《英国肝硬化病人静脉曲张出血治疗指南》解读()VIP

1、英国肝硬化病人静脉曲张出血治疗指南解读（最全版）摘要食管及胃静脉曲张出血是肝硬化病情进展过程中最为凶险的并发症 之一，随舂相关医疗技术及药物的应用，出血病人的病死率显著下降。 但是，如何规范、科学的对出血病人实施个性化综合治疗，以最大程度 地改善病人预后，成为一项重要的循证医学研究课题。2000年英国胃肠 病学会根据当时已发表的相关系统评价文章及临床研究结果制定了英 国肝硬化病人静脉曲张出血治疗指南，具有重要的临床治疗指导意义 并得到了广泛的应用,2015年英国胃肠病学会结合近年 来的基础及临床 研究结果，更新了指南中的部分内容。关键词肝硬化；静脉曲张出血；治疗指南食管及胃静脉曲张出血是肝硬化

2、病情进展过程中最为凶险的并发症 之一，其在肝硬化病人病程进展过程中发生率约为20%50% 1-2,而首 次出血后的病死率高达20% 3。虽然近年来许多新的手术方法及内镜 下治疗技术已经广泛的开展，病人的病死率也在逐渐下降，但是如何科 学合理的制定个体化治疗方案，改善病人的预后及生存质量成为临床医 生应深入研究的课题。2000 年英国胃肠病学会（British Society of Gastroenterology , BSG ） 根据当时已发表的相关系统评价文章及临床研究结果，发表了英国肝 硬化病人静脉曲张出血治疗指南（以下称旧版指南），并广泛应用于 临床实践。在此基础上,BSG结合2010年

3、发表的BavenoV共识声明、北 意大利内镜协会（NIEC） 2012年版急性上消化道出血指南（CG141 ） 以及在 Pubmed. Medline、Web of Knowledge 和 Cochrane atabase 等数 据库中检索201 3年10月至201 5年2月期间刊发的相关临床研究及系 统评价文献，对旧版指南进行了修订，于2015年5年在Gut上发表了新 版指南。编写指南的团队包括胃肠病专家、肝病专家和介入放射科专家 以及护理工作者及病人代表。新版指南中证据的质量及推荐级别首次采用AGREEH工具进行评估。 根据2009年牛津循证医学中心（Oxford entre For Ev

4、idence Based Medicine）发布的证据分级与推荐强度建立指南的推荐等级（表1 ） 4。表1 2009年牛沌循讦医学中心针和分级耳推斥强度部分）寻级治疔、预防用囚期伤研究预旨研究la何质性随机对熙实验的系统评价lh盯信区间小的单个随机灯黑试551<! 观察结果为全或无”（业于某评治疗实施之前.病人怖比率为100% 阳实施以病咚城人可仔济或者实施前箱人锂址门的发生，而按曼治疗后无牝广：发生）2a同质件队列研究的系貌评价2b饥个队列研究（包恬低质显的对照试烁如随历丰V80% >2c结对件研究：生恣学研究3a何质性转例对照研究的系统评价3b单个病例对照创究4系列衍例睨察（以

5、及低质员的次列研究和将例对黛研究）问质性起始队列研究的系统谭价：住不【可人AT中益证（:DR（轴床决谚短母卜进行他后泮估戒诊断分类的计只或评分系统） 随访率的单个始队列研究：在中独队列中翰还的CDB观察结果为“全或无”的陶例系列研究Mhfifl:回轶竹佩列妍究或对照组未治疗的随机对照试鞍的同质性系筑评价回赖性队列研丸或随机对照汛战中未治疗的对艇纠储人的追踪结果结厨性研究系列病树规察（以及低质钛的前afr性队列研究）缺乏严格评价的专家总见或廉丁牛理、实的证比按乏严格评价的专家盘呢-或电干宅理、实舫帘研龙的证据。A级：一致的1级研究B级：一致的2级、3级研究或1级研究的推论C级：4级研究或2级&#

6、39; 3级研究的推论D级：5级证据或难以处理的不确定的、无结论的各级研究须指出的是，新旧两版指南均不适用于以下几种情况：（1 ）潜在的 肝脏疾病的管理。（2 ）儿童静脉曲张出血的管理。（3）其他病因导致 的静脉曲张出血的管理。由于新旧两版指南均是从静脉曲张出血的一级 预防、静脉曲张急性出血的治疗' 静脉曲张出血后预防再次发生出血的 二级预防以及胃静脉曲张4个方面进行的防治推荐，本文也 将从新旧两 版指南定义更新及上述4个方面更新入手，对之进行解读。7定义的更新1.1 静脉曲张出血指南中静脉曲张出血定义采用2010年Baveno V共识提出的定 义 5,即内镜检查发现食管或胃静脉曲张出

7、血；或胃内有积血伴有食管内 有较大的曲张静脉，但未发现其他可见的出血原因。若病人入院后24h 之内输血量二2单位，伴有收缩压V 100 mmHg （ 1 mmHg - 0.1 33 kPa）或者体位改变导致血压变化20 mmHg和（或）零点时刻心率 100次/min （零点时刻指的是病人送至首家医院并收入治疗的时间）， 则此次出血发作的临床意义较大。1.2 急性出血的时间窗及静脉曲张再出血关于急性出血时间窗的概念，新版指南较旧版指南有了明显的变化。新版指南将急性出血过程定义为从零点时刻到120 h这段时间。而 旧版指南定义时间为零点时刻到48 h这段时间。新版指南将任何发生 在120 h之后，

8、由于门静脉高压而发生的出血都视为静脉曲张再 出血。具有临床意义再出血的定义为在以下情况时再次出现黑便或呕血：（1 ）住院治疗。（2 ）需要输血。（3 ）血红蛋白下降30g/L。（4） 6 周内死亡。1.3未能控制的活动性出HIII旧版指南将未能控制的活动性出血划分为控制出血失败6 h以内和>6 h两种情况讨论，新版指南未进行这种划分，而是将未能控制的活 动出血定义为病人死亡或出现如下的情况：（1 ）经药物或内镜治疗 后，呕出鲜血或鼻胃管负压吸引出>100 mL鲜血，持续时间n 2h。（2 ）发展为失血性休克。（3）未予以输血情况下，24 h内血红蛋白 降低30g/L （红细胞容积降

9、低9%）。时间窗须进一步确定。1.4 早期死亡首次出血后6周内死亡。1.5 静脉曲张发展及出血的危险因素大量证据表明，静脉曲张程度随时间进展而加重。旧版指南中认为，持续的肝损伤（如乙醇性肝硬化进展）和门体静脉分流的程度是影响静 脉曲张发展的两个因素，新版指南在旧版指南的两个影响因素基础上，提出了胃镜下的表现以及门静脉压力水平两个新影响因素。相关文献表 明，乙醇性肝硬化、肝功能Child-Pugh分级B或C级以及内镜下的红色 征及肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient z HVPG )基线10 mmHg或随访发现HVPG升高"0%均预示着静脉曲

10、张进展6-7 。关于肝硬化病人首次静脉曲张出血的危险因素，新版指南并未予以 更新，仍为以下4点：(1 )静脉曲张压力。(2 )静脉曲张大小。(3)曲张静脉壁的张力。(4 )肝病的严重程度。相关研究认为HVPG >10 mmHg是食管静脉曲张进展的重要依 据 7,且大部分学者赞同曲张静脉出血的阈值为HVPG >12mmHg,但 门静脉高压的严重程度与静脉曲张出血风险并不是线性关系8-9。内 镜检查是目前评估静脉曲张程度最好检查方法(图1 )o由于目前对静脉 曲张程度并没有明确定义，所以不同中心的诊断可能会存在差异。曲张 静脉壁张力取决于静脉的半径，内镜下观察到红色征是预测静脉曲张出

11、血的一项重要指标，它反映了与静脉壁厚度减少和微血管扩张有关的静 脉壁结构及张力的改变。目前内镜超声及测压法用于评估曲张静脉的张 力正在逐步开展10 Oalift食管静脉曲张。文寸充气膨胀时可使曲张静脉垠陷bU级负管静脉曲张,曲张程度位干I级和册 级之间cm哌负菅静脉曲张。 曲张程度严瓯导致阻悬食管图1食*8静脉HU张内镜检杏图片不同中心报道的首次上消化道静脉曲张出血而导致的病死率差异较 大，其主要原因之一是由于所纳入病人的肝病严重程度不一。首次出血 后病人病死率与病人肝病严重程度直接相关,Child-Pugh评分（表2 ）或 MELD评分是目前评估肝病严重程度常用的参考指标。表 2 Child

12、-Pugh 评分类别1分2分3分肝性脑病0i/n腹脱积液无少量r中呈大量胆红素（“nol儿）<3434-51>51白蛋白（“1）>352&35<28国际标准化比值（INR）<1.313-1.5>1.5注:肝功能Child-Pugh A级W6分级77分,C级10分2静脉曲张出血的一级预防由于上消化道静脉曲张出血的病死率较高，因此使制定合理的监测 方法和预防出血方案非常重要。而在众多的检查方法中，内镜检查无疑 是最方便可靠的检查手段。新版指南建议肝硬化病人进行的内镜监测方 案未有较大改动（图2）。旧版指南中推荐m级静脉曲张的病人（推荐 级别An ）以及肝

13、功能Child-Pugh分级为B级或C级的口级静脉曲张的 病人行一级预防，新版指南将一级预防的范围其扩大为I级静脉曲张伴 有红色征或nm级静脉曲张病人（A级，1a），而 对病人肝功能状态不 再做限定。图2新版指南中肝硬化的初级预防及静脉曲张监测方案在一级预防中，由于非心脏特异性的P受体阻滞剂（NSBB ）可以降 低门静脉压、减少奇静脉血流和曲张静脉压。因此，指南推荐口服NSBB 作为一线治疗方法（A级，1a）。在旧版指南中，昔蔡洛尔作为惟一一 种NSBB类药物被指南所推荐。随着新的临床试验及系统评价的开展, 更多的NSBB类药物被推荐使用，新版指南指出纳多洛尔和卡维地洛可 作为昔蔡洛尔的替代药

14、物（A级，1b）。有学者在血流动力学研究中发 现卡维地洛在降低门静脉压方面比普蔡洛尔更强11-12。然而考虑到 NSBB的副反应带来的风险，指南建议当病人发生自发性细菌性腹膜炎、 肾功能异常或低血压时停药（B级，2b）,在这种情况下静脉曲张套扎术（VBL）被新版指南以A级，2级证据所推荐。一项大型的Meta分析表 明，两种治疗方法在总体病死率以及出血相关病死率方面差异无统计学 意义13,可见NSBB和VBL在静脉曲张出血的一级预防中作为两项 首选的一线治疗方案。但是对于两种治疗方法均不耐受的病人，新版指 南并未予以制定详细的治疗方条O旧版指南曾推荐对于NSBB及VBL均不耐受病人，可使用单硝酸

15、异 山梨酯（ISMN）进行治疗，但是随着相关临床研究的开展14,发现 ISMN的治疗效果并不明显，因此新版指南并不建议单独使用ISMN或将 ISMN与其他药物联用（A级，1b）。而且考虑到结颈静脉肝内门体分 流术（TIPSS ）和分流术可以导致更高的肝性脑病发病率15以及硬 化剂治疗导致的消化道狭窄等医源性并发症16-17,新版指南不建议在 静脉曲张出血的一级预防中使用TIPSS、分流术（A级,1a）和硬化剂治 疗（A级，2 ）。也有研究表明，质子泵抑制剂可能会增加自发性细菌性 腹膜炎发生的风险以及肝硬化病人的病死率：18-20 o因此，新版指南 建议仅在病人合并消化性溃疡且无绝对禁忌证时应用

16、质子泵抑制剂（B 级，1b）。B静脉曲张急性出血的治疗大部分研究表明首次静脉曲张出血后的6周病死率高达20珂3 。因此，静脉曲张出血的首诊单位能够开展VBL ,气囊压迫止血等应对 出 血急救措施显得尤为重要（D级,5）。急性静脉曲张出血最重要 的步骤 就是依据ABC法进行的初始复苏以及保护气道防止误吸，尽早行内镜检 查可以准确诊断出血位置并决定治疗方案。与此同时，应将病人安置在 重症监护病房、积极检测生命体征并行全面检查。需要注意的是，肝性 脑病、乙醇或毒品中毒以及乙醇戒断症状（乙醇性肝硬 化病人）均可以 引起病人出现精神症状，而对于引起精神症状的病因鉴别对后期的治疗 方案的制定非常重要。对于

17、出血后的复苏,应首先保证静脉通路的建立，首选使用血浆扩容 剂进行液体复苏，维持收缩压在100 mmHg。须注意，过量输血 或输血 不足均会造成病人损伤。对于血流动力学稳定的病人，建议行限制性输 ，维持其血红蛋白浓度70-80 g/L （ B级，1b）, 一项单中心随 机对照试验研究表明限制性输血能够提高对门静脉出血的控制（11%vs. 22% , P = 0.05 ） z并且降低HVPG 21 o关于血小板和血浆的输注 时机，目前并无高级别的证据。对于病情不稳定的严重急性上消化道出血病人，复苏后应立即行内 镜治疗（A级，5），其他上消化道出血病人应在入院后24 h之内行内镜 治疗（A级，2b）

18、。最佳的治疗时机为充分的液体复苏以及药物治疗之 后,VBL仍是内镜治疗的首选方法（A级1a）。-项Meta分析显示22, VBL能够减少再出血发生风险（OR二0.47,95% CI 0.29-0.78 ），降低病 死率（OR二0.67,95% CI 0.46-0.98 ）并能够 降低食管狭窄发生的风险 （OR=0.10,95% CI 0.03-0.29 ） 0因此，新版指南中删除了旧版中硬化 剂治疗方案，改由VBL所代替。其他内镜下治疗方法如内镜下组织黏合 剂注射以及止血粉局部喷洒也未被新版指南推荐。对于怀疑或确诊为静脉曲张出血的病人,推荐立即使用抗生素（A级,1a）、血管收缩剂（特利加压素）

19、或生长抑素（A级，1a）。 一项Meta分析显示，应用覆盖革兰阴性细菌的抗生素能够提高静脉曲 张破裂出血病人的存活率（RR 0.79,95% CI 0.63-0.98 ） 23 。旧 版指南中推荐病人口服哇诺酮类药物；而新版指南中认为，第三代头抱 菌素类抗生素与口服诺氟沙星相比能够更加有效的减少革兰阴性细菌败 血症的发生24 o特立加压素是血管加压素的合成类似物，能够缓慢 转变成血管加压素,用药后能够迅速引起系统性血管收缩反应,并伴有门 静脉血流动力学的改变。有Meta研究显示，特利加压素能够有助于控 制出血（RR二0.66 , 95% CI 0.55-0.93 ）,并且提高 病人的存活率 （

20、RR=0.66,95% 01 0.49-0.88 ） f而传统的血管加压 素并不能降低病人 病死率25 o如果急救单位没有特利加压素和生长抑素，建议应用奥 曲肽（A级,1a）。质子泵抑制剂的使用原则与一级预防的治疗方案相同 （B 级，1b）。在经过以上治疗方法取得满意的止血效果后，根据当地医疗条件，对 肝功能Child-Pugh B级伴有活动性出血的肝硬化病人，或者肝功能Child- PughC级' Child-Pugh评分V 14的肝硬化病人，在病程 早期行带有涂 层材料（聚四氟乙烯,PTFE）的TIPSS治疗（B级，1b）。如果出血难以控制，需要插入三腔两囊管进行止血直至进一步内镜

21、 治疗。TIPSS或手术治疗需要根据当地医疗资源和医生的专业水平而决 定（B 级，1b）。4静脉曲张出血的二级预防对于静脉曲张出血的二级预防，由于VBL与硬化剂治疗相比有更低 的再出血发生率、病死率以及并发症发生率，旧版指南推荐首选内镜下 VBL,但是近年来的许多循证医学的研究结论并未统一，大部分研究认为 VBL联合NSBB相比单独的VBL能够降低再出血发生率，但是在联合治 疗组是否能降低病死率方面大家却各持己见26-29 o新版指南推荐 NSBB联合VBL作为静脉曲张二级预防的推荐疗法（A级，1a）。根据 病人的意愿以及临床判断，单独使用NSBB或VBL治疗可作为备选方案 （B 级,1a）

22、o对于VBL的治疗间隔问题，一直是临床专家争论的问题，旧版指南 建议每个曲张静脉每周套扎1次，直至静脉曲张消失（推荐级别：BH ）。 然而一项最近的随机对照试验比较了 70例病人在行初次VBL止血治疗 1个月后或者2周后再次行VBL治疗的效果，发现间 隔1个月组的病人 VBL 术后溃疡更少（11% vs. 57% , P<0.001 ）30 o新版指南将治疗间隔推荐为24周进行1次VBL治疗直至静 脉曲张完全根除（B级，1b）。并在术后3个月及6个月行内镜检查，如 果出现复发的静脉曲张，应再次行VBL治疗，直到静脉曲张完全根除（B 级，1b）。对于联合VBL与NSBB治疗后仍发生再出血的

23、病人（或者由于病人 对联合治疗不耐受或存在禁忌证而行单一 VBL或NSBB治疗失败）,基 于病人的意愿，可行带有PTFE涂层的TIPSS治疗。对于分流手术治疗，没有高级别证据表明其疗效优于上述治疗方法,因此，有待于可以开展相关手术的中心进行更多的高质量RCT实验进行 论证。5胃静脉曲张的治疗胃静脉曲张可以根据曲张静脉在胃内的位置以及其与食管静脉曲张 的关系进行分类，不同的分类对应着不同的治疗方法。常用的Sarin分类 法将其分为胃食管静脉曲张(GOV，这种类型与食管静脉曲张相关)和 单独胃静脉曲张(IGV,独立于食管静脉曲张发生)。GOV和IGV又各自 细分为两种亚型31 。1型GOV与食管静

24、脉曲张连续，并且从胃食管 交界处向下沿着胃小弯延伸25 cm。2型GOV延伸超越胃食管交界并 到达胃底。1型IGV指发生在胃底的静 脉曲张，2型IGV指发生在胃其 他任何部位的静脉曲张，包括胃体，胃腔和胃窦。肝硬化病人最常见的 静脉曲张类型为GOV 1型。IGV型 出血病人比GOV型出血病人有舂更 高的出血死亡风险。当胃静脉曲张发生出血时，应根据其类型制定治疗方案，对于GOV1 型一般被认为是食管静脉曲张的延续，其出血后的治疗方案同食管静脉 曲张出血(B级，2b)。一项随机对照试验比较内镜下曲张 静脉组织黏合 剂注射术与VBL治疗胃静脉曲张出血的疗效。发现组织黏合剂注射术组 止血率更高(87% VS45% ),再出血发生率更低(31 % VS54% )并且病死率 更低(29% vs 48% ) 32 o Mishra 等的一项 包含 67 例 GOV2 或 IGV1 型 胃静脉曲张出血病人的随机研究比较了内镜下曲张静脉组织黏合剂注射 术与P受体阻滞剂在预防再出血中的治疗效果33,在平均随访的26个 月中，内镜下曲张静脉组织黏合剂注射术组病人静脉曲张再出血发生率 （15% vs. 5