HBV相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理(解读)-上

1、HBV相关肝硬化的临床诊断、相关肝硬化的临床诊断、评估评估和和抗病毒治疗的综合抗病毒治疗的综合管理（上）管理（上）科技部十二五重大科技部十二五重大专项联合专项联合课题组课题组专家专家内容内容p 背景背景p 流行病学流行病学p 自然史自然史p 临床诊断和评估临床诊断和评估p HBVHBV相关肝硬化的抗病毒治疗相关肝硬化的抗病毒治疗p 患者随访、监测及管理患者随访、监测及管理p 未来研究方向未来研究方向p 推荐意见推荐意见起草背景起草背景1指南对诊疗细则指南对诊疗细则的阐述尚无法满的阐述尚无法满足实际足实际需求需求国内诊疗现状国内诊疗现状循循征医学证据分级水平及依据征医学证据分级水平及依据流行病学

2、流行病学肝癌肝癌肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎 慢性慢性HBV感染进展为肝硬化的感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为年累积发生率约为8%-20%包括包括684例例 CHB患者的前瞻研究显示，肝硬化的年发病患者的前瞻研究显示，肝硬化的年发病率约为率约为2.1%，持续，持续HBeAg血清阳性者更高，达到血清阳性者更高，达到3.5%Liaw YF et al; Hepatol Int, 2008, 2 (3): 263-283.肝硬化肝硬化发生主要危险因素：持续高病毒载量发生主要危险因素：持续高病毒载量3582例台湾未治例台湾未治HBV感染者前瞻队列研究感染者前瞻队列研究 HBV载量载量 2.5u10

3、5106 copies/mL = 5.6u106 copies/mL = 6.5 1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86. 持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生，持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生，但但HBV基因型与疾病进展的关系尚需证实基因型与疾病进展的关系尚需证实肝硬化肝硬化发生的其他危险因素发生的其他危险因素年龄45岁肝硬化累积发生率年龄45岁年龄45岁男性女性糖尿病无糖尿病随访（年）随访（年）随访（年）年龄性别糖尿病1. Huo TI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12:68

4、7-6932.Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.HBV相关肝硬化相关肝硬化自然史自然史Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50. 代偿期和失代偿期肝硬化患者代偿期和失代偿期肝硬化患者的的5 5年生存率分别为年生存率分别为84%84%和和14%14%。代偿期肝硬化病毒复制活跃肝硬化（HBV-DNA2000 IU/ml）无病毒复制活跃肝硬化？10%/年1.5%/年HBsAg 消失4%/年710%/年肝炎发作14%年6%/年失代偿8%/年肝细胞癌死亡或肝移植15%/年2%/年1%

5、/年HBeAgHBeAg状态与生存率间状态与生存率间并未建立明确关联并未建立明确关联。尚尚无研究评估基线无研究评估基线HBV HBV DNADNA水平对失代偿患者水平对失代偿患者生存期的影响。生存期的影响。基线病毒载基线病毒载量和持续病量和持续病毒复制在毒复制在HCCHCC发生中的作发生中的作用仍需进一用仍需进一步研究阐明。步研究阐明。死亡原因多为：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。9 9临床诊断和评估临床诊断和评估HBV相关肝硬化的临床诊断相关肝硬化的临床诊断l 建立建立HBV相关肝硬化临床诊断的必要条件包括：相关肝硬化临床诊断的必要条件包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；

6、组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的病因学明确的HBV感染证据。感染证据。l 其他常见肝硬化病因如其他常见肝硬化病因如HCV感染、酒精、药物等需感染、酒精、药物等需通过病史或相应检查加以明确或排除通过病史或相应检查加以明确或排除完整的诊断完整的诊断包括包括： 病因学病因学、代偿、代偿/ /失代偿状态和并发症情况失代偿状态和并发症情况临床临床诊断：存在肝硬化的证据诊断：存在肝硬化的证据11l 诊断时需综合考虑临床表现、实验室检查、影像学、组织病理诊断时需综合考虑临床表现、实验室检查、影像学、组织病理学等诸多依据学等诸多依据 肝组织活检是肝硬化组织病理学诊断的金标准肝组织活检是肝硬化组织

7、病理学诊断的金标准 代偿期肝硬化代偿期肝硬化的诊断的诊断需肝组织活检才能确诊需肝组织活检才能确诊 非创诊断技术非创诊断技术如如肝脏硬度测定可避免部分患者肝组织活检，中肝脏硬度测定可避免部分患者肝组织活检，中国人群中如检测值高于国人群中如检测值高于14.1 14.1 kPakPa，可作为肝硬化诊断时的参考，可作为肝硬化诊断时的参考，但实践中应注意其他因素对检测值的影响但实践中应注意其他因素对检测值的影响1.Colli A . Radiology. 2003; 227(1):89-94.2.Bonnard P. Trop Med Hyg,2010, 82(3): 454-458.3.肝脏硬度评估小

8、组. 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见J. 中华肝脏病杂志, 2013, 21 (6): 420-424.临床临床诊断：存在诊断：存在HBV感染的证据感染的证据l HBsAg阳性史超过阳性史超过6个月且目前个月且目前HBsAg和（或）和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，感染，包括包括CHB慢性慢性HBV携带者携带者/慢性非活动性慢性非活动性HBsAg携带者携带者隐匿性隐匿性CHB中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24临床临床评估评估l 建立临床诊断时的建立临床诊断时的最初评

9、估最初评估和治疗随访阶段的和治疗随访阶段的后续评估后续评估l 全面的评估至少应包括：全面的评估至少应包括：病毒复制状况病毒复制状况肝脏功能及其代偿能力肝脏功能及其代偿能力并发症并发症HCC筛查筛查临床临床评估：病毒复制状况评估：病毒复制状况初始治疗后初始治疗后应应每每1-3个月检测一次，以后每个月检测一次，以后每3-6个月一次定期检个月一次定期检测测HBV DNA。血清学指标。血清学指标可适时检测，但不必过于频繁。可适时检测，但不必过于频繁。临床临床评估：肝脏功能及其代偿能力评估：肝脏功能及其代偿能力 肝脏生化学肝脏生化学指标指标 ICG试验试验 Child-Pugh分级分级 MELD模型：评

10、估各种肝硬化近模型：评估各种肝硬化近3月的死亡风险月的死亡风险 R=3.8ln胆红素胆红素(mg/dL)+11.2ln(INR)+9.6ln肌酐肌酐(mg/dL)+6.4(病因：胆汁性或酒精性病因：胆汁性或酒精性0，其他，其他1)Child-Pugh A、B、C级肝硬化级肝硬化患者的患者的1年生存率分别为年生存率分别为100%、80%和和45%临床临床评估：并发症评估：并发症1、2、3、4、5期期1年死亡率分别为年死亡率分别为60%Arvaniti V, et al. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1246-1256, 临床临床评估：评估：HCC筛查筛查 H

11、BV感染和肝硬化感染和肝硬化均为均为HCC发生的高危因素，因此，发生的高危因素，因此，HBV相关相关肝硬化患者即使检测不出肝硬化患者即使检测不出HBV DNA，亦应筛查，亦应筛查HCC。 可采用可采用AFP和和肝脏超声肝脏超声进行常规进行常规筛查筛查对年龄对年龄35岁的男性、有岁的男性、有HBV和（或）和（或）HCV感染、嗜酒、有感染、嗜酒、有HCC家族史家族史的高危人群，每的高危人群，每6个月进行一次筛查。个月进行一次筛查。对对AFP400 g/L而超声未发现肝脏占位者，在排除其他可能引起而超声未发现肝脏占位者，在排除其他可能引起AFP增高的因素后，应行增高的因素后，应行CT和（或）和（或）

12、MRI等检查。等检查。如如AFP升高未达诊断水平，还应密切监测升高未达诊断水平，还应密切监测AFP的动态变化，并将超声筛的动态变化，并将超声筛查间隔缩短至查间隔缩短至1-2个月，必要时个月，必要时CT和（或）和（或）MRI检查；检查；如高度怀疑如高度怀疑HCC，可考虑，可考虑DSA肝动脉碘油造影肝动脉碘油造影1818HBV相关肝硬化的抗病毒治疗相关肝硬化的抗病毒治疗1919治疗目标治疗目标各国指南各国指南代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化2010中国指南1延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求2009AASLD2持续抑制病毒复制, 阻止肝病进展

13、改善生活质量和延长存活时间2012APASL3持续抑制病毒复制，防止肝脏功能失代偿延长生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展提高生活质量，延长生存期1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol 2012;. 57(1):167-85治疗治疗目标目标 总体治疗目标总体治疗目标 总体治疗目

14、标是通过长期、最大限度地抑制总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制HBV而阻止而阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等或死亡等终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。 代偿期肝硬化的首要目标代偿期肝硬化的首要目标 阻止或延缓肝功能失代偿和阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生的发生 失代偿性肝硬化的首要目标失代偿性肝硬化的首要目标 维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症和和HCC的发生以及对肝移植的需求的发生以及对肝移植的需求2222治

15、疗指征治疗指征抗抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展2323疾病进展发生率疾病进展发生率（）（）月疾病进展发生率（）月月安慰剂17.7%NUCs7.8%P = 0.001Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31. 疾病疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。肝病引起的死亡。下降下降55.6%越越早抗病毒治疗死亡风险越低早抗病毒治疗死亡风险越低2424基线（月）HBV相关肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗相关肝硬化患者应

16、尽早接受抗病毒治疗J Clin Gastroenterol 2011;45:818823抗抗病毒治疗显著减少病毒治疗显著减少代偿期代偿期患者并发症患者并发症核苷核苷(酸酸)类抗病毒治疗患者的远期并发症发生率为类抗病毒治疗患者的远期并发症发生率为8.5%，显著低于未治疗者的，显著低于未治疗者的26.9% Zhang QQ, et al. Virol J.2011;8:72*长期并发症定义为：CHB引起的致死、HCC、或失代偿期肝硬化。代偿代偿期期肝硬化抗病毒治疗指征肝硬化抗病毒治疗指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中国指南1HBV DNA 104cp/ml无论ALT正常或升高HBV D

17、NA 103cp/ml无论ALT正常或升高2009AASLD2HBV DNA2,000IU/ml（相当104cp/ml），无论ALT正常或升高2012APASL3HBV DNA2,000 IU/ml （相当104cp/ml）2012EASL4只要HBV DNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepato

18、l 2012;. 57(1):167-85决定是否开始治疗的唯一因素是决定是否开始治疗的唯一因素是HBV DNA水平水平抗抗病毒治疗显著降低病毒治疗显著降低CTP及及MELD评分评分ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果Child-Turcotte-Pugh评分改善2 分患者比例MELD评分改善1.Liaw, et al. Poster 266 2010 APASL2.Liaw, et al. Poster PP13-104 2011 APASL. Hepatol Int 2011;5:3558抗抗病毒治疗显著改善病毒治疗显著改善失代偿失代偿患者的肝脏功能患者的肝脏功能ETVETV治疗治疗失代偿失代偿肝硬化患者肝硬化患者韩国数据韩国数据1 11. Shim, et al. Journal of Hepatology 2010;52:176182长期长期抗病毒治疗提高抗病毒治疗提高失代偿失代偿患者生存率患者生存