乙肝的治疗及肝硬化患者的管理

1、慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世1992IFN 被批准CHB 治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pega

2、sys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.200320052

3、0072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe Algorithm10APASL11Keeffe Algorithm8Keeffe Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1中国指南?2009EASL121. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:82

4、5841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int

5、2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 13.慢性乙型肝炎防治指南 C

6、hinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357中国指南1313各指南推荐内容的差异和共同点各指南推荐内容的差异和共同点 共同点同点o 采用血清HBV DNA和ALT水平来推动治疗决策o 推荐按患者的具体情况来采取不同的治疗方法o 处理耐药问题o 推荐HBeAg(+)患者在HBeAg血清转换之后接受巩固治疗o 推荐HBeAg(-)患者接受不定期的NA治疗差异差异o 血清HBV DNA和ALT的相对重要性和阈值水平o 推荐的针对性治疗o 活检在治疗决策中的作用相似相异相似相异: : 地区、国家指南推荐的比较地区、国家指南推荐的比较 相同源于病因一致疾病自

7、然史相同能够获得的治疗手段相似预防、干预的临床结局相似 差异源于疾病人群特征不同治疗、检测手段受限经济发展不均衡CHB临床治疗中的里程碑事件及最终治疗目标HBeAg(+) CHB开始开始治疗治疗PCR阴性阴性HBeAg血清学转换血清学转换HBeAg转阴转阴维持维持PCR阴性阴性HBsAg转阴转阴HBeAg(-) CHB开始开始治疗治疗ALT复常复常PCR阴性阴性维持维持PCR阴性阴性HBsAg转阴转阴肝脏炎症和纤维化肝脏炎症和纤维化最终治疗目标最终治疗目标预防预防- 肝硬化肝硬化-肝功能衰竭肝功能衰竭- HCC延长生存期延长生存期1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int

8、(2008) 2; 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507539.3. Keeffe EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; CHB治疗目标：治疗目标： 08-09年最新指南年最新指南1.AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY, September 2009 2.E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on li

9、ne3.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.0012009年最新年最新AASLD共识声明共识声明1因此，慢性因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是感染的首要治疗目标是持久抑制持久抑制HBV复制复制延缓疾病进展延缓疾病进展. 最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和/或或HCC并延长生存期并延长生存期2008年最新年最新CHB治疗规范治疗规范2 CHB的治疗目标是清除或明显抑制的治疗目标是清除或明显

10、抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化复制，预防肝病进展到肝硬化.因此，因此，治疗的首要目的应为治疗的首要目的应为降低并维持血清降低并维持血清HBV DNA在尽可低的水平在尽可低的水平 (即，达到持即，达到持久的久的HBV DNA抑制抑制)2009年最新年最新EASL实践指南实践指南3乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制持久抑制HBV复制，复制，则可以实现该治疗目标则可以实现该治疗目标核苷初治患者治疗

11、指征核苷初治患者治疗指征建议建议AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009HBeAg(+)患者患者HBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLHBeAg(-) 患者患者HBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLALT2ULN或或ALTULN， 或或ALT正常但正常但年龄年龄35-40岁，证实有组织岁，证实有组织学病变学病变和和/或血清或血清ALTULN且肝组且肝组织活检或有效的非创伤性指织活检或有效的非创伤性指标标MetavirA2F2核苷初治HB

12、eAg(+) 患者: 治疗推荐建议建议AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009治疗治疗IFN/Peg-IFN, LVD,ADV,ETV,LdT 或或TDF可作为治疗选可作为治疗选择择推荐推荐Peg-IFN, ETV和和TDF为首选为首选LVD和和LdT因耐药高因耐药高不被列为首选不被列为首选ADV因抑制病毒强度因抑制病毒强度较低且较低且1年后耐药增加年后耐药增加而不被推荐而不被推荐IFN无应答或禁忌症可无应答或禁忌症可使用核苷类药物使用核苷类药物ETV,TDF和和Peg-IFN是一线药物是一线药物LVD因疗效不如因疗效不如ETV和和LdT且耐药且耐药率很高而不被推荐率很高而

13、不被推荐LdT治疗治疗24周周HBV DNA仍可测的仍可测的患者有中等耐药率患者有中等耐药率TDF在随机对照研究中显示比在随机对照研究中显示比ADV疗效更佳疗效更佳,可取代可取代ADVETV 和和 TDF在在HBV DNA高载量高载量和和ALT正常（正常（30、19IU/L）的患）的患者中疗效优于干扰素者中疗效优于干扰素Peg-INF临床开始取代普通干扰临床开始取代普通干扰素素ETV & TDF:(最强效最高耐药屏障最强效最高耐药屏障)确确定作为一线单药治疗定作为一线单药治疗ADV:费用高于费用高于TDF (和和ETV), l疗效更疗效更弱，耐药更高弱，耐药更高LdT:抑制病毒作用尚可

14、，但耐药基因抑制病毒作用尚可，但耐药基因屏障较低屏障较低24周周HBV DNA 可测情况下耐可测情况下耐药率较高药率较高 (只应用于只应用于HBV DNA 3x ULN, HBV DNA1年年治疗终点不明确治疗终点不明确治疗直到治疗直到HBsAg消失消失IFN/Peg-IFN: 不明确，但不明确，但1年年优于优于4-6月月NUCS：长期治疗：长期治疗PEG-INF: 48 周周NUCS: 长期治疗长期治疗大多数HBeAg(+) 患者经过短期治疗后无法达到HBeAg血清学转换CHB 治疗治疗HBeAg 转阴转阴HBeAg 血清学转换血清学转换 HBeAg 血清学转换后应答血清学转换后应答的持久性

15、的持久性IFN (安慰剂安慰剂)*1224 周周33% (12%)18%4到到8年后年后8090% Peg-IFN-2a (LVD)*48 周周第第48周时周时30% (22%) 第第72周时周时34% (21%) 第第48周时周时30% (22%) 第第72周时周时32% (19%) 未获得数据未获得数据LVD (安慰剂安慰剂)* 52 周周32% (11%)1618% (46%)第第5年时年时50% 第第37个月时个月时77% ADV (安慰剂安慰剂)* 48 周周24% (11%)第第96周时周时46%第第144周时周时53%12% (6%)第第96周时周时33%第第144周时周时46%

16、 第第55周时周时91% ETV (LVD)* 48 周周22% (20%)21% (18%)第第24周时周时82% *对照组HBeAg(+) 患者1年数据，除非另行说明只有少数患者治疗可达到只有少数患者治疗可达到HBeAg转阴和血清学转换转阴和血清学转换Keefe E. Clin Gastro and Hep 2008. doi:10.1016/j.cg强效且高基因屏障核苷类似物时代的强效且高基因屏障核苷类似物时代的慢乙肝治疗策略慢乙肝治疗策略慢乙肝慢乙肝治疗的首要目标治疗的首要目标:持久持久HBV 抑制抑制2-4强效强效长期抑制病毒长期抑制病毒高基因屏障高基因屏障避免耐药避免耐药“双重保护

17、”的概念11.Jacobson I. J Hepatology 2008;48: pp6872.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp2663.Keeffe E.B, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line4.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001在初治患者中使用正确的药

18、物开始抗病毒治疗1. J Fung et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 23 (2008) 118211922. EASL Clinical Practice Guideline: Management of CHB, J Hepatol 50 (2009), doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风险的药物险的药物1恩替卡韦和替诺福韦是强效恩替卡韦和替

19、诺福韦是强效HBV抑制剂，且抑制剂，且耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药治疗药物治疗药物2小结小结 慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展1-3 指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首选选 多数患者可能需要长期抗病毒治疗多数患者可能需要长期抗病毒治疗1，特别是肝硬，特别是肝硬化患者化患者1.E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line

20、 pp152.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp2783.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4慢乙肝治疗目标慢乙肝治疗目标 慢乙肝是病原性疾病HBV 在目前的治疗条件下， HBV 不能完全被清除或“治愈” 慢乙肝治疗的临床目标： 预防或逆转并发症，减少由于严重肝病引起的死亡率临床上达到治疗目标面临的问题和挑战临床上达到治疗目标面临的问题和挑战 指南定义的治疗终点明确，但

21、治疗疗程不确定 大部分患者难以在短期治疗下达到治疗目标 长期治疗中面临的主要问题耐药问题 长期不规范治疗产生的临床耐药人群 逐渐增多的多药耐药患者难治人群一旦耐药出现一旦耐药出现 耐药的病毒可以耐药的病毒可以”保存保存”在在cccDNA中甚至持续到抗病毒药中甚至持续到抗病毒药物停药物停药 这些这些cccDNA在正常的在正常的HBV复复制过程中不断的传播制过程中不断的传播机体机体肝脏肝脏肝细胞肝细胞细胞核细胞核cccDNALocarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431拉米夫定恩曲它滨替比夫定克拉夫定阿德福韦替诺福韦恩替卡韦 L- 核 苷无环磷酸盐化合

22、物环戊烷/烯从药物分子结构看耐药通路从药物分子结构看耐药通路Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606由于由于HBV耐药通路的存在耐药通路的存在限制了后续药物的选择限制了后续药物的选择S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398阿德福韦、拉米夫定阿德福韦、拉米夫定L180M+M204V+N236T多药耐药多药耐药阿德福韦、拉米夫定

23、阿德福韦、拉米夫定rtA181T/V共享耐药共享耐药无环磷酸盐化合物无环磷酸盐化合物(阿德福韦阿德福韦, 替诺福韦替诺福韦)rtN236T 236L-核苷核苷 (拉米夫定、替拉米夫定、替比夫定比夫定) 环戊烷环戊烷/烯（恩替卡韦烯（恩替卡韦）rtM204V/I204引起耐药引起耐药突变位点突变位点途径途径核苷类似物在核苷初治患者中核苷类似物在核苷初治患者中的累积耐药发生率的累积耐药发生率非头对头研究非头对头研究; 不同的患者人群和试验设计不同的患者人群和试验设计EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. E

24、ASL 2009. Abstract 20.LAMADVETVLdTTDF年0244967703812345患者比例 (%)80406020100031118290.2 1.21.24 00171.261.20.5降低耐药的策略降低耐药的策略 挽救 预测 预防药物耐药药物耐药挽救治疗方案挽救治疗方案拉米夫定耐药加阿德福韦换恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)加替诺福韦或换Truvada (TDF + FTC)阿德福韦耐药加拉米夫定(比换用优先推荐)换/加用恩替卡韦 (如果事先没有拉米夫定耐药)潜在的未来治疗: 换用FTC/TDF替比夫定耐药加阿德福韦或者替诺福韦换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)恩替

25、卡韦耐药加/换用阿德福韦或替诺福韦换用 TruvadaLok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.预防耐药策略预防耐药策略拉米夫定耐药导致临床难治群体恩替卡韦单药治疗HBeAg(+) 初治患者(n = 354)和拉米夫定失效患者(n= 141) 48周的应答情况初治患者初治患者恩替卡韦恩替卡韦0.5mg LVDLVD耐药患者耐药患者恩替卡韦恩替卡韦1.0 mgHBV DNA自基线的平均自基线的平均改变改变 (log10拷贝拷贝/ml)恩替卡韦4年基因型耐药累计发生率ETV耐药

26、突变的患者比例耐药突变的患者比例 * (%)TT Chang el at. The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at. Gastroenterology 2006;130:2039-2049Colonno RJ,et al. J Hepatol.2007;46(suppl1):s294核苷初治患者核苷初治患者LVDLVD耐药患者耐药患者HBV DNA自基线的平均改变自基线的平均改变 (log10拷贝拷贝/ml)ADV耐药突变的患者比例耐药突变的患者比例* (%)阿德福韦单药治疗初治患

27、者(n = 38) 和拉米夫定耐药患者(n= 57) 48周的应答情况-4.04-4.04-2.39-2.39拉米夫定耐药导致临床难治群体拉米夫定耐药导致临床难治群体Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91核苷初治患者核苷初治患者LVDLVD耐药患者耐药患者18%18%0/380/38*N236T 或 A181T/V 预测耐药需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案 临床实际：仍在采用晚期挽救治疗 预测耐药的策略难以将耐药降到最低预防耐药策略预防耐药策略RoadmapRoadmap预测的概念预测的概念Keeffe EB, et al. Clin

28、ical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890897. 12周检测:原发应答判断病毒学应答早期治疗失败依从性良好依从性不好24周检测:早期应答PCR 检测阴性完全病毒学应答介于300和104copies/ml部分病毒学应答 104 copies/ml病毒学应答不好开始治疗加用第二种药物继续原方案治疗每6个月监测一次初始选择低耐药基因屏障药物：加用不同变异位点的药物初始选择高耐药基因屏障药物：每3个月监测一次，持续超过48周初始选择抗病毒疗效弱药物：每3个月监测一次，持续至48周48周时完全应答，继续治疗48周时不完全应答，加用疗效更强并且不交叉耐药的药物1 log1

29、0病毒学突破耐药发生的动态表现耐药发生的动态表现基因型耐药发生于病毒学突破之前基因型耐药发生于病毒学突破之前最低点最低点时间时间抗病毒药物抗病毒药物HBV DNA (log10 IU/mL)ALT (IU/L)检测到基因型耐药Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507539.465321 x ULN生化学突破目前耐药监测的现状目前耐药监测的现状 HBV DNA检测下限不是指南所用的300拷贝/ml, 而是500或1000拷贝/ml HBV DNA检测范围不广，3log10到7log10 拷贝/ml HBV DNA检测敏感度不高，一般有1对

30、数值的偏差 尚未广泛使用国际单位 耐药变异位点的监测临床应用很少预测策略的局限预测策略的局限预防耐药策略最大限度抑制病毒复制最大限度抑制病毒复制提高耐药基因屏障防止耐药病毒提高耐药基因屏障防止耐药病毒“逃逸逃逸”避免序贯治疗避免序贯治疗避免中断治疗避免中断治疗选择需要多个位点置换才耐药选择需要多个位点置换才耐药的药物的药物使用最强抗病毒疗效的药物使用最强抗病毒疗效的药物Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.提高药动学屏障提高药动学屏障提高药物的暴露剂量提高药物的暴露剂量提高病人的依从性提高病人的依从性耐药基因屏障耐药基因屏障-核苷类

31、药物发生耐药所需置换位点数目核苷类药物发生耐药所需置换位点数目HBV 主要 RT 区耐药置换L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V发生耐药需要置换的数目LVDLVDX XX X1 1ADVADVX XX X1 1ETVETVX XX XX XX XX X3 3LdTLdTX X1 1注: LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别显示 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679693.耐药管理预防策略耐药管理预防策略强效的病毒抑制避

32、免耐药+预防病情进展降低病毒载量至不可测水平维持对病毒复制的抑制双重保护长期持久的病毒抑制CHB 最终治疗目标131. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507539.3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268274.小结小结 挽救策略-临床应用最多，但后续治疗效果不佳，费用增加 预测策略-可减少部分耐药，但无法从根本上避免耐药。且受检测技术准确性的局限，影响后续治疗方案

33、 预防策略-各指南推荐的最佳方案，初始选择强效高耐药屏障的药物，防微杜渐总结总结 2009最新指南均推荐强效高耐药屏障药物最新指南均推荐强效高耐药屏障药物作为慢乙肝治疗首选作为慢乙肝治疗首选 在核苷患者中开始抗病毒治疗是保证持久抑在核苷患者中开始抗病毒治疗是保证持久抑制病毒复制的最佳治疗策略，并带来组织学制病毒复制的最佳治疗策略，并带来组织学的改善的改善 最佳耐药管理策略是选用强效且高基因屏障最佳耐药管理策略是选用强效且高基因屏障的抗病毒药物的抗病毒药物31.E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2

34、008 available on line pp152.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp2783.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4Modified from Fattovich et al, Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S351 13 32 24 45 50 02020404060601001008080 慢性活动性

35、慢性活动性肝炎伴肝炎伴 肝硬肝硬化化失代偿肝硬化失代偿肝硬化2 214%14%55%55%0 01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生与血清HBV DNA水平密切相关随访年数随访年数肝硬化累积发生率肝硬化累积发生率 (%(%受试者受试者) )Baseline HBV DNA level, copies/mlLog

36、 rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)(N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相关风险系数相关风险系数 (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.

37、4(0.9-2.2)1.0(reference)影响肝硬化恶化的因素影响肝硬化恶化的因素Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-661.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间（年）生存时间（年）低低HBV DNA HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1)HBV DNA (-) 1.6x103 c/mL 高高HBV DNAHBV DNA (+)105 copies/mLRR=15.2* (2.1109.8)Chen G, et al

38、. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803长期抑制病毒复制是乙肝治疗的重要目标长期抑制病毒复制是乙肝治疗的重要目标 20052005年中国慢乙肝防治指南年中国慢乙肝防治指南1 1慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间20072007年年AASLD指南指南2 2乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生.实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制20092009年年EASLEASL指南

39、指南3 3 慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483572. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-15943. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 代偿期肝

40、硬化代偿期肝硬化: : 核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；核苷类药物长期治疗，干扰素慎用； 失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化： 核苷类药物，不可轻易停药，干扰核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；素禁用；肝硬化抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357CHB失代偿性肝硬化的管理失代偿性肝硬化的管理血清转换血清转换中止中止治疗治疗后随访后随访复发复发临床临床终点终点终止终止中止中止治疗后治疗后随访随访6个月个月双盲治疗双盲治疗脱落脱落n: 651 Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. .

41、 Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加阿德福韦阿德福韦1,31,3 (N236T/A181V)(N236T/A181V)拉米夫定拉米夫定2 2* *(M204V/I)(M204V/I)0%0%3%3%11%11%18%18%24%24%42%42%53%53%70%70%0 02020404060608080100100Year 1Year 1Year 2Year 2Year 3Year 3Year 4Y

42、ear 4出现耐药患者比例出现耐药患者比例 % %28%28%Year 5Year 5*Year 5 data not available from this study1.Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 2.Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492博路定治疗核苷初治患者博路定治疗核苷初治患者达到达到300 300 拷贝拷贝/mL/mL博路定治疗2-3年:核苷初治患者达到HBV DNA不可测% Patients w/HBV DNA 300 Copies/mL1020304050706080901

43、000050100150Treatment (Weeks)N = 319N = 345Nave HBeAg negNave HBeAg pos 拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A.核苷初治患者核苷初治患者1 1年年 (n = 679)(n = 679

44、)2 2年年 (n = 310)(n = 310)3 3年年 (n = 152)(n = 152)lLVDrLVDr 耐药置换是发生耐药置换是发生 ETVrETVr 病毒学反弹的必要条件病毒学反弹的必要条件lETVrETVr 主要置换在主要置换在 RTRT位点位点T184,S202T184,S202和和M250M250，仅出现在有，仅出现在有LVDrLVDr置换的病毒中置换的病毒中lETVrETVr 主要置换可以被主要置换可以被LVDLVD治疗选择出来，并证实基线时治疗选择出来，并证实基线时LVDLVD失效患者中有失效患者中有6%6%出现出现博路定:目前治疗初治患者 耐药发生最低的核苷类药物博

45、路定III期临床研究肝硬化患者*亚组分析Chang TT， APASL 2006*肝硬化定义为基线Knodell纤维化评分=4核苷初治核苷初治HBeAgHBeAg(+)(+)核苷初治核苷初治HBeAgHBeAg(-)(-)LVDLVD失效失效HBeAgHBeAg(+)(+)基线基线( (肝活检肝活检) )4848周周( (肝活检肝活检) )LVD 100 mg (N = 9)ETV 1.0 mg (N = 14)LVD 100 mg (N = 28)ETV 0.5 mg (N = 19)ETV 0.5 mg (N = 25)LVD 100 mg (N = 27)博路定治疗肝硬化患者48周HBV

46、 DNA 20,000 DNA20,000 IU/mLIU/mLHBV HBV DNA20,000 DNA20,000 IU/mLIU/mLHBV HBV DNA20,000 DNA20,000 IU/mLIU/mLHBV HBV DNA2,000DNA2,000IU/mLIU/mLHBeAgHBeAg(-)(-)CHBCHB患者患者HBV DNA HBV DNA 10104 4cp/mLcp/mLHBV HBV DNA2,000 DNA2,000 IU/mLIU/mLHBV HBV DNA2,000 DNA2,000 IU/mLIU/mLHBV HBV DNA2,000 DNA2,000 I

47、U/mLIU/mLALT2ULNALT2ULN或或ALT ALT 2ULN2ULN2ULN或或ALT2ULNALT2ULNALT2ULN，或，或年龄年龄4040岁且岁且ALTALT接近接近ULNULN的的患者，建议进患者，建议进行肝活检行肝活检* *ALTULNALTULN， 或或ALTALT正常但年龄正常但年龄35-4035-40岁，证岁，证实有组织学病实有组织学病变变和和/ /或血清或血清ALTULNALTULN且肝且肝组织活检或有组织活检或有效的非创伤性效的非创伤性指标指标MetavirA2MetavirA2F2F2 1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology ,

48、Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001* *ALT ALT 的

49、正常上限值设为男性的正常上限值设为男性30IU/L30IU/L，女性，女性19IU/L19IU/L肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照2005中国指南2007AASLD2008APASL2008Keeffe2009EASL代偿期代偿期肝硬化患者肝硬化患者HBeAgHBeAg(+)(+)HBV DNA HBV DNA 10105 5cp/mLcp/mLHBeAgHBeAg(-)(-)HBV DNA HBV DNA 10104 4cp/mL cp/mL ALTALT正常正常/ /升升高高需长期治疗需长期治疗ALT2ULNALT2ULN和和ALTALT正常正常或小幅升

50、高或小幅升高且且HBV HBV DNA2,000 DNA2,000 IU/mLIU/mL治疗终点治疗终点HBsAgHBsAg转阴转阴HBV HBV DNA2,000 DNA2,000 IU/mLIU/mLHBV HBV DNA2,000 DNA2,000 IU/mLIU/mL需要需要长期治疗长期治疗HBV HBV DNA2,000 DNA2,000 DNA2,000 IU/mLIU/mL，倾，倾向联合治疗向联合治疗ETV,TDFETV,TDF失代偿期失代偿期肝硬化患者肝硬化患者干扰素禁忌干扰素禁忌可给予可给予LVDLVD，一旦耐药及一旦耐药及时加用其他时加用其他NUCNUC首选首选LVD(Ld

51、TLVD(LdT）ADVADV或或ETVETV单药单药推荐推荐LVDLVD，但但ETVETV，LdTLdT作为强作为强效药物，效药物，也被推荐也被推荐优先选择优先选择LVD/ETVLVD/ETV+TDF+TDFETV,TDFETV,TDF1.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 2. 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin

52、Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 3. 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001肝硬化患者治疗指征建议建议AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009代偿期代偿期肝硬化肝硬化HBV DNA 2,000 IU/mL 且且ALT 2ULN 和和 ALT正常或正常或小幅升高小幅升高HBV DNA2,000 IU/mL需要需要长期治疗长期治疗HBV DNA2,000 IU/mL可治可治疗也可观察疗也可观察HBV DNA(+)不管不管ALT是否正常，需抗是否正常，需抗病毒病毒且长期治疗且长期治疗