灯盏花素分散片制备工艺研究

1、灯盏花素分散片制备工艺研究宋 崎1，樊敏伟1*，王 冰1，王建新2(1. 上海市中药研究所，上海 201203；2复旦大学，上海 200032)摘要：目的：制备灯盏花素分散片，确定工艺流程。方法：以崩解时限和片剂硬度为指标，采用单因素考察和正交设计安排实验，通过综合加权评分对灯盏花素分散片处方进行筛选、优化。结果：按优选处方制备的灯盏花素分散片可在3 min内完全崩解并且全部通过2号筛,符合中国药典对分散片的要求，其体外溶出度明显优于普通片。结论：通过验证，该工艺可操作性强、重现性好，能适应工业大生产的要求。关键词：灯盏花素分散片；分散均匀性；片剂硬度；崩解时限 所属专业 中药与天然药物（中药

2、新剂型及关键技术研究）Preparation Technique of Breviscapinum Dispersible TabletsSONG Qi1, FAN Min-wei1*, WANG Bing1，WANG Jian-xin2(1.Shanghai Institute of Chinese Meteria Medica Shanghai 201203;2. FuDan University Shanghai 200032)ABSTRACT：AIM： To establish the preparation technique of Breviscapinum dispersible

3、 tablets. METHODS：The preparative process was scanned out by single factor test and orthogonal designA comprehensive scoring analysis was performed with disintegrating time and rigidity as the indexes. RESULTS：The optimized formulation of Breviscapinum dispersible tablets could be totally disintegra

4、ted within three minutes and crossed No.2 sieve, which subjected to the Chinese pharmacopoeia. Its in-vitro dissolubility is better than that of common tablets. CONCLUSION：The process is operative, repeatable and suitable to the batch manufactory. KEY-WORDS：breviscapinum dispersible tablets; dispers

5、ible uniformity; rigidity; disintegration time灯盏细辛俗称灯盏花，为菊科飞蓬属植物Erigeron breviscapus（Vant.）Hard-Mazz.的干燥全草，主要分布于我国西南地区，其性寒，味微苦、甘温辛，具有驱风散寒、活血通络止痛等功效，主要用于治疗风寒湿痹痛、中风瘫痪、胸痹心痛、牙痛和感冒等1。灯盏细辛中所含的有效成分主要是灯盏花素。自20世纪70年代末首次被分离得到以来，灯盏花素已被制成各种剂型应用于临床，对中风后遗症、胸痹等疗效确切，副作用少，是一种应用前景广阔的药物。然而现有的灯盏花素普通片崩解溶出差，不利于其药效的发挥。分散片

6、(dispersible tablets)是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，有时又称水分散片(water dispersible tablets)。中药分散片是以中药提取物、中药原粉或精制中间体为原料，加上适宜辅料制成的分散片。本文以崩解时限和片剂硬度为指标，采用单因素考察和正交设计优选出灯盏花素分散片处方，相比普通片而言，具有崩解、溶出速度快，生物利用度高等优点。1材料与设备试剂与试药：野黄芩甙对照品（中国药品生物制品检定所）；乙腈（色谱纯），其它试剂为分析纯。灯盏花素（购于上海中药二厂）；淀粉，可压淀粉，糊精，微晶纤维素（MCC），交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na），羧甲基淀粉钠（CMS

7、-Na），交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP），聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，微粉硅胶，低取代羟丙基纤维素（L-HPC）均为国产药用级辅料。仪器与设备：岛津10A；SPD10A紫外检测器；ZRS-8C智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；PYC-A型片剂硬度仪（上海黄海药检仪器厂）；压片机（上海天和制药机械有限公司）。2方法与结果2.1 质量控制2.1.1分散均匀度的检查：取灯盏花素分散片2片，置水温(20±1) 的100 ml水中，振摇3 min，应全部崩解并通过2号筛。2.1.2崩解时限：照2005版中华人民共和国药典崩解时限检查法(附录XII B)。2.1.3溶出度检查：根据本品中野黄芩苷

8、含量计算，选择小杯法( 2005版药典二部附录X C溶出度测定法第三法)测定灯盏花素分散片的溶出度。量取经脱气处理的磷酸盐缓冲液（pH 7.4）250ml，注入每个操作容器内，加温使溶媒温度保持在37±0.5。取样品6片，分别投入6个操作容器内，立即启动旋转并开始计时，在规定的时间内取样点吸取溶液2ml，同时补充等量等温溶液。立即经0.45m微孔滤膜滤过，自取样至滤过在30秒钟内完成。取滤液10l进样。2.1.4色谱条件：色谱柱Shim-pack CLC-ODS C18柱 ；检测器为SPD-A紫外检测器；柱温为室温；检测波长为333nm ；流动相为0.05mol/L磷酸二氢钠（含0.

9、01%三乙胺，用磷酸调pH为4.3）-乙腈（80:20）；流速为1.0ml/min。2.2处方和工艺2.2.1制剂工艺路线的设计根据灯盏花素的性质，同时考虑到生产工艺简单、操作易行，适合现有设备，故采用湿法制粒、干燥、整粒、压片的常规工艺制备灯盏花素分散片。2.2.2处方的初步筛选选择合适的辅料种类和比例是制备理想片剂的关键环节，根据湿法制粒压片的特点和灯盏花素的性质，以及分散片的一些特殊要求，对辅料进行考察筛选。由于分散片对片剂的分散均匀度有特殊要求，必须在3分钟内完全崩解并通过2号筛，而且对溶出速度也有要求，所以必须选择一些崩解作用好、有助于药物溶出的辅料。根据上述的要求先后选定了淀粉、可

10、压淀粉、糊精、微晶纤维素（MCC）、交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）等多种药用辅料的不同配比进行制粒和压片，以颗粒的流动性和可压性、片剂的崩解时间和硬度，片重差异等为指标，对结果进行比较和分析。辅料筛选试验中，片重均控制在0.15g左右。其中灯盏花素的量为30%左右，即每片约为0.045g。2.2.2.1填充剂和粘合剂的筛选：取灯盏花素15g，羧甲基纤维素钠（CMS-Na）25g，被考察辅料10g，以水为润湿剂制粒，干燥，压制成片。以所制备颗粒的情况、片剂的硬度

11、和崩解时限等为考察指标。结果见表1被考察辅料：淀粉、微晶纤维素（MCC）、糊精、可压淀粉、麦芽糊精表1 填充剂和粘合剂的筛选填充剂颗粒情况片剂硬度（N）崩解时限(min)淀粉颗粒易成型，圆整度好,细粉少。87>30MCC颗粒易成型，圆整度好,细粉较少。899糊精颗粒易成型，圆整度一般,细粉少。755可压淀粉制粒困难，圆整度差,细粉少。7812麦芽糊精颗粒不易成型，圆整度一般,细粉较多。7524通过试验结果分析，可压淀粉不适宜本品的制粒；淀粉虽然制成的颗粒比较好，但崩解时限超过三十分钟，明显不适合用于分散片的制备；麦芽糊精粘合力不强细粉较多，且崩解时间较长；MCC制成的颗粒外观圆整度好，片

12、剂硬度好外观光洁，且崩解时间较短，但有一部分细粉，可能会影响片剂充填量并产生重量差异；糊精粘合力强，颗粒圆整度好，细粉少，崩解时间短，硬度稍低；所以通过以上结果分析，并综合本品特点选用MCC为干燥粘合剂，糊精为填充剂。2.2.2.2崩解剂的筛选：取灯盏花素15g，微晶纤维素（MCC）5g，糊精10g，被考察辅料20g，以水为润湿剂制粒，干燥，压制成片。以所制备颗粒的情况、片剂的硬度和崩解时限时间等为考察指标。结果见表2被考察辅料：交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）表2崩解剂的筛选崩解剂颗粒情况片剂硬

13、度（N）崩解时限 (S)CMS-Na颗粒易成型，圆整度好，细粉少79240PPVP颗粒不易成型，圆整度差，细粉较多8294L-HPC颗粒易成型，圆整度好，细粉少5437CMC-Na颗粒不易成型，圆整度差，细粉较多65280通过试验结果分析：L-HPC的可压性比较差，在相同条件下只能达到54N硬度，虽然崩解时限较短，但是其硬度不能达到脆碎度测试的要求；CMC-Na制成的颗粒细粉较多，崩解时限较长；CMS-Na制成的颗粒质量好，有一定的粘合力、硬度较好，且崩解时限较短；PPVP崩解时限短，硬度大，但考虑到实际生产成本太高，所以本品采用以PPVP和CMS-Na联合使用。2.2.2.3润湿剂的筛选：

14、为制备成型性、流动性、可压性好的颗粒，同时提高颗粒的得率，对制颗粒所用的不同润湿剂进行了比较筛选。结果见表3表3润湿剂的筛选润湿剂试验结果50%乙醇粘合力差，细粉多30%乙醇粘合力差，细粉多10%乙醇粘合力较好，颗粒易成型，细粉较少水粘合力好，颗粒易成型，细粉少根据以上试验结果，选用水为润湿剂制粒效果最好，为进一步提高颗粒的圆整度、片剂的硬度，又对在水中加入不同浓度的PVP配制成的溶液作为润湿剂进行了考察，结果见表4表4不同浓度的PVP的筛选PVP溶液浓度试验结果1%颗粒易成型，圆整度好，细粉少，能提高片剂硬度，但崩解时限大于3min。2%颗粒易成型，圆整度好，细粉少，能提高片剂硬度，但崩解时

15、限大于3min。5%颗粒易成型，圆整度好，细粉少，能提高片剂硬度，但崩解时限大于3min。通过试验发现虽然PVP可以提高片剂硬度，但是对片剂的崩解时限影响很大，所以根据以上两组试验选择水为本品的润湿剂。2.2.3处方优化2.2.3.1试验安排根据上面的试验结果，处方中MCC、CMS-Na和PPVP的比例为影响片剂质量的主要因素，因此，对这三种辅料进行正交试验优化，剩余部分以糊精填充。采用L9(34)表安排试验，见表5。表5因素水平表水平因素CMS-Na（A）PPVP（B）MCC（C）110108218151232620162.2.3.2正交试验结果及直观分析本试验中考察两个指标，为客观反映各个

16、因素之间的关系及因素水平对灯盏花素分散片质量的影响，拟采用综合加权评分法。即以一个综合指标(overall desirability，OD)，将各个考察指标统一综合考察，以综合指标进行直观分析。我们希望优化得到的处方崩解时限较小，片剂硬度较大。因此我们以崩解时限和片剂硬度为评定指标，据此分别付以X,Y系数，即OD=Yi/YMAX×30(1-Xi/XMAX)×70，以OD值进行直观分析，综合加权评分法结果见表6。表6正交试验设计及结果表试验因素崩解时限(S)片剂硬度(N) 综合评分号ABCDXYOD111112331223162722821225169403133437551

17、42125567355223406450623138354173133468598321555831933238253711912210012612111212712916039.740.733.342.040.337.342.343.053.3R2.62.720对正交试验结果进行直观分析，可以得出最佳组合为A3B3C3。以上9个处方均能达到2005版药典对分散片分散均匀性的要求，其中CMS-Na26%时，能够提高片剂的硬度、缩短片剂崩解时间；PPVP20%时，能够使片剂迅速崩解，但其价格相对另两种辅料而言较昂贵。而当MCC的比例为16时，处方的硬度和分散均匀度均较好，且从R 值看其对处方的影

18、响相对CMS-Na和PPVP来说较大。本文进一步以A、B、D列为误差列，采用正交设计助手II V3.1软件进行方差分析，结果见表7。表7方差分析表因素偏差平方和自由度F比F临界值（=0.05）显著性A12.720.2475.140B12.720.247C672.0213.091D128.722.506误差154.06方差分析表明，C列有显著性差异。综合考虑片剂硬度、崩解时间、外观、辅料的价格、实际生产中的可行性，选择MCC比例为16%，CMS-Na比例为26%，PPVP比例为15%。2.2.4验证试验：根据试验具体操作情况，在制粒后需加入0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂，以保证压片时颗粒的流动性，

19、结合正交试验结果，确定MCC比例为16%，CMS-Na比例为26%，PPVP比例为15%，硬脂酸镁比例为0.5%，剩余部分以糊精填充。制备过程为：称取处方量的灯盏花素、MCC、CMS-Na、PPVP、糊精，等量倍增法混合均匀，以水为润湿剂，制备软材，过筛，制粒，于60干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。测定三批样品的片剂硬度，崩解时限、分散均匀性和片剂外观，结果见表8。本文进而取三批样品与市售国产普通片比较溶出度，结果见图1、图2。表8验证试验结果试验号片剂硬度（N）崩解时限(S)片剂外观分散均匀性16140好符合25845好符合36548好符合试验结果表明，所制备的片剂质量符合要求，片剂的

20、处方合理，制备工艺可靠、稳定。 从图1、图2的溶出度试验可以看出，采用本文优选处方所制备的三批灯盏花素分散片3 min的溶出度均大于75%。而三批市售灯盏花素片45min的溶出度才大于75% 。3讨论3.1灯盏花素是从灯盏细辛中提取出来的黄酮类成分，主要由灯盏乙素和灯盏甲素组成，其中灯盏乙素含量达90%以上，又名野黄芩苷(Scutellarin)，结构式为5，6，4-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷。目前，对灯盏花素的药理学活性研究主要是围绕其有效成分野黄芩苷进行。研究结果表明，野黄芩苷具有扩张血管、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用。临床主要用于脑梗死、中风后偏瘫、冠心病心绞痛及防治急性心肌梗死再灌注损伤等2 。因此本文在溶出度测定中以野黄芩甙作为含量测定指标。3.2考虑到分散片的特殊要求，崩解剂方面本文选择交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）等进行筛选。其中羧甲基淀粉钠（CMS-Na）是一种药用崩解剂，其结构与羧甲基纤维素类似，是葡萄糖分子通过1，4-糖苷键相互连接的，大约每100个葡萄糖单元引入25个羧甲基。由