RDS与表面活性物质替代治疗

1、RDS的发病：早产儿vs足月近足月儿 RDS病因和发病机理 - II型细胞与表面活性物质 表面活性物质的成分：脂类、蛋白、碳水化合物。脂类占80-90%（卵磷脂、磷脂酰甘油，鞘磷脂等。蛋白：SPA，SPB，SPC，SP-D 18-20周开始产生，35-36周迅速增加表面张力与RDS的发病吸气吸气呼气呼气选择性早产(indicated)自然早产RDS风险胎龄（周）肺液和新生儿适应肺液和新生儿适应肺液吸收与呼吸窘迫发生率肺液吸收与呼吸窘迫发生率 Helve et al, Neonatology 2009;95:347剖宫产与肺液的吸收 大量的肺液转运是通过上皮细胞钠通道(ENaC)完成 传统认为的

2、机械性（产道挤压）仅起部分作用 选择性剖宫产缺乏体液（激素）变化，使胎儿-产后的过渡发生障碍 鼻上皮细胞钠吸收降低与TTN相关( Barker, J Pediatr,1997)后期早产儿肺液吸收与呼吸困难后期早产儿肺液吸收与呼吸困难肺液的生理分泌：有效液体分泌 (4-6 ml/kg/h) 对于肺发育是必要的液体分泌紊乱会引起肺发育不良围产期肺液运动围产期肺液运动分泌和吸收均依赖于离子转移上皮细胞钠离子通道上皮细胞钠离子通道 (ENaC)(ENaC)与肺液转运相关，在肺液清除中起在肺液清除中起到限速作用到限速作用出生时从分泌转为吸收ENaCENaC表达和活性表达和活性受激素调节胎龄与胎龄与 EN

3、aC 表达表达 Helve et al, Pediatrics 2007AlphaBeta皮质激素与肺液的吸收 ENaC在肺上皮细胞的高峰表达时间是足月儿！ 近足月儿(Near term) ENaC表达降低，使肺液吸收延迟 大剂量激素能使ENaC转录增加，使近足月儿肺液吸收增加（实验研究） 但临床产后激素应用对肺液清除的效果较差选择性剖宫产与RDS发生率 37周的选择性剖宫产，RDS的发生率为73.8/1000 38周为42.3/1000 39周为17.8/1000 美国妇产科学会（ACOG）在2002年已推荐选择性剖宫产应该在胎龄39周后，或等宫缩开始后进行 RDS的预防问题2010欧洲指南

4、欧洲RDS指南 -关于脐带延迟结扎 仍有争议 出生时有一半血液在胎盘 延迟结扎30-45秒,增加8-24%血容量 Meta分析提示: 增加Hct 减少后期输血 降低IVH欧洲RDS指南 -关于表面活性物质剂量 至少100mg/kg磷脂 药动学提示: 100mg/kg磷脂半衰期更长,急性期反应更好 多数采用一次性注入 对于31周者预防性应用: 降低死亡率 减少气胸欧洲RDS指南 -关于目标SaO2 指南:85%-93%, 不超过95% 降低ROP和BPD 没有证据表明早产儿对高氧耐受 也没有证据提示氧能耐受什么程度的低氧 近来的证据*关于早产儿目标血氧饱和度的争议19关于目标血氧饱和度的争议相对

5、低的目标SaO2可降低ROP的发生率，但是是否可因低氧引起其他不良后果尚有争议研究方法： 对象：1316例，24W-27+6W 早产儿 随机分为高SaO2和低SaO2 预后观察： ROP需外科干预 住院期死亡20NEJM 2010,May 27关于目标血氧饱和度的争议结果ROP或死亡%死亡%ROP%低SaO2 (85-89%)28.319.98.6高SaO2 (91-95%)P值0.210.040.00121 NEJM 2010,May 27欧洲RDS指南 -关于CPAP和机械通气 早期CPAP ( COIN Study) 至少5 cmH2O HFOV: 能募集肺,减少

6、气胸,增加IVH? 不同的呼吸模式vs使用技术:“ Technique is more important than mode ofventilation and the method that is most successful in an individual unit should be employed “23病人入选标准与随机分组插管、呼吸机应用CPAP，8cmH2O建立呼吸分娩入选标准：25-29周早产儿2436周校正胎龄的临床预后呼吸机呼吸机CPAPORO2需求35.1%29.3%0.76死亡率5.9%6.5%1.01死亡或O2需求38.9%33.9%0.8025生后28天的临

7、床预后CPAP呼吸机呼吸机OR死亡或O2需求53.7%64.7%0.63死亡或O2需求或机械通气64.4%75.6%0.58存活者需要用氧51.0%62.8%0.6226最终临床预后CPAP呼吸机呼吸机P值值表面活性物质38%77%0.001机械通气（天）340.001气胸9.3%3% 0.4) of the CURPAP trial iscompared to the nCPAP and late rescue surfactant arm (FiO2 0.6) of the COIN trial.33.00%21.40%1.00%46.00%33.90%9.10%0.00%5.00%10.

8、00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.00%第五天时仍需要机械辅助通气的比例 (%)36周时死亡或BPD的比例 (%)气胸 (%)CURPAP研究nCPAP结合200mg/kg固尔苏早期治疗COIN研究nCPAP结合PS晚期治疗欧洲RDS指南 -关于积极撤机 CPAP或 NIPPV应用 允许性高碳酸血症: pH7.22 SIMV应用, 常频：6-7cmH2O 高频：8-9cmH2O Caffein应用： 减少呼吸暂停,减少BPD,减少神经系统异常RDS的预防问题 预防早产? 产前皮质激素 后期早产儿产前皮质激素? 产后表面活性物质应用产

9、前应用激素能降低选择性剖宫产儿呼吸窘迫和RDS？ 产前应用激素已证明能降低早产儿RDS和IVH的发生 对(35周)选择性剖宫产儿产前应用激素研究较少： 近足月儿（34-37周）产前激素： 减少呼吸窘迫 降低NICU的入院率 随机研显示：产前48小时用激素降低选择性剖宫产儿RDS的发生(Stutchfield, BMJ 2005)对选择性剖宫产在产前用皮质激素 Stutchfield, BMJ 2005对选择性剖宫产在产前用皮质激素 Stutchfield, BMJ 2005 37-39周，选择性剖宫者 998例新生儿进行RCT研究 治疗组产前48h应用倍他米松，对照组不用 结果： 两组NICU

10、入院数分别为11和24例 呼吸窘迫的发生率分别为2.4%和5.1% RDS分别为0.2%和1.1% 湿肺分别为2.1%和4.0%后期早产儿产前皮质激素问题2010 PAS 资料 后期早产儿(34-37周) 产前用1个疗程皮质激素(倍他米松 q12h, 产前7天-6小时) 生后72小时肺功能检测(用表面活性物质前)2010 PAS 资料3839表面活性物质蛋白、表面活性物质转运与RDS的发病II型细胞表面活性物质的合成SP-B和SP-C的作用部位SP-B和SP-B遗传性缺陷 在早产儿RDS的肺泡灌洗液中缺少活化的SP-B肽 遗传性SP-B缺陷相关的呼吸衰竭对常规的治疗包括表面活性物质替代疗法、辅

11、助通气和ECMO是难以起效的 目前仅一小部分SFTPB-相关疾病婴儿通过肺移植能延长存活慢性肺部疾病与部分SP-B缺陷(partial SP-B deficiency) 在慢性肺疾病中发现的不太常见的突变 SP-B的产生减少 SP-B的功能降低 常因肺功能不全而需要间歇用氧 细胞外蛋白堆积、非典型巨噬细胞、肺纤维化 有个例报道：该病用皮质激素治疗有效，其机理可能与激素促进SP-B基因表达有关遗传性SP-C缺陷 在人类的SFTPC基因突变与新生儿急性呼吸衰竭和婴儿及儿童的慢性间质性肺部疾病相关 SP-C相关肺部疾病可由于病毒感染或其他肺部应激而加重 关于ABCA3遗传性缺陷 ABCA3是ABC家

12、族的一个成员 高度选择性地表达在肺泡2型细胞的板层小体 能利用水解ATP的能量对脂类进行跨膜转运，影响板层小体的形成以及肺表面活性物质的合成和功能 ABCA3基因突变是导致严重新生儿呼吸窘迫综合征的一个重要原因Mikko Hallman. NEJM.350;13，2004正常ABCA3突变ABCA3突变ABCA3基因突变与新生儿严重的呼吸衰竭 Shulenin研究了337例严重足月新生儿呼吸窘迫患儿基因突变（ NEJM 2004; 350:1296） 47例属遗传性SP-B缺乏 6例SP-C缺乏 其他21例患儿有不明原因的严重表面活性物质缺乏,其中发现16例有ABCA3突变(占76% ) 多数

13、患儿在生后1个月内死亡 83% 有家族性 板层体缺陷，影响表面活性物质的生成ABCA3基因多态性与RDS的关系Association of polymorphisms in the ABCA3 gene and respiratory distress syndrome in preterm infantsABCA3ABCA3基因多态性的研究 除致死性(如loss-of -function)ABCA3突变外，基因多态性与疾病易感或程度的研究受到了重视 ABCA3基因E292V突变在正常和RDS新生儿中的发生率，前者 T T r rs s3 32 23 30 04 43 3 r rs s3 31

14、 13 39 90 09 9 r rs s1 15 50 09 92 26 6 r rs s1 17 70 04 44 47 7 r rs s4 45 54 48 80 05 50 02 2 r rs s1 11 18 86 67 71 12 29 9 r rs s1 13 33 33 32 25 51 14 4 - - - 0.058 0.008 0.032 0.613 0.565 NS 0.548 0.452 NS 0.613 0.565 NS - - - - - - - - - - - - 0.016 0.022 NS 0.500 0.391 NS 0.500 0.489 NS 0.453 0.380 NS - - - 0.661 0.633 NS 0.672 0.659 NS 谢谢!选择性早产(indicated)自然早产RDS风险胎龄（周）肺液和新生儿适应肺液和新生儿适应围产期肺液运动围产期肺液运动分泌和吸收均依赖于离子转移上皮细胞钠离子通道上皮细胞钠离子通道 (ENaC)(ENaC)与肺液转运相关，在肺液清除中起在肺液清除中起到限速作用到限速作用出生时从分泌转为吸收EN