《药物设计学》-利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理 (2)

1、装 订 处南开大学现代远程教育学院考试卷 2019年度秋季学期期末(2020.2) 药物设计学主讲教师： 李月明一 、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。1. 利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计2. 利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。3. 利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。4. 利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。5. 简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发

2、特点及相关成果6. 简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。7. 简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。8. 指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。9. 用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。10. 利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。11. 利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。12. 利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与

3、靶标的作用关系及其主要的临床用途。13. 利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。14. 试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。15. 简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。16. 利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。17. 利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。18. 利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。19.

4、利用互联网资源，从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。20. 利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。二、论文写作要求论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。 三、论文写作格式要求：论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；论文字数要控制在20002500字；论文标题书写顺序依次为一、（一）、1. 。四、论文提交注意事项：1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信

5、息。论文保存为word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平台关闭，将不接受补交。3、不接受纸质论文。4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理一、青霉素的发现青霉素是最早发现的抗生素。1928年，英国细菌学家弗莱明在实验室中无意发现，培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉，在霉团周围的葡萄球菌均被杀死，而在离霉团较远的葡萄球菌仍然存活。他把这种霉团接种到无菌的培养基上，这种霉菌生长很快，形成一个白中透绿的霉团。通过鉴定，他发现这种霉菌是青霉菌的一种，葡萄球菌、链球菌和白喉杆菌等

6、都能被它抑制。这种经过过滤而含霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。1929年，弗莱明（Fleming)发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。40年代，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里通过对青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，并在小白鼠身上做实验，证明了青霉素的功效。从此，青霉素便大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。二、青霉素的种类抗生素原称抗菌素，是指由细菌、放线菌、真菌等

7、微生物经培养而得到的在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用的一种产物，而青霉素类抗生素是-内酰胺类中一大类抗生素的总称，目前已发展了三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核-6-氨基青霉烷酸（6-APA）改变侧链而得到的半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构，它带有与青霉素相同的-内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。天然的青霉素共有7种，其中以青霉素G效用较好，含量也比其它青霉高。三、青霉素的作用原理青霉素霉素的抗菌作用是：低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，但机理却比较复杂。已发现所有细菌以及衣原体等的细胞

8、膜上均具有一些能与青霉素和其它-内酰胺类抗生素结合的蛋白，即青霉素结合蛋白（penici1lin binding proteins,PBPs）。这些存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白是青霉素作用的靶分子。PBPs系分子量为4万到12万的膜蛋白，是细菌细胞壁合成过程中不可或缺的具有催化活性的D，D-肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等，它们是在细菌生长过程中起重要作用的蛋白质。不同细菌PBPs种类及数量有很大差异，例如金黄色葡萄球菌有4种PBPs，大肠杆菌则至少有7种。青霉素和其它-内酰胺类抗生素作为PBPs底物的结构类似物，竞争性地与酶活性位点共价结合，从而抑制PBPs，干扰细菌细胞壁的合成

9、，以达到杀灭细菌的作用。细菌对-内酰胺类的敏感性主要由于其PBPs对这类药物具有高亲和力，各种PBPs与不同-内酰胺类的亲和力有所不同。大肠杆菌E的高分子量PBPs（PBP1a和1b）包含有与肽多糖合成有关的转肽酶，而其它的PBPs对维持细菌杆状开形态和菌体分裂间隔形成是必需的。PBPs中最重要的一种PBP即为转肽酶，转肽酶的抑制可导致球形细胞形成，并迅速溶解。然而其它的PBPs活性的抑制可能使溶解延迟（PBP2），或产生线状细菌（PBP3）。青霉素-内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻碍细菌细胞壁黏肽合成，在使细菌合成细胞壁缺损的同时，还使细菌细胞壁中的自溶酶抑制剂失活，使自溶酶

10、活化，从而导致菌体细胞裂解。细菌细胞壁具有保护和维持细菌正常形态的功能，主要成分为胞壁黏肽（mucopeptide，也称肽聚糖，peptidog1ycan），是由两股改变氨基糖的线性多糖链（N-乙酰葡萄糖胺，N-acetylglucosamine,GNAC；N-乙酰胞壁酸，N-acetylmuranic acid,MNAC)通过肽链交联而成。1革兰阳性细菌细胞壁有50-100个分子厚，而革兰阴性细菌仅1-2个分子厚。其生物合成可分为3个阶段：胞质内黏肽前体的形成；胞质膜上为乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺连接；在细胞膜外，通过转肽作用完成交叉连接过程。青霉素含有高活性-内酰胺环，与连接MNAC的五肽

11、的最后二肽（即D-丙氨酰-D-丙氨酸）结构相似，转肽酶与-内酰胺环的酰胺键共价结合，形成乙酰化转化酶，使转肽作用不能进行，交叉联结受阻，致细胞壁缺损，而失去保护屏障。由于菌体内渗透压高，在等渗环境中水分不断渗入，致细胞肿胀、变形，在自溶酶激活影响下，细菌破裂溶解而死亡。四、青霉素的不良反应及耐药问题（一）不良反应1.主要毒性反应是抑制骨髓造血机能，引起粒细胞及血小板减少症，用药期间如发现轻度白细胞或血小板减少，应立即停药，一般可恢复。氯霉素所致的再生障碍性贫血虽少见，但难逆转，常可致死，多发生于儿童长期反复用氯霉素者，偶有用量很少而发病者。 2.过敏反应较常见，如药疹、荨麻疹、药热、支气管哮喘

12、、脉管炎、血清病样反应，甚至剥脱性皮炎及过敏性休克等。过敏反应包括速发性和迟发型：速发型临床表现为过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿等；迟发型临床表现为斑丘疹、接触性皮炎、血清样等。为防止过敏反应，在注射青霉素前要明确过敏史，做皮试，并做好及就准备。 3.可引起精神症状如幻觉、谵妄，大多发生于用药后35日，停药后两日内可消失。 4.口服后可发生胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。（二）耐药问题1、由于药物靶位PBPs结构的差异而天然耐药。而且敏感株也可能通过发育和在不同菌株间的PBP基因间对等重组，产生可降低抗生素亲和力的高分子量PBPs而获得耐药性。2、耐药性也可由药物不能穿透到作用

13、部位而引起，不同菌种外膜上的孔蛋白的数量及大小不同，也影响到-内酰胺类的敏感性。3、细菌还可以通过产生-内酰胺酶而水解失活-内酰胺类。-内酰胺酶分为窄谱（底物专一性强，如青霉素酶、头孢菌素酶）及广谱、超广谱三大类。广谱、超广谱对底物选择性差，可水解多种-内酰胺类。五、发展前景青霉素虽然具有高效低毒的特点，但由于-内酰胺环的高度不稳定性，在酸、碱条件下或-内酰胺酶存在下，均已发生水解和分子重排，一旦-内酰胺环被破坏，青霉素立即失去抗菌活性。金属离子、温度和氧化剂均可催化其分解。通过合成耐酸、碱、酶的半合成青霉素，这些问题目前已基本得到解决。 但即使这样仍有过敏反应及耐药问题，从抗菌方面虽已获得不少对革兰氏阴性细菌抗菌能力较强的广谱青霉素，然而因为革兰氏阴性细菌产生的-内酰胺酶种类繁多，半合成的青霉素对青霉素型-内酰胺酶耐受性较好，但抵御头孢菌素型的-内酰胺酶的能力却比头孢菌素差，这和-内酰胺环接有五元 的青霉素比接六元环的头孢菌素更容易被酶水解有关。所以至今还没有找到对所有-内酰胺酶都稳定的半合成青霉素，在这方面就不得不让位给半合成头孢菌素了。Woodward教授合成青霉烯核，被认为是抗菌作用强的基本结构。美国先令公司据此合成的乙硫青霉烯（sch29.482）便是一