-2021-08-14, 泉州泉州赵明辉北京大学第一医院肾脏内科北京大学肾脏病研究所内内 容容v我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点v临床表现临床表现v诊断的进展诊断的进展v研究进展研究进展v治疗进展治疗进展原发性系统性小血管炎v韦格纳肉芽肿病WGv变应性肉芽肿性血管炎CSSv显微镜下型多血管炎MPAv过敏性紫癜v原发性冷球蛋白血症性血管炎v皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192v最近的变化nWG-GPA：Granulomatosis w

2、ith polyangiitisnCSS-EGPA: Eosinophilic GPAnAnti-GBM diseaseANCA相关小血管炎的肾脏病理分型相关小血管炎的肾脏病理分型v基于肾小球病变基于肾小球病变(50%)n硬化硬化n正常正常n细胞新月体细胞新月体Bajema, IM, et al. J Am Soc Nephrol. 2021;21:1628-36.ANCA 相关小血管炎相关小血管炎v我国发病情况我国发病情况 v80年代认识缺乏年代认识缺乏v90年代后期逐年增加年代后期逐年增加v本科室近本科室近5年诊断年诊断1000例例认识水平提高认识水平提高方法学的改进方法学的改进ANCA相

3、关小血管炎的特点相关小血管炎的特点v疾病构成与纬度相关疾病构成与纬度相关v北欧：北欧：GPAv南欧：南欧：MPAv亚洲亚洲中国与日本：中国与日本：MPAv疾病构成疾病构成-北大医院北大医院vGPA: 87/42620.4%vMPA: 337/426 79.1% vEGPA: 2/426 0.5% vANCA的靶抗原的靶抗原-北大医院北大医院vMPO:PR3=213:326.7:1)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M

4、, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 vGPA: 89 casesACRChapel Hill consensusvpANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) vcANCA/PR3: 34/89 (38.2%) vMPO-ANCA: MPA vs. GPA vGPA 肾脏慢性病变的程度轻肾脏慢性病变的程度轻v新月体较少新月体较少pv正常肾小球多正常肾小球多pChen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45 老年人患者的特点老年人患者的特点v9

5、9/23442.3%为老年人为老年人v老年人老年人vs中青年中青年v抗抗MPO抗体：抗体：94.9% vs. 80.0%vMPA：vGPA：18.2% vs. 37.8%v肺受累重：发病和继发感染肺受累重：发病和继发感染v年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素 Chen M, et al. Medicine 2021;87(4):203-209 200150100500Follow up (months)1. 00. 80. 60. 40. 20. 0Survival我国以抗我国以抗MPO抗体为主抗体为主我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点v误漏诊

6、现象严重误漏诊现象严重v发病至发病至ANCA检测的时间检测的时间v均数均数237.6 3-1460天天v中位数中位数 60天天 v23.2% 为为 30 天内确诊天内确诊v11.0%确诊需要确诊需要1年年 v肾、肺最常受累肾、肺最常受累87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experiment

7、al Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 我国我国ANCA相关小血管炎相关小血管炎v误漏诊多，如何解决？误漏诊多，如何解决？v提高认识，综合诊断思维提高认识，综合诊断思维v临床和病理表现临床和病理表现v熟悉诊断标准熟悉诊断标准v标准化的标准化的ANCA检测检测内内 容容v我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点v临床表现临床表现v诊断的进展诊断的进展v研究进展研究进展v治疗进展治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现相关小血管炎的临床表现v中老年为主中老年为主v非特异性表

8、现非特异性表现n发烧、乏力、体重下降发烧、乏力、体重下降v多脏器受累多脏器受累v实验室检查实验室检查临床上疑心恶性肿瘤、消耗性疾病者临床上疑心恶性肿瘤、消耗性疾病者肺受累的表现肺受累的表现v90%肺受累肺受累n50%肺出血肺出血n咳嗽、咯血、呼吸困难咳嗽、咯血、呼吸困难v胸片胸片n阴影、结节和空洞阴影、结节和空洞n易误诊为感染、肿瘤和结核易误诊为感染、肿瘤和结核n弥漫性肺泡毛细血管炎弥漫性肺泡毛细血管炎n易误诊为感染、肺水肿易误诊为感染、肺水肿小血管炎肾损害小血管炎肾损害v血尿、蛋白尿、血尿、蛋白尿、RPGNn可隐袭起病可隐袭起病n多为非少尿性多为非少尿性n易误诊为易误诊为CRFv免疫病理和电

9、镜免疫病理和电镜nPauci-immune?v光镜光镜n襻坏死襻坏死n新月体形成新月体形成n病变不平行病变不平行头颈部受累的表现头颈部受累的表现v多数病人可分别受累，问诊多数病人可分别受累，问诊v眼眼v“红眼病、畏光流泪、视力下降红眼病、畏光流泪、视力下降v耳：耳：v中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降v鼻鼻v鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大v咽喉咽喉v咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累其他脏器受累v外周神经系统：约外周神经系统：约50%n多发性单神经炎多发性单神经炎n感觉过敏、迟钝感觉过敏、迟钝v关节肌肉痛关节肌肉痛v皮肤皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节

10、，网状青斑皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑v消化道消化道-约约2/3受累。食道炎，溃疡，出血受累。食道炎，溃疡，出血v前列腺炎，睾丸炎前列腺炎，睾丸炎17董董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎，但血淀粉酶正常胰腺炎，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎，。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎，ANCA阴性阴性应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后个月复查胃镜正常陈旻等。陈旻等。中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231 5年后成功停药年后成功停药, 8年后复发年后复发皮肤，肌

11、肉和外周神经受累皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查实验室检查v一般指标一般指标vESR多大于多大于100mm/h，CRP+vHb低，低，WBC和和PLT高高vC3正常或偏低正常或偏低v特异性指标特异性指标-ANCAvIIF + ELISAv诊断，指导治疗，判断复发诊断，指导治疗，判断复发内内 容容v我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点v临床表现临床表现v诊断的进展诊断的进展v研究进展研究进展v治疗进展治疗进展美国美国1990年年GPA分类诊断标准分类诊断标准v鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物v胸片示结节，固定性浸润或空洞胸片示结节

12、，固定性浸润或空洞v尿沉渣示镜下血尿尿沉渣示镜下血尿5RBC/HP，或，或RBC管型管型v活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症v有有2项阳性，即可诊断为项阳性，即可诊断为GPAvcANCA/抗抗PR3抗体阳性？抗体阳性？1990年美国年美国PAN及及MPA诊断标准诊断标准v体重下降体重下降4kgv网状青斑网状青斑v睾丸痛或压痛睾丸痛或压痛v肌痛、无力、腿肌压痛肌痛、无力、腿肌压痛v单或多神经病变单或多神经病变v舒张压舒张压90mmHgv血尿素氮或肌酐升高血尿素氮或肌酐升高v血清血清HBV标记阳性标记阳性v动脉造影异常动脉造影异常v活检

13、示中、小动脉炎症活检示中、小动脉炎症v10条中至少有条中至少有3条可以考虑条可以考虑PAN包括包括MPA变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎EGPA)v哮喘史哮喘史v血嗜酸性粒细胞增高血嗜酸性粒细胞增高10%v单神经炎，多发性单神经炎单神经炎，多发性单神经炎v游走性或一过性肺浸润游走性或一过性肺浸润v副鼻窦炎副鼻窦炎v病理病理n血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断阳性可诊断如何诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？相关小血管炎？v临床表现临床表现v非特异性病症：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病非特异性病症：发热、乏力、

14、体重下降：消耗性疾病v多脏器受累多脏器受累v符合诊断标准？符合诊断标准？v病理学证据：金标准病理学证据：金标准vANCAvpANCA/抗抗MPO抗体、抗体、cANCA/抗抗PR3抗体：抗体：99%综合分析，一元论？综合分析，一元论？如何判断病情活动？如何判断病情活动？v临床病理表现临床病理表现vBVAS积分积分v高滴度的高滴度的ANCAv其它指标其它指标vESR，CRP+BVAS积分系统积分系统v分为分为9大类或系统大类或系统63v全身非特异性表现全身非特异性表现3v皮肤皮肤6v粘膜粘膜6v耳鼻喉耳鼻喉6v肺肺6v心血管心血管6v胃肠道胃肠道9v肾脏肾脏12v神经系统神经系统9v耳鼻喉耳鼻喉n

15、无无0n鼻分泌物鼻分泌物/鼻堵鼻堵2n鼻窦炎鼻窦炎2n鼻出血鼻出血4n鼻痂鼻痂4n外耳道溢液外耳道溢液4n中耳炎中耳炎4n新发听力下降新发听力下降/耳聋耳聋 6n声嘶声嘶/喉炎喉炎2n声门下受累声门下受累 6BVAS到达到达25即为高危即为高危判断复发？判断复发？v缓解期再次出现病症，如何与感染鉴别？缓解期再次出现病症，如何与感染鉴别？v病症与首次发病一致：病症与首次发病一致：70%v降钙素原降钙素原vANCAv重新阳性或滴度重新阳性或滴度4倍升高倍升高vESR和和CRP？Chen et al. J Rheumatol 2021;35:448-450 内内 容容v我国我国ANCA相关小血管炎的

16、特点相关小血管炎的特点v临床表现临床表现v诊断的进展诊断的进展v研究进展研究进展v治疗进展治疗进展研究进展研究进展v天然自身抗体天然自身抗体v补体活化补体活化v药物诱发的血管炎药物诱发的血管炎-PTUvHealthy individuals possess NAAs against MPO, PR3, and GBM.vAffinity purified from IgG fractions of normal human plasma, but not detected in the original plasma or their IgG fractions.vThere is no cr

17、oss-reaction among NAAs against MPO, PR3 or GBM.30Cui et al. Kidney Int 2021;78:590-597MPO-NAA vs. MPO-ANCA31vLower titervThe median titer 1:40 vs. 1:4800, p0.001 vLower avidityvThe median 2.2107/M vs. 8.7107/M, p=0.014 vThe IgG subclasses vMPO-NAA were restricted to IgG1 (100%) and lack of IgG3 Xu

18、PC, et al. Rheumatology 2021; Epub32Xu PC, et al. Rheumatology 2021; EpubvThe inhibition of the binding between ceruloplasmin and MPO was significantly lower (p=0.046)v vThe MPO-NAA induced respiratory burst of neutrophils was significantly weaker (p=0.036).MPO-NAA vs. MPO-ANCA研究进展研究进展v天然自身抗体天然自身抗体v

19、补体活化补体活化v药物诱发的血管炎药物诱发的血管炎-PTU小血管炎肾损害小血管炎肾损害v免疫病理和电镜免疫病理和电镜vPauci-immunevIg 和补体和补体-为什么？为什么？ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理阳性小血管炎肾脏免疫病理v原发性：原发性：8/4020%：Ig沉积沉积+v有免疫沉积：蛋白尿多有免疫沉积：蛋白尿多vPTU诱发者：诱发者：7/10有有Ig沉积沉积v儿童：儿童： 6/9有有Ig沉积沉积Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80Yu F, e

20、t al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502临床和病理疑心血管炎及时检测临床和病理疑心血管炎及时检测ANCA血管炎可以合并其他疾病？血管炎可以合并其他疾病？补体活化参与了补体活化参与了人人血管炎肾损害血管炎肾损害v肾组织补体沉积肾组织补体沉积nC3c: 37/112 (33.0%)n蛋白尿多蛋白尿多n肾损害重肾损害重Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2021;48(4):355-8.With C3c (n=37)Without C3c (n=75)p蛋白尿蛋白尿1.8 (0, 10.0) 0.93 (0, 1

21、3.4) 0.01Scr491.2305.9354.8320.8 0.05ARF48.6%28.0% 0.05正常小球正常小球25.526.043.732.2 0.01新月体形成新月体形成63.727.244.430.9 0.0137Complement activationC3c-C3dC4d人类人类pauci-immune是否有补体参与？是否有补体参与？v经典的经典的MPA：无免疫沉积：无免疫沉积vC3c -vC3d和和MAC共沉积共沉积7/7vFB和和MAC共沉积共沉积7/7vC4d无沉积无沉积7/7 C3dMACmergeFBMACmergeC4dMACmergeXing GQ et

22、al. J Clin Immunol 2021; 29:282291v补体旁路途径补体旁路途径参与参与ANCA相关小血相关小血管炎的组织损伤管炎的组织损伤研究进展研究进展v天然自身抗体天然自身抗体v补体活化补体活化v药物诱发的血管炎药物诱发的血管炎-PTUvF/20v服用服用PTU治疗甲亢治疗甲亢2年年v6 月前发现贫血月前发现贫血, Hb99g/Lv5 月前发现关节痛月前发现关节痛, 皮疹皮疹v2 月前发烧、咯血、蛋白尿和血尿月前发烧、咯血、蛋白尿和血尿v1 月前月前, Hb35g/L，体重下降，体重下降: 4kgv肾活检：局灶坏死性新月体肾炎肾活检：局灶坏死性新月体肾炎诊断诊断: PTU-

23、诱发的小血管炎诱发的小血管炎ARFARDSZhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 v治疗治疗n停用停用 PTUnPE: 2L x 2n甲强冲击甲强冲击: 0.5g x 3v结果结果n完全缓解完全缓解 7年年nANCA 持续阳性持续阳性n6个月内停用激素和个月内停用激素和CTX入院当天入院当天入院后入院后4天天 Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 PTU-诱发的诱发的 ANCA 阳性血管炎阳性血管炎vPTU可诱发可诱发 ANCAv发生率到达发生率到达22.6%v27.3%出现血管炎出现血管炎v

24、PTU诱发的诱发的ANCA v多克隆多克隆 B细胞活化细胞活化v高滴度高滴度分组分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组未治疗组341（2.9%）PTU6214 （22.6%）MMI770PTU +MMI437 （16.2%）Total21622（10.2%）鉴别原发和药物性Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60 ANCA阳性阳性-小血管炎：小血管炎：危险因素？危险因素？服用服用PTU 治疗的患者治疗的患者ANCA 阳性阳性无血管炎无血管炎ANCA 阳

25、性阳性有血管炎有血管炎?治疗后治疗后缓解缓解原发性原发性ANCA相关小血管炎相关小血管炎收集了67例ANCA阳性患者27例：有血管炎40例：无血管炎无血管炎无血管炎有血管炎有血管炎P服用服用PTU的时间（月）的时间（月）2448 0.01抗抗MPO抗体阳性率抗体阳性率50%94.1%0.002抗抗MPO抗体滴度（抗体滴度（lgT） 2.54 0.66 3.62 0.29 0.001抗抗MPO抗体亲和力抗体亲和力(aK, mol/L) 0.141074.47107 0.001抗内皮细胞抗体抗内皮细胞抗体0/1010/11Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142

26、:116-119Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574ANCA阳性患者发生小血管炎的阳性患者发生小血管炎的危险因素危险因素？vAECA的出现与临床血管炎的出现与临床血管炎的发生密切相关的发生密切相关n缓解后缓解后1m：3/10v治疗甲亢的药物治疗甲亢的药物PTU和和MMI均可抑制均可抑制TPOnTPO vs MPO？n只有只有PTU可抑制可抑制MPO氧化活性，氧化活性，MMI不能不能vPTU诱发的抗诱发的抗MPO抗体可抑制抗体可抑制MPO

27、氧化活性氧化活性n抗原决定簇临近酶活性中心抗原决定簇临近酶活性中心Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193MPO抗体抗体PTUMMI底物底物推翻了推翻了MMI不能用于不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论阳性患者的结论临床应用价值临床应用价值v临床临床-5年的随访研究年的随访研究n血管炎：治疗不同于原发性小血管炎血管炎：治疗不同于原发性小血管炎n首选停药首选停药n不需要维持缓解？不需要维持缓解？n甲亢甲亢nMMI、放射性碘、手术、放射性碘、手术vANCA以及血管炎的发生机制以及血管炎的发生机制nANCA的免疫学特性与血管炎病情相关的免疫学特

28、性与血管炎病情相关nAECA在血管炎发病中具有重要意义在血管炎发病中具有重要意义Gao Y, et al. Rheumatology 2021;47(10):1515-20 Gao Y, Zhao MH. Nephrology 2021;14(1):33-41. Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 Gao Y, Zhao MH. Nephrology 2021;14(1):33-41. 内内 容容v我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点v临床表现临床表现v诊断的进展诊断的进展v研究进展研究进展v治疗进展治疗进展ANCA相关小血管炎的治疗策略相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用诱导治疗：诱导治疗：v强的松强的松n剂量：剂量：1mg/kgd，4-6周周n10-15mg/d 维持维持vCTXn口服：口服：2-3mg/kg d n静点：静点： X 6 或者或者2周周/次次 x 6一线治疗方案vMP冲击适应证：新月体肾炎、肺出血、其他内脏严重血管炎冲击适应证：新月体肾炎、肺